1、乳腺癌内分泌治疗,南阳胸科医院 李云生,乳腺癌内分泌治疗,乳腺癌危险因素 激素绝经前、卵巢 雌激素 芳香化酶 绝经后，肾上腺 雄激素 雌激素肝脏乳房脂肪和肌肉,激素刺激肿瘤生长的过程,脂肪肌肉肝脏 乳腺癌细胞,芳香作用,1.雄激素,2.雌激素,4肿瘤生长,乳腺肿瘤生长,3受体,+,绝经后乳腺癌与雌激素,乳腺癌，年老妇女激素敏感性肿瘤 （ER、 PR阳性）雌激素 乳腺肿瘤细胞持续生长绝经后妇女卵巢不产生雌激素绝经后妇女 雌激素 肾上腺分泌雄激素转化而来,内分泌治疗的作用方法：（两大类作用方式）,芳香化酶抑制剂 阻断雄激素芳香化过程 阻断雄激素生成 阻断肿瘤营养 阻断或延缓肿瘤生长,三苯氧胺 阻断
2、雌激素和肿瘤结合 使肿瘤细胞缺少雌激素支持 阻断肿瘤营养 阻断或延缓肿瘤生长,常用内分泌治疗药物作用机制,芳香化酶在脂肪、肌肉、肝脏、乳腺癌细胞内存在,芳香化酶抑制剂（阻断雌激素产生）,芳香化过程,1.雄激素,2.雌激素,3.受体,4.肿瘤生长,三本氯胺阻断雌激素与肿瘤发生作用,+ + + -,内分泌治疗的优点,疗效明确 应用方便与化疗相比毒副反应小 生活质量高无需住院花费相对便宜容易耐受 可以长期用药 保持良好的疗效,内分泌治疗的适用人群,激素受体阳性的乳腺癌患者 ER+ PR+ ER+ PR- ER- PR+,术后辅助内分泌治疗选择,患者是否绝经？雌激素、受体拮抗剂芳香化酶抑制剂哪种芳香化
3、酶抑制剂？何时用 疗程如何？上述问题常使临床医师感到困惑！,绝经标准, 双卵巢切除。 60岁。 60岁，停经12月 没有治疗 FSH、E2在正常范围内。 60岁，服Tam或托瑞米芬 FSH、雌二醇水平在绝经后范围内。 正在接受LHRH类似物治疗的患者无法判定是否绝经。 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为芳香化酶抑制对卵巢有功能没有治疗作用，诱发闭经卵巢功能不确定的。,绝经前辅助内分泌治疗方案,1.TAM的应用及注意事项。2.药物性卵巢去势。 A.戈舍瑞林（诺雷德）是一种合成的强效十肽促性腺激素，释放激素（GRH）类似物是一种卵巢功能抑制药物。 戈舍瑞林（诺雷德）+阿那曲唑推荐用于绝经前
4、ER（+）患者。 B.戈舍瑞林（诺雷德）的闭经，月经便可恢复。药物去势，目前推荐的治疗时间2-3年。,关于TAM,TAM，雌激素拮抗剂代表药物。绝经前、后有效。雌激素受体（+），复发率39%，年死亡率31% 。口服5年-10年，生存率，总生存率（无病生存率DFS）。前瞻性、随机试验证实 TAM 20mg/日5年。先化 后应用TAM。,TAM如何发挥作用,三苯氧胺是一种抗雌激素药物阻断雌激素与肿瘤结合TAM有类雌激素作用骨骼强度子宫内膜增厚内膜癌、脂肪肝等,TAM的潜在副作用,绝经期相同反应如潮热、阴道干燥、恶心增加子宫内膜癌的危险性增加发生血栓的危险深静脉血栓形成脑卒中的危险,绝经后乳癌、辅助
5、内分泌治疗方案及注意事项,（1）芳香化酶抑制剂（AI）ER+PR+ 尤其具备以下因素者 A、高度复发风险患者 B、Her-2过度表达 C、TAM禁忌或出现中重度不良反应 D、TAM 20mg/日5年后的高度风险者（2）用法： A、术后，阿那曲唑5年或来曲唑5年 B、TAM2-3年后 依西美坦或阿那曲唑/2-3年 C、TAM5年后，来曲唑5年 D、不能用 AI治疗者，仍可应用TAM5年,复发转移乳腺癌治疗选择,1、激素受体情况：ER、PR、Her-2年龄、月经2、进展缓慢 激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗可受益 A、ER或PR阳性 B、老年患者 C、术后无病间期较长 D、曾获益于既往内分泌治疗3、
6、进展快、复发首选化疗4、Her-2过表达者可化疗联合应用赫赛汀5、ER和PR阴性，内分泌治疗无效，应化疗,芳香化酶抑制剂,研究活跃绝经后妇女 肾上腺 周围组织 脂肪 肝脏 肌肉芳香化酶作用雌激素芳香化酶抑制剂 右类药与芳香化酶结合失去酶作用 雄激素 雌激素,常用芳香化酶抑制剂,第一代 氨鲁米特第二代 福美司坦第三代 阿那曲唑（Anastrozole） 来曲唑（Letrozole Tablets） 依西美坦（exemestane）,芳香化酶抑制剂可为术前和预防治疗,在术前治疗方面，药物在缩小肿瘤体积方面证明比三苯氯胺要更有效目前研究药物用于高危人群的预防吗？,阿那曲唑 来曲唑 依西美坦 ,第三代
7、芳香化酶抑制剂特点,副作用小选择性高使用方便疗效明确,芳香化酶制剂较TAM有哪些优势- 疗效,TAM标准内分泌治疗至少25年历史TAM20mg/日5年 乳癌复发率50%芳香化酶在早期和晚期乳癌治疗方面比TAM更有效芳香化酶三代制剂可在不同情况下替代TAM上述药物哪个更好？迄今尚无对比研究资料,芳香化酶抑制剂比三苯氧胺有哪些优势 耐受性,芳香化酶抑制剂严重副作用少不同芳香化酶抑制剂有不同化学结构，副作用也可不同芳香化酶抑制对骨骼系统副作用可用增加骨骼强度药物来预防,自然绝经和围绝经期的定义,A、自然绝经：处理怀孕或泌乳的原因外，连续12个月无月经B、围绝经期 非正常月经周期 最终导致自然绝经,自
8、然绝经和围绝经期的定义,FSH与雌二醇水平与围绝经期相关 根据FSH和雌二醇水平定义“自然绝经”和围绝经期是很困难的FSH=促卵泡激素 LH=黄体生长素,围绝经期 绝经期雌二醇（pg/ml） 40-120 40FSH（1u/l） 20-50 20LH（1u/l） 10-30 30,绝经与停经,A、月经状态会受到多种外界因素的影响B、仅停经不足以说明患者是否正达到绝经状态,绝经,卵巢功能的衰竭,停经,乳腺癌的辅助治疗对月经的影响,化疗,放疗,内分泌治疗,卵巢功能,月经状态,辅助治疗能影响乳腺癌患者的月经状态，而患者的月经状态决定了患者内分泌治疗的选择。,闭经定义与原因,原发性闭经,A.满14周岁
9、无第二性征 B.满16周岁有第二性征 ，未来月经,继发性闭经,A、曾有规律月经，某种原因持续3个周期未来 B.、6个月以上未来月经,闭经原因,化疗药物 他莫昔芬片继发 LHRHa 内分泌药物 AI原发,绝经状态的判断,患者年龄,雌二醇水平,FSH水平,治疗后闭经时间,重要指标,NCCN指南中的“绝经”的定义,绝经通常是生理性月经永久终止，也可是乳腺治疗引起卵巢合成的雌激素功能永久地丧失。双侧卵巢切除术后。年龄60岁。年龄60岁，没服化疗或抑制卵巢功能药物情况下停经1年以上，同时血FSH、雌二醇水平符合绝经后的范围。 服用他莫昔芬、托瑞来芬，年龄60岁，停经患者必须连续测血FSH及雌二醇水平符合
10、绝经后的范围。,NCCN指南中绝经定义说明,正在接受LH-RH激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判定是否绝经，辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据。虽停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可正常或有恢复可能，对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用AI作为内分泌治疗，则要考虑有效卵巢抑制（切除或药物抑制）或连续多次监测FSH或雌二醇水平确认患者处于绝经后状态。,2011中国绝经前妇女辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识,永久性停经（闭经）标准,年龄50岁，化疗后或在服用SERM药物期闭经至少12个月，且ES及FSH水平连续测定至少3次均达绝经后水平者年龄在45-50岁，化疗后或服用SER
11、M药物闭经至少24个月，且ES及FSH水平测定连续3次达标年龄45岁，由于卵巢功能恢复概率较大，原则上不适用本标准。上述标准中，年龄可参考患者？女性平均停经年龄做出个例调整。,2011中国绝经前妇女子宫不完整切或全切且保留卵巢患者月经状态的判断标准,年龄50岁，化疗后满1年且一年内至少测定ES、FSH连续3次均达绝经后水平。年龄45-50岁，化疗后满2年且二年内至少测定ES、FSH连续3次均达绝经后水平。年龄45岁，不适合本标准。,2011中国绝经前妇女激素检测,1、推荐的激素检测时间间隙以1个月为宜。2、激素水平受到不同的测量仪器和方法影响，建议依据测定单位具体设备所？绝经后参考值范围，原则
12、上参考值推荐，FSH40u/l，且ES110pmd/l或30pg/ml。,相关概念与国内外指南的推荐（小结）,月经状态受多种外界因素影响，仅停经绝经。年龄、治疗后的闭经时间，雌二醇水平，FSH水平是判断绝经指标。中国乳癌中，约三分之二为绝经前，约三分之二绝经时50岁。中国专家共识中对绝经定义指南更具体，以50岁为界而非60岁，对激素检测间隔和参考值作出了明确规定。,2009年早期乳腺癌的重要治疗，全球专家共识,绝经前乳癌的内分泌治疗,他莫昔芬联合卵巢功能抑制或他莫昔芬单药是标准治疗。专家强烈支持GnRHa作为卵巢功能抑制重要方法。专家组倾向于GnRHa最合适的使用时间是5年。尤其在复发高危人群
13、和或HER-2阳性患者。,LHRHa+化疗对于年轻激素受体阳性绝经前乳腺癌患者价值,对于年轻绝经前激素受体阳性乳腺癌，标准化疗+诺雷德，可提高闭经率，显著改善治疗结果。尽管年轻40岁，乳癌预后差，含LHRHa方案，证实能较治疗降低复发率与死亡率，并且具有更好的安全性（闭经、卵巢抗体）。,STAGE研究结论（新研究）,瑞宁得+诺雷德辅助绝经前，较他莫昔芬+诺雷德更有风险获益优势。瑞宁得+诺雷得是绝经早期乳腺癌新辅助治疗的新选择。,小结,年龄，闭经时间，雌二醇水平FSH是判断绝经状态指标 闭经 疗效好激素受体阳性患者 化疗 无闭经 疗效差年龄（40岁）高危乳癌 LHRHa治疗方案能较化疗降低复发率与死亡率，并更安全性（闭经 卵巢受？）不耐化疗的乳腺癌患者 LHRHa（诺雷德）单药或联合他莫昔芬化疗，疗效标准相当，甚至更好。药物性卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂能否用于绝经前受体阳乳癌患者辅助内分泌治疗，尚处于研究与试验阶段。,谢谢,
