1、呼吸喹诺酮的再评价,中国医科大学附属盛京医院 呼吸及重症监护病房 谷秀,4,* 已经退市。,Andersson MI, MacGowan AP. J Antimicrob Chemother. 2003;51(suppl S1):1-11. 汪复主编。实用抗感染治疗学。2004年版。,1962年,喹诺酮第1代喹诺酮药物：萘啶酸受限于抗菌谱及药代动力学特性治疗尿路和肠道感染,80年代,氟喹诺酮环丙沙星：第一个可以全身静脉使用的氟喹诺酮类药物 含氟喹诺酮类药物特点：亲脂性高、组织穿透力强、肺组织中的浓度高治疗呼吸系统感染,90年代,新氟喹诺酮 左氧氟沙星,莫西沙星、吉米沙星、加替沙星抗菌活性明显增
2、强、对呼吸道常见病原菌、对非典型病原体,喹诺酮类药物(FQNs)的发展史,呼吸喹诺酮,5,化学结构的改变增加药物的抗菌谱,喹诺酮类药物的发展,肖永红主编.临床抗生素学.2004年.,1.汪复 张婴元主编.实用抗感染治疗学M.第2版.北京：人民卫生出版社.20122.Mandell LA et al. Clin Infect Dis.2007;44 Suppl 2:S27-72.,什么是“呼吸喹诺酮”？,明显增强了对肺炎链球菌等呼吸道感染常见病原菌的抗菌活性，同时对肺炎支原体、肺炎衣原体的等非典型病原体具有良好的抗菌活性,呼吸喹诺酮,呼吸喹诺酮类是浓度依赖性抗菌药物,呼吸喹诺酮类呈浓度依赖性，且
3、具有明显的抗生素后效应(PAE)，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相关提高血药浓度，适当延长给药间隔时间，明显增强抗菌活性 根据呼吸喹诺酮类药物PK/PD特征，理想给药方案是每日剂量单次给 药，可达到最高的血浆Cmax和AUC0-24 拜复乐一天一次，给药方便，确保疗效IDSA指南中考虑到肺炎链球菌的耐药现象，将左氧氟沙星剂量提高到750mg/d,1.王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006年第一版2.Mandell LA et al. Clinical Infectious Diseases. 2007;44:S27-44.3.中华医学会呼吸病
4、学分会感染学组.2009;32(9):646-654.,与左氧氟沙星相比，拜复乐优化的分子结构，优化抗菌活性,莫西沙星,肖永红主编。临床抗生素学。2004年。,C8位与C1位成环，产生光学异构体，以氧烷基成环，可使活性增加，但光毒性也增加,左氧氟沙星,1位环丙基抗G-菌活性增加,甲氧基抗拓扑异构酶II/IV抗厌氧菌的活性增加光稳定性(消除老一代喹诺酮的光毒性),7位-阿扎双环明显提高对G+菌的抗菌活性，尤其是肺炎链球菌减少药物相互作用阻碍药物外排泵蛋白,拜复乐双重作用靶位，有效对抗耐药菌感染,抗G+菌：拓扑异构酶II/IV 抗G-菌：DNA促旋酶,Burkhardt O et al. Expe
5、rt Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668 .,传统氟喹诺酮作用位点,传统氟喹诺酮(左氧氟沙星)主要作用于拓扑异构酶II，对产生第一步突变的菌株无效拜复乐同时作用于拓扑异构酶II(DNA解旋酶)和IV，对已出现第一步突变的菌株仍然有效,MIC MPC,第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度MIC第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度MPC,拜复乐 MPC值低，不易引起细菌耐药,MPC值低于折点药物不容易引起细菌耐药，利于优化抗菌治疗比较莫西沙星，加替沙星，左氧氟沙星MPC50,MPC90值，莫西沙星值最低与左氧氟沙星和吉米沙星相比，只有莫西沙星的MPC50低于
6、药敏折点莫西沙星的MPC低于药敏折点的菌株数最多，可有效预防细菌耐药,MPC值低于药敏折点菌株(%),氟喹诺酮类药物对100株肺炎链球菌MPC值研究结果,1.Glen T. Hansen. et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,.2003,;440441.2. Kim Credito et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;673677.,p0.001,MPC值低于药敏折点菌株,常见喹诺酮类MPC和MIC值,拜复乐耐药选择性更低，抑菌浓度高于MPC90的时间更长(约12小时),Drl
7、ica 14(Suppl 2): 512.,左氧氟沙星750mg剂量时浓度高于MPC90约2h,左氧氟沙星500mg剂量时浓度均在MPC90以下,拜复乐3小快内速杀灭99.9%的呼吸道感染主要致病菌比左氧氟沙星快4-5小时,Lister PD et al. J Antimicrob Chemother.2001;47(6)811-8.,拜复乐3小时内可清除99.9%的CAP主要致病菌,与左氧氟沙星相比，拜复乐的组织穿透力更强,*穿透指数=组织浓度/血浆浓度 ；*左氧氟沙星500mg，1剂；#：500mg/750mg qd 5剂肺泡巨噬细胞峰浓度均值：123.25mg/kg；取样情况：8h 口服
8、多次给药16例接受支气管镜检查的老年患者上皮细胞衬液峰浓度均值：20.7mg/L；取样情况：2h 口服单次给药19例支气管镜检查患者支气管粘膜峰浓度均值：5.36mg/kg；取样情况：2h 口服单次给药19例支气管镜检查患者,1.Burkhardt O et al. Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668.2. Zhanel GG et al.Drugs.2002;62(1):13-59.,*,#,拜复乐快速退热，比左氧氟沙星少1.7天,李玉光等.中华医院感染学杂志。2007;17(11):1430-1432,一项随机、对照研究，组静脉滴注拜
9、复乐注射剂400 mg，1次d，对照组静脉滴注左氧氟沙星注射剂400 mg，1次d，疗程均为714 d。评价拜复乐治疗下呼吸道感染的临床疗效与安全性,2.9,4.6,发热天数(d),n=31,n=28,P0.01,拜复乐,左氧氟沙星,？,拜复乐治疗老年CAP3-5天临床症状改善率显著优于左氧氟沙星,95%CI(1.7-14.1); P=0.01,临床症状改善率(%),一项前瞻性、双盲、随机、对照研究(CAPRIE)：入选394例年龄65岁的患者，给予莫西沙星400mg qd 与左氧氟沙星 500mg qd，分别治疗7-14天。,Anzueto A et al.Clinical Infectio
10、us Diseases.2006;42:7381.,138/141,126/140,CAPRIE研究证实：对于老年CAP患者，拜复乐给药3-5天后的临床症状改善率为97.9%，显著高于左氧氟沙星的90%(P=0.01),拜复乐单药治疗中重度CAP患者临床治愈率与头孢曲松+左氧氟沙星联合方案相当,95%CI(-8.1-2.2),临床治愈率(%),Torres A et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:1499-1509.,一项前瞻、多中心、随机、双盲、非劣效性研究。纳入733例PSI评分-级患者。患者分别给予莫西沙星(400 mg iv/po
11、qd ) (n=368) ,对照组(n=365)给予头孢曲松(2 g qd)左氧氟沙星(500mg bid)，疗程714天。,95%CI(-11.6-1.9),95%CI(-9.0-5.8),95%CI(-9.7-1.4),MOTIV研究证实：拜复乐单药治疗中重度CAP患者临床治愈率与头孢曲松2g qd联合左氧500mg bid方案相当,双通道，平衡代谢模式使得莫西沙星在肾或肝功能受损的患者体内蓄积的可能性降到最低通过肾脏和胆汁/粪便途径代谢,老年、肾功能障碍(包括接受血液透析、持续肾脏替代治疗或每日透析)或轻至中度肝功能损伤的患者，均无需调整剂量,1.Burkhardt O et al. E
12、xpert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668.2.莫西沙星说明书。3、汪复等主编，实用抗感染药物治疗学(第二版)，2012. 4.左氧氟沙星说明书,莫西沙星,拜复乐肝肾双通道代谢，安全性更好,左氧氟沙星易在体内蓄积，肾功能障碍患者需调整剂量,14年监测研究显示:拜复乐安全可靠,入选1996-2010年拜复乐(400mg qd)与其他药物比较的双盲(或开放)、对照、-期临床研究。其中包含49项片剂研究、15项序贯给药研究及4项针剂研究。,Paul MT et al.Drugs.2012;12(2):71-100.,拜复乐在全球123个国家批准使用，广泛
13、用于治疗呼吸道感染。众多指南推荐拜复乐治疗呼吸道感染，全球处方高达1.63亿例49项双盲研究中：与药物相关的严重不良反应莫西沙星与对照药物*相当，临床耐受性良好,百分率(%),不良反应,药物相关不良反应,严重不良反应,严重药物相关不良反应,因不良反应而停药,因严重药物相关不良反应停药,致命性不良反应,致命性药物相关不良反应,对照组药物*：-内酰胺类，-内酰胺类大环内酯类，氟喹诺酮类，大环内酯类，其他,n=17465,0.1 0.1,莫西沙星提高患者依从性,莫西沙星一日一次给药方案，提高患者依从性,Llor C et al.Journal of Antimicrobial Chemotherap
14、y.2009;63:390-396.,一项前瞻性、观察性研究：纳入患有下呼吸道感染患者251例，136例患者采用一日三次抗菌药物治疗方案，70例患者采用一日两次的抗菌药物治疗方案，45例患者采用一日一次的抗菌药物治疗方案，评估患者对三种治疗方案的依从性。,患者依从性(%),欧洲指南中呼吸喹诺酮地位提升,1.Woodhead M,Blasi F,Ewia S,et al. Eur Respir J .2005; 26: 11381180.2.Woodhead M,Blasi F,Ewia S,et al. Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl. 6): E1E
15、59.,多个指南推荐呼吸喹诺酮经验治疗社区呼吸道感染,众多指南推荐呼吸喹诺酮类药物治疗社区获得性肺炎、卒中相关性肺炎、慢阻肺急发等社区呼吸道感染性疾病,FQs临床疗效-复杂皮肤和皮肤组织感染(cSSSIs),Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579,AMC：阿莫西林/克拉维酸,FQs临床疗效-复杂腹腔感染(cIAIs),目前莫西沙星单药治疗，环丙沙星或左氧氟沙星联合甲硝唑/克林霉素治疗中至重度cIAIs,Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579,TZP：哌
16、拉西林/他唑巴坦,FQs临床疗效-尿路感染(UTIs)和急性肾盂肾炎,环丙沙星对UTIs和急性肾盂肾炎常见致病菌仍保持良好抗菌活性临床研究显示，对于UTIs和急性肾盂肾炎，环丙沙星和左氧氟沙星都是较好的经验性选择用药,Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579,氟喹诺酮类的耐受性,与FQ使用相关的报道有肝功能障碍(包括死亡病例)，肌腱疾病，QTc间期延长，严重的皮肤反应，光毒性，过敏性休克，血糖异常和艰难梭菌相关性腹泻与左氧氟沙星相比，使用莫西沙星后关于肌腱炎，光毒性，血糖异常和艰难梭菌结肠炎等不良反应的报道较少,Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579,小结,双重作用靶位：拓扑异构酶II(DNA解旋酶)和IV：有效性及降低耐药性肝肾双通道代谢：安全性更好对G+、G-、分支杆菌，支原体、军团菌、衣原体、厌氧菌等有效众多指南推荐呼吸喹诺酮类药物治疗社区呼吸道感染，欧洲指南显著提高呼吸喹诺酮类药物莫西沙星治疗CAP的地位与传统喹诺酮相比，拜复乐每日单次给药、广谱覆盖社区呼吸道感染常见致病菌，不易引起耐药、组织穿透力高、退热速度快，临床疗效及安全性好，更符合急诊社区呼吸道感染的治疗需求，是经验治疗社区呼吸道感染的合理选择,谢 谢,
