1、人感染H7N9禽流感诊疗方案（2017年第一版）,1,国家呼吸疾病临床研究中心 中日医院 呼吸中心 曹彬,禽流感病毒属正粘病毒科，甲型流感病毒属，为有囊膜的单股负链RNA病毒。H7N9禽流感病毒对禽类的致病力较H5N1弱，在禽类间易于传播且难以发现，增加了人感染的机会。普遍对热敏感，加热至65 30分钟或100 2分钟以上可灭活。对低温抵抗力较强，在4水中或有甘油存在的情况下可保持活力1年以上。,病原学,2,血凝素基因: A/鸭/浙江/12/2011(H7N3)-类似神经氨酸酶基因: A/野生鸟类/韩国/A14/2011(H7N9)-类似6个内部基因:A/燕雀/北京/16/2012(H9N2)
2、-类似,Rongbao Gao, et al. N Engl J Med 2013; 368:1888-97.,病原学,H7N9禽流感病毒,除感染禽外，还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。,3,流行病学,传染源：为携带H7N9禽流感病毒的禽类。目前，大部分为散发病例，有数起家庭聚集性发病，尚无持续人际间传播的证据，应警惕医院感染的发生。潜伏期：多为7天以内，也可长至10天传播途径：呼吸道传播或密切接触感染禽类的分泌物或排泄物而获得感染；或通过接触病毒污染的环境感染。高危人群：在发病前10天内接触过禽类或者到过活禽市场者，特别是中老年人。,4,人感染H7N9禽流感流行趋势变化及比较,Lei
3、Zhou,Ruiqi Ren, Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,2016年9月开始出现第五波散发病例，早于以往流行期本次病例数增幅速度高于以往影响地区较以往广泛，但除2起聚集案例外（仅4人），无人与人间传播报道,5,2016-2017 人感染H7N9禽流感流行趋势变化,Lei Zhou,Ruiqi Ren, Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,2016年9月-2016年11月均为散发病例2016年12月至2017年1月病例集中出现仅2017年1月1日-17日出现新发人感染H7N9禽流感病例117例,6,人感染H7N9禽流感
4、患者90%有活禽接触史,Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,四分之一感染者为农民禽类是主要传染源，与活禽接触仍是人感染H7N9禽流感的最重要危险因素,7,患者年龄、性别及城乡分布与以往流行相似,Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,8,发病机制和病理,H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸-2,3型受体和唾液酸-2,6型受体，但H7血凝素与唾液酸-2,3型受体亲合力更高，较季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞，病毒可持续复制，重症病例病毒核酸阳性可
5、持续3周以上。,9,Jernigan DB, Cox NJ. Annu Rev Med. 2015;66:361-71.,发病机制和病理,H7N9禽流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，如干扰素诱导蛋白10（IP-10）、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素6和8（IL-6, IL-8）等，导致全身炎症反应，可出现ARDS、休克及MODS。病理检查显示肺急性渗出性炎症改变，肺出血、弥漫性肺泡损伤和透明膜形成等。,肺泡间隔增厚、淋巴细胞浸润、血管增生、肺泡内充血、间质纤维化和大量纤维素样坏死,透明膜形成,间质内血管增生；血管内血栓形成,肺气肿及肺大泡形成,Huang JB, Li HY, Liu
6、 JF,et al. J Thorac Dis. 2015;7(12):E672-7.,10,人感染H7N9禽流感患者感染历程,接触禽类,发病,就诊,入院,出现ARDS,抗病毒治疗,确诊,死亡,11,Gao HN, Lu HZ, Cao B,et al. N Engl J Med. 2013;368(24):2277-85.,少数为轻症 (n=5)轻中度流感样症状，未并发肺炎主要为儿童和青壮年流感样病例监测发现,多数为重症 (n=111)肺炎进展迅速, 并发ARDS主要为老年患者死亡率30%左右临床医生发现,Rongbao Gao, et al. N Engl J Med 2013; 368:
7、1888-97.Dennis KM I, et al. BMJ 2013;,临床表现,人感染H7N9禽流感的两种临床类型,12,人感染H7N9禽流感患者90%发展为重症*,临床所见病例绝大多数为重症病例，本次流行期患者病死率达40%仅5%患者在发病48小时内进行了抗病毒治疗,Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,13,*重症定义：1.X线胸片显示为多叶病变或48小时内病灶进展50%；2.呼吸困难，呼吸频率24次/分；3.严重低氧血症，吸氧流量在35升/分条件下，患者SpO292%；4.出现休克、ARDS或MODS（多器官功能
8、障碍综合征）。,临床表现人口学资料,14,临床表现临床症状,15,临床表现实验室检查,16,17,临床表现并发症及转归,影像学表现,以双肺多发磨玻璃影及实变影为主要表现，可合并少量胸腔积液,18,Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin Cao, et al.N Engl J Med 2013,影像学表现,早期表现为磨玻璃影，可伴有实变；后病情迅速进展，磨玻璃影及实变范围增大；病变进一步累及双肺多叶段；恢复期可见网格影及肺组织牵拉变形等表现,发病第7天,发病第9天,发病第16天,发病第42天,19,Gao HN, Lu HZ, Cao B,et al. N Engl J Me
9、d. 2013;368(24):2277-85.,早期双肺多叶段的磨玻璃影及实变影,Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.,20,病变范围快速增大,Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.,21,恢复期出现纤维化或组织牵拉表现,Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.,患者CT网格影、索条影、纤维化等表现可持续数月,22,病原学检查,PCR检测是临床确诊H7N9
10、病例最常用方法，可作为确诊标准,采集呼吸道标本（如鼻咽分泌物、痰、气道吸出物、支气管肺泡灌洗液）送检，下呼吸道标本检测阳性率高于上呼吸道标本。标本留取后应及时送检。,23,诊断,流行病学史：发病前10天内，有接触禽类及其分泌物、排泄物，或者到过活禽市场，或者与人感染H7N9禽流感病例有密切接触史。,疑似病例,流行病学史,临床表现,确诊病例,临床表现,病原学检测阳性,重症病例,符合1项主要标准或3项次要标准者可诊断为重症病例。,24,易发展为重症的危险因素,重症的危险因素：（1）年龄65岁。（2）合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺部基础疾病、高血压、糖尿病、肥胖、肿瘤、免疫抑制状态、孕产妇
11、等。（3）发病后持续高热（T39）。（4）淋巴细胞计数持续降低。（5）CRP、LDH及CK持续增高。（6）胸部影像学提示肺炎快速进展。,人感染H7N9禽流感重症患者预后差。影响预后的因素可能包括患者年龄、基础疾病、并发症等,25,鉴别诊断主要依靠病原学检查,与其他流感病毒表现有细微差别,Wang C, Yu H, Horby PW,et al. Clin Infect Dis. 2014;58(8):1095-103.,26,H7N9禽流感感染患者需要综合治疗,（一）隔离治疗：对疑似病例和确诊病例应尽早隔离治疗。（二）对症治疗：根据患者缺氧程度可采用鼻导管、经鼻高流量氧疗、开放面罩及储氧面罩进
12、行氧疗。高热者可进行物理降温，或应用解热药物。咳嗽咳痰严重者可给予止咳祛痰药物。（三）抗病毒治疗：对怀疑人感染H7N9禽流感的患者应尽早应用抗流感病毒药物。（四）加强支持治疗，维持内环境稳定，防治继发感染。（五）中医药辨证论治。,27,被批准的抗流感病毒药物,注：1 H3N2, pH1N1, 部分 H5N1 和 H7N9; 2 除了季节性H1N1, 2008-9,28,应尽早进行抗病毒治疗,在使用抗病毒药物之前宜留取呼吸道标本。抗病毒药物应尽早使用，无需等待病原学检测结果。,Muthuri SG. Lancet Respir Med. 2014 ;2(5):395-404.,早期使用NAI（发
13、病2天内）VS 延迟使用NAI,早期使用NAI（发病2天内）VS 未使用NAI,29,30,Muthuri SG. Lancet Respir Med. 2014 ;2(5):395-404.,越早进行抗病毒治疗患者获益越大,即使发病超过48小时也应进行抗病毒治疗,延迟使用神经氨酸酶抑制剂（发病2天内）VS 未使用神经氨酸酶抑制剂,重症成人患者即使在发病48小时后进行抗病毒治疗仍可获益,Muthuri SG. Lancet Respir Med. 2014 ;2(5):395-404.,31,抗病毒药物的应用,神经氨酸酶抑制剂类药物,抗病毒疗程一般5-7天，重症患者可根据患者临床症状缓解以及病
14、毒复制情况适当延长,金刚烷胺类药物,金刚烷胺类药物耐药率高，除临床试验外不建议用于H7N9禽流感病毒感染患者的抗病毒治疗,32,重症可使用双倍剂量并延长抗病毒治疗时间,虽然在有限的研究中高剂量(150 mg, bid)奥司他韦并未显示出更好的临床疗效, 但考虑到免疫低下患者及重症患者病毒持续复制时间可能更长、耐药风险更高,且高剂量与正常剂量相比严重不良反应率并无显著差异,一些专家仍建议此类患者(同时肾功能正常)使用高剂量奥司他韦治疗,目前对于重症或免疫低下患者的抗病毒治疗疗程尚无定论,在治疗5-7d后病情仍十分严重的或核酸检测提示病毒持续复制者应考虑长疗程治疗(10 d),33,目前尚无联合治
15、疗可更多获益的证据,考虑到目前联合治疗未见更多获益，以及多种神经氨酸酶抑制剂同时使用存在拮抗的可能，不推荐联合抗病毒治疗,回顾性研究：82例H7N9感染患者，39名接受奥司他韦+帕拉米韦联合治疗；43名接受奥司他韦单药治疗,Zhang Y, Gao H, Liang W, et al. BMC Infect Dis. 2016,10;16:76.,34,不宜使用大剂量激素治疗,纳入288例住院H7N9病毒性肺炎患者，年龄中位数 58 (45-68) 岁，男性占69.8%，住院病死率31.9%.其中204 (70.8%) 接受糖皮质激素辅助治疗,COX回归分析显示：大剂量激素增加H7N9禽流感患
16、者30/60天病死率,Cao B, Gao H, Zhou B,et al. Crit Care Med. 2016 ;44(6):e318-28,35,Cao B, Gao H, Zhou B,et al. Crit Care Med. 2016 ;44(6):e318-28,不宜使用大剂量激素治疗,经倾向性评分匹配患者年龄、性别、基础疾病、病情严重程度、抗菌药物应用等并比较激素治疗对预后影响：大剂量激素增加患者30/60天病死率，小剂量激素无明显影响,36,治疗,加强支持治疗，维持内环境稳定，防治继发感染。一旦出现继发感染征象或存在感染的高危因素，应合理选择抗菌药物治疗。,中医药辨证论治：
17、热毒犯肺，肺失宣降证（疑似病例或确诊病例病情轻者） 治法：清热解毒，宣肺止咳热毒壅肺，内闭外脱证（临床表现高热、ARDS、脓毒性休克等患者） 治法：解毒泻肺，益气固脱,37,重症病例的综合治疗,采取抗病毒、抗休克、纠正低氧血症、防治MODS和继发感染、维持水电解质平衡等综合措施。对出现呼吸功能障碍者给予吸氧及其他相应呼吸支持,发生其他并发症的患者应积极采取相应治疗。,38,重症病例的呼吸支持,氧疗：患者病情出现下列情况之一,应进行氧疗:,吸空气时SpO224bpm),呼吸困难或窘迫。,机械通气：患者经氧疗2小时,SpO2仍92%,或呼吸困难、呼吸窘迫改善不明显时,宜进行机械通气治疗。可参照AR
18、DS机械通气的原则进行治疗。,出现呼吸窘迫和(或)低氧血症、氧疗效果不佳的患者,可早期尝试使用无创通气,推荐使用口鼻面罩,运用ARDS保护性通气策略，采用小潮气量，合适的PEEP，积极的肺复张，严重时采取俯卧位通气。,无创通气治疗12小时无改善,需及早考虑实施有创通气,无创机械通气,有创机械通气,有条件的可根据病情选择体外膜氧合(ECMO),39,防控与隔离,根据呼吸道及密切接触传播途径采取预防和控制措施，加强个人防护。在疾病的不同阶段，针对不同的有创操作，采取相应措施，预防继发感染。具体措施参考人感染H7N9禽流感医院感染预防与控制技术指南（2013年版）的相关规定执行。人感染H7N9禽流感住院患者，间隔24小时病毒核酸检测2次阴性，解除隔离。,40,早检早治流程图,41,42,致谢,感谢中国卫生计生委医政医管局组织修订“人感染H7N9禽流感诊疗方案（2017年第一版）” 感谢H7N9临床专家组所有成员感谢上海、江苏、浙江、安徽、江西、福建、山东、广东、湖南、贵州等省市卫生计生委及收治医院的大力支持感谢H7N9工作小组数据整理和分析工作,43,谢 谢,
