1、从2014中国心力衰竭诊断和治疗指南谈慢性HF-REF治疗的新理念,山东大学齐鲁医院心内科 姚桂华,心力衰竭是心脏病最后的战场，正在成为 21 世纪最重要的心血管病症Eugene Braunwald,心力衰竭是心脏病最后的战场,我国心衰患者和高危人群数量庞大,2007慢性心力衰竭诊断治疗指南,心衰患病率为0.9%至少有420万心衰患者,主要原因：心衰高危人群庞大：高血压、冠心病、糖尿病等人口老龄化问题日益严重心脏病患者存活时间延长,中国心力衰竭诊治和诊疗指南. 中华心血管病杂志, 2014, 42(2):98-122.,2014,2007,2010,我国心力衰竭指南,慢性心力衰竭诊断治疗指南,
2、急性心力衰竭诊断和治疗指南,中国心力衰竭诊治和治疗指南,定义、流行病学慢性心衰的评估HF-REF的治疗HF-PEF诊断治疗急性心衰难治性终末期心衰心衰病因和合并症的处理右心衰竭心衰整体治疗随访管理,慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”“金三角”基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率心衰治疗的新靶点CRT 临床适应证“严格化”,主要内容,慢性心衰治疗策略的转变,改善血流动力学（强心、利尿、扩血管）,改善血流动力学,改善神经内分泌,治疗目标：改善症状，提高生活质量 改善预后，提高生存率治疗策略：,可改善症状的药物,适用于所有慢性HF-REF心功能-级患者利尿剂(, C)：对慢性心衰
3、病死率和发病率的影响，并未作过临床研究，但可以减轻气促和水肿，推荐用于有心衰症状和体征，尤其伴显著液体滞留的患者 2. 地高辛 (a，B),可改善预后的药物,适用于所有慢性HF-REF 心功能-级患者1. ACEI (，A)2. 受体阻滞剂（，A）3. 醛固酮拮抗剂(，A)4. ARB (，A)5. 伊伐布雷定(?) 用来降低因心衰再住院率(a，B) 替代用于不能耐受阻滞剂的患者(b，C),可能有害而不予推荐的药物,噻唑烷类降糖药： 格列酮类为胰岛素增敏剂，引起钠水潴留，可使心衰恶化2. 大多数钙拮抗剂： 有负性肌力作用，使心衰恶化。氨氯地平和非洛地平除外，必要时可用3. 非甾体类抗炎剂(NS
4、AIDs)和COX-2抑制剂： 可导致水鈉滞留，使心衰恶化，并损害肾功能4. ACEI+醛固酮拮抗剂+ARB： 合用会增加肾功能损害和高钾血症的风险,慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”“金三角”基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率心衰治疗的新靶点CRT 临床适应证“严格化”,主要内容,慢性HF-REF药物治疗处理流程,慢性HF-REF药物治疗的步骤和路径,第一步： 利尿剂（只要有液体滞留）第二步： ACEI或阻滞剂笫三步 ：ACEI+ 阻滞剂，形成“黄金搭档”第四步： 醛固酮拮抗剂，形成 “金三角”第五步： 伊伐布雷定或地高辛,ACEI和阻滞剂应用的时间,2007中国指南强
5、调：先用利尿剂消除液体滞留后，再用ACEI、受体阻滞剂否则疗效差，不良反应增加局限性： 延长了治疗时间 推迟了可降低死亡率药物（ACEI、受体阻滞剂）开始的时间,ACEI和阻滞剂应用的时间,2014中国心衰指南建议： ACEI和阻滞剂可以与利尿剂同时应用 主要适用： 轻至中度水肿、病情相对稳定的住院患者,利尿剂与“黄金搭档”同时应用的依据,袢利尿剂作用强大，可在数天内显著减轻水肿，而ACEI和受体阻滞剂起始剂量较低，一般不引起严重不良反应随液体滞留减轻，风险进一步降低，早期启动黄金搭档有利于更早发挥作用临床上，利尿剂和黄金搭档同时应用并未发现风险增加,ACEI与阻滞剂谁先谁后的问题,两药孰先孰
6、后并不重要关键是尽早合用，形成“黄金搭档”除非有禁忌证或不能耐受外，均需无限期终身、足量使用ACEI与阻滞剂,受体阻滞剂制剂及目标剂量,目标剂量或最大耐受量：清晨静息心率5560次/分,ACEI 制剂及目标剂量,针对心肌重构机制：RAAS的过度激活 交感神经系统的过度兴奋,ACEI/ARB,受体阻滞剂,醛固酮受体拮抗剂,慢性HF-REF治疗的“金三角”,醛固酮拮抗剂,以往指南中醛固酮拮抗剂仅用于 NYHA 级患者2014新指南将醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状的心衰患者（NYHA 级）醛固酮拮抗剂是继 阻滞剂后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物成为可与 ACEI、 阻
7、滞剂并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药，心衰的基本治疗方案也从“黄金搭档”转变为“金三角”,RALES 研究,RALES：Randomized Aldactone Evaluation Study15个国家195个中心共 1663 pts NYHA III-IV级，LVEF35%标准治疗基础上，随机螺内酯 (2550 mg qd) 或安慰剂平均F/U 24个月,N. Engl. J.Med. 1999;341, 709717.,RALES研究,N. Engl. J.Med. 1999;341, 709717.,全因死亡率下降30%,RALES研究,N. Engl. J.Med. 1999;341
8、, 709717.,EPHESUS研究,EPHESUS：Eplerenone PostAcute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study6600 pts with AMI+HF (LVEF 40%)标准治疗基础上，依普利酮（25mg 50mg qd） 或安慰剂平均F/U 16个月,N. Engl. J. Med. 2003;348 (14) 13091321.,全因死亡率下降15%,EPHESUS研究,N. Engl. J. Med. 2003;348 (14) 13091321.,心血管死亡率/心血管住院
9、率下降13%,EPHESUS研究,N. Engl. J. Med. 2003;348 (14) 13091321.,心源性猝死率下降21%,EMPHASIS-HF,EMPHASIS-HF：Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure 2737 pts with NYHA II+LVEF 35%标准治疗基础上，依普利酮 (2550 mg qd) or 安慰剂平均F/U 21 个月,N Engl J Med 2011;364:11-21.,EMPHASIS-HF,N Engl J Me
10、d 2011;364:11-21.,全因死亡率下降 24%,心衰住院率/心血管死亡率下降 37%,EMPHASIS-HF,N Engl J Med 2011;364:11-21.,全因住院率下降 23%,因心衰住院率下降 42%,EMPHASIS-HF：临床意义,增加了醛固酮拮抗剂对慢性HF-REF的证据强度扩大了醛固酮拮抗剂治疗慢性HF-REF的应用范围：NYHA-级 -级,醛固酮拮抗剂应用理念,尽早：“黄金搭档”后，可立即加用不要等待：ACEI和阻滞剂达目标值/最大耐受剂量前就可加用广泛：只要没有禁忌症（eGFR 30ml/min.m2 和血钾5 mmol/L），级、EF35%患者均可加用
11、在治疗早期就形成 ”金三角“,慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”“金三角”基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率心衰治疗的新靶点CRT 临床适应证“严格化”,主要内容,ACEI在慢性HF-REF治疗中的基石地位,大量RCT证实，ACEI能显著改善心衰患者的临床症状和预后，对轻、中、重度心衰有效，使总死亡率平均下降24适应证： 所有HF-REF患者(阶段C、D)，都必须且终身使用，除非有禁忌证或不能耐受(类，A级)阶段A和B患者也应该考虑应用，以预防心衰症状出现（a类，A级）,ACEI VS ARB 争论的问题,ARB 疗效是否与 ACEI 相同？ARB 可否直接或优先使用？,
12、Val-HeFT 研究,Val-HeFT：Valsartan Heart Failure Trial 16个国家302个中心5010 pts, NYHA IIIV标准治疗基础上 缬沙坦组 40mg160mg bid或安慰剂组平均F/U 23个月（0-38）主要终点: 1. 全因死亡率 2. 全因死亡率/心脏骤停/心衰住院/需正性肌力药血管扩张剂,N Engl J Med 2001;345:1667-75.,Val-HeFT 研究,RR: 0.87 (0.770.97)P=0.009,全因死亡率,全因死亡率/心脏骤停/心衰住院/需正性肌力药血管扩张剂降低13%,N Engl J Med 2001
13、;345:1667-75.,缬沙坦的心衰适应症,基于Val-HeFT研究结论，FDA批准了缬沙坦的心衰适应症（NYHA II-IV）用于ACEI不耐受的治疗,N Engl J Med 2001;345:1667-75.,ELITE 研究,ELITE：Evaluation of Losartan in the Elderly,Lancet 1997; 349: 74752.,NYHA II-IV级LVEF40%,ELITE 研究,Lancet 1997; 349: 74752.,ELITE：Evaluation of Losartan in the Elderly,全因死亡率下降46%P0.03
14、5,be attributable primarily to a reduction in sudden cardiac death (losartan 14% vs captopril 38%),ELITE II 研究,46个国家289中心3152pts，60 ysNYHA II-IV级，LVEF40% 标准治疗基础上，随机losartan（125 mg50 mg qd) or captopril 125 mg50 mg tid）平均F/U 1.5年 主要终点：全因死亡率次要终点：心源性猝死/心脏骤停成功复苏,Pitt B, et al., Lancet 2000; 355: 158287.
15、,ELITE II 研究,Pitt B, et al., Lancet 2000; 355: 158287.,心源性猝死/心脏骤停复苏,全因死亡率,HEAAL study,HEAAL：Heart Failure Endpoint Evaluation with the Angiotensin II Antagonist Losartan (50mg qd vs 150mg qd)30个国家，255个中心RCT，n=3846 ptsNYHA II-IV 级，LVEF 40%intolerance to ACEI平均F/U 4.7ys主要终点：death or admission for hear
16、t failure,Lancet 2009;374:1840-1848.,Lancet 2009;374:1840-1848.,HEAAL study,primary endpoint：death or admission for heart failure,10%,2014新指南给予ARB的定位,慢性HF-REF首先要使用ACEI，不首先推荐ARBARB用于不能耐受ACEI的患者， 以替代AECIACEI和阻滞剂后，仍有症状且不耐受醛固酮拮抗剂时，ARB可替代醛固酮拮抗剂ARB各种剂型均可考虑使用，其中缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦证实可降低死亡率和病残率的有关证据较为明确,ARB制剂及目标剂量,
17、慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”“金三角”基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率心衰治疗的新靶点CRT 临床适应证“严格化”,主要内容,心衰患者治疗后心率变化与死亡率密切相关,死亡率降幅与心率相关,心率变化 (bpm),Kjekshus & Gullestad. Eur Heart J, 1999, h64-h69,特异性心脏起搏电流( If )抑制剂伊伐布雷定,If 电流是在超极化过程中被缓慢激活的内向钠、钾离子流, 它决定着舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率, 控制着连续动作电位的间隔 伊伐布雷定以剂量依赖性方式抑制If 电流，降低窦房结节律, 减慢心率,IK、If、I
18、CaL、ICaT,心衰患者基础心率与心血管预后密切相关,SHIFT：Ivabradine and outcomes in chronic heart failure,6558 pts HF，EF35%随机ivabradine vs placeboplacebo组根据基础HR分5个亚组平均F/U：22.9 months主要终点：cardiovascular deaths and hospital admissions for worsening heart failure,心血管死亡/心衰恶化住院,心衰恶化住院,心血管死亡,在标准治疗基础上，伊伐布雷定进一步改善预后,随访时间（月）,40,30,
19、20,10,0,18%,累积发生率（%）,安慰剂,伊伐布雷定,HR=0.82, 95%CI:0.750.90p0.0001,0,第2周,1,4,8,12,16,20,24,28,32,90,80,70,60,50,67,75,75,64,随访时间（月）,伊伐布雷定,安慰剂,心率（bpm）,Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):886-94.,n=6505，慢性心力衰竭EF35%，HR70 bpm窦性心律，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂或伊伐布雷定组，中位数随访22.9个月,心血管死亡/心衰住院,伊伐布雷定,0,-2,-4,-6,-8,p3个月时)则改善心功能，LVEF；
20、治疗4 12个月，能降低心室肌重和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。长期治疗改善临床状况和左室功能，降低死亡率（35%）、住院率（28-36%），显著降低猝死率（41-44%）。ACEI 、受体阻滞剂两种药物同时应用抑制神经内分泌系统，可产生相加的有益效应。,受体阻滞剂应用要点,慢性收缩性心衰，NYHA、级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或NYHA级的患者(LVEF40%)，除非有禁忌证或不能耐受外均需无限期终身使用受体阻滞剂。NYHA 级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用。应在ACEI和利尿剂基础上加用受体阻滞
21、剂。起始治疗前患者应无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂维持在最适剂量。,受体阻滞剂应用要点,清晨静息心率5560次/分，即为受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者治疗反应来确定剂量。受体阻滞剂应用需监测低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过缓、房室阻滞及无力等不良反应，酌情采取相应措施。推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。从极小剂量开始，每24周剂量加倍。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔平片。症状改善常在治疗23个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。,受体阻滞剂与 ACEI合用,应用受体阻滞剂前，
22、ACEI不需用至高剂量。应用低或中等剂量ACEI加受体阻滞剂的患者较增加ACEI剂量者，对改善症状和降低死亡的危险性更为有益。两种药物的合用孰先孰后并不重要，关键是二药合用才能发挥最大益处。因而在应用低或中等剂量ACEI的基础上，及早加用受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。,受体阻滞剂的禁忌证,支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率60次/分)、度及以上房室阻滞。心衰患者有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用，应先利尿，达到干体重后再开始应用。,受体阻滞剂不良反应监测,低血压：一般于首剂或加量的24-48小时内发生，常无症状，重复用药后可自动消
23、失。首先考虑停用可影响血压的药物如血管扩张剂，减少利尿剂剂量，也可考虑暂时将ACEI减量。液体潴留和心衰恶化：起始治疗前，应确认患者已达到干重状态。如用药期间心衰有轻或中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定。如病情恶化，受体阻滞剂宜暂时减量或停用。避免突然撤药，减量过程应缓慢，病情稳定后再加量或继用受体阻滞剂。必要时可短期静脉应用正性肌力药。,受体阻滞剂不良反应监测,心动过缓和房室阻滞：与受体阻滞剂剂量大小相关，在增量过程中危险性逐渐增加。若心率55次/分，或伴眩晕等症状，或出现、度AVB应减量甚至停药。注意药物相互作用的可能性，停用其他可引起心动过缓药物。无力：多在数周内缓
24、解，某些可很严重需减量。如无力伴外周低灌注，则需停用，稍后再重新应用或换用其它型受体阻滞剂。,伊伐布雷定,0,-2,-4,-6,-8,p0.0001,LVESVI,mL/m2,-7.9,-1.9,p=0.002,LVEDVI,安慰剂,超声亚组,Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.,伊伐布雷定可逆转左室重构进而改善心衰预后,-0.9,-7.0,伊伐布雷定获得推荐,适应证 1. 应用“金三角”后仍有症状，窦性节律，心率仍70bpm 的患者。可降低因心衰住院的风险(IIa ，B) 2. 心率70 bpm、不耐受受体阻滞剂的患者。可降低因心衰住院的风险(b，C）,减慢心率成为慢性心衰治疗新靶标,应用方法 起始2.5mg，2次/日，最大7.5mg，2次/日 根据心率调整用量，患者静息心率宜控制在60次/分左右，不宜低于55次/分不良反应 心动过缓，光幻症，视力模糊，心悸、胃肠道反应等，均少见。,83,伊伐布雷定,慢性HF-REF优化的治疗方案,利尿剂 ：使液体滞留消失，处“干重”状态ACEI： 达目标剂量或最大耐受剂量 阻滞剂 ：达目标剂量或最大耐受剂量醛固酮拮抗剂： 最大剂量20mg qd 伊伐布雷定：2.5-7.5mg bid,
