1、帕金森病,北京天坛医院 冯涛,Who is Affected byParkinsons Disease,全世界大约有2300万帕金森病患者,帕金森是常见病中国目前大约有200万患者到2030年可能增加到接近500万,帕金森在老年人中最常见在其他年龄也可发生,帕金森在老年人中最常见在其他年龄也可发生,帕金森病的主要病变部位在黑质,帕金森病的主要病变部位在黑质,帕金森病的主要病变部位在黑质,帕金森病的主要病变部位在黑质,帕金森病有哪些症状？,帕金森最常见的症状是运动障碍,核心的运动障碍静止性震颤肌强直运动迟缓和减少姿势和步态异常,震颤-容易被注意的症状,单侧起病。静止性震颤：放松时明显，运动或保持
2、姿势时减轻。震颤频率：4-6Hz.有多种疾病也可出现震颤,EMG-震颤分析（美多芭服药前后比较）:左为服药前，右为服药后1h,肌强直-容易忽略的症状,铅管样强直：均匀一致的阻抗。齿轮样强直：如伴有震颤则其阻抗有断续的停顿感。,运动减少、缓慢容易忽略，最核心的表现,随意运动始动困难、动作缓慢和活动减少。日常生活动作难以完成。写字过小征：写字时颤动或越写越小。面具脸：面肌张力增高，表情呆板。行走时缺乏上肢联带运动。,姿势、步态异常中晚期表现,身体前倾，肢体屈曲的特有姿势慌张步态：走路缓慢步伐碎小脚几乎不能离地越走越快呈前冲状不能即时停步,非运动症状植物神经功能障碍,排尿障碍排尿次数增多排尿不畅：误
3、诊为前列腺增生夜尿次数多：影响睡眠胃肠道症状上腹部不适食欲减退发作性腹痛顽固性便秘,血压变化体位性低血压头晕晕厥血压一过性升高,非运动症状,精神症状抑郁常见可能早于运动症状焦虑幻觉生动的视幻觉行为和性格改变,智能障碍认知障碍常见，容易忽略记忆障碍早期不严重处理复杂事物的能力下降晚期40%以上可合并痴呆,非运动症状,感觉障碍肢体麻木、酸胀腰痛颈部僵硬不宁腿综合征夜间加重无法形容的感觉异常暂时活动后可缓解,非运动症状,对生活影响大容易被忽视（患者和医生）容易被误诊为其他疾病诊断为前列腺增生手术诊断为胃溃疡常被误认为是药物的副作用而停止服药治疗不充分甚至没有治疗,诊断问题,患者常问的问题：能否确诊是
4、帕金森病？医生的困惑有多种疾病与帕金森病类似早期诊断难临床诊断与病理诊断只有80%的一致率,帕金森病难以确诊的原因,有多种疾病与帕金森病类似这些疾病称为帕金森综合征帕金森病只是帕金森综合征中的一个类型有的疾病可以转化为帕金森病例如原发性震颤帕金森病也可能包括不同的亚型大多数有震颤，少部分无震颤有的进展快，有的进展慢有的药物疗效好，有的药物疗效不理想,如何诊断帕金森病,医学上的确诊指的是病理诊断目前情况下需要有经验的医生结合患者的症状、检查结果等综合判断目前还没有单一的检查可以确诊帕金森病某些辅助检查可以帮助诊断,需要进行哪些检查，为什么？,血、尿、便常规，血生化检查排除其他疾病，有助于监测潜在
5、的药物副作用身体其他器官的常规检查血压、心律，必要时心电图胸片腹部超声特别是有其他系统疾病的患者应充分检查治疗甲状腺功能检查,头部MRI或者头CT经常被忽略，患者不愿意做用于排除其他可能与帕金森病类似的疾病头部PET检查目前诊断PD最灵敏的方法诊断准确度高于仅根据临床表现的经验诊断费用高，技术复杂，仅少数医院可完成,头部PET检查,多巴胺递质显像 18F-FDOPA-PET功能显像,18F-多巴被多巴胺能神经元吸收并转化为18F-多巴胺； 18F-多巴PET反映突触前多巴摄取、脱羧并存贮过程。18F-多巴吸收率与多巴胺能神经元数量相关。,多巴胺转运体显像（11C-CFT PET）:PD H-Y
6、 2期,多巴胺转运体（DAT）也是突触前多巴胺能末梢的重要标志。 DAT是一种位于多巴胺神经元突触前膜上的多巴胺转运蛋白，其功能是将释放至突触间隙的多巴胺通过主动转运再摄取回突触前，以保证突触的正常生理功能。最常用的两个示踪剂是托品烷的衍生物（-CIT和FP-CIT）,用于诊断与鉴别诊断18F-FDOPA-PET功能显像（A:对照。B:PD）首发症状对侧壳核后部示踪剂缺如,用于诊断与鉴别诊断DAT功能显像：123I-CIT SPECT用于PD与ET的鉴别在PD早期SPECT可显示纹状体DAT不对称的降低,用于诊断与鉴别诊断DAT功能显像、D2受体功能显像联合比较:PD早期受体上调，MSA和PS
7、P早期即D2受体下调,判断病情进展过程多巴胺转运体显像,123I-FP-CIT (DaTSCAN) 左上：壳核和尾状核头的示踪剂正常吸收右上：轻度下降左下：中度下降右下：严重下降,葡萄糖代谢显像18F-FDG PET,可选择定量的18F-FDG PET检测PD和帕金森综合征的脑葡萄糖代谢特征。,对左旋多巴的治疗反应,左旋多巴治疗后有无疗效也是诊断是否是帕金森病的一种简单有效的指标绝大多数帕金森病患者服用左旋多巴后是有疗效的,如何判定对左旋多巴治疗是否有疗效,简单的问题,不同的答案经常遇到的问题患者对疗效期望值过高,当疗效没有达到其期望值时就告诉医生无效医生以患者的描述为准,轻易地下结论一些达到
8、医学上认为有效的情况被认为是无效的，误导诊断，放弃有效药物一旦认为药物有效就认为是帕金森病诊断无疑，实际有些其他疾病也有类似的治疗反应，还需要长期观察,帕金森患者对于左旋多巴疗效是不一致,有的起效快，有的起效慢有的服用一次即有疗效大多数需要数天甚至数周才有疗效病情不同疗效不同早期患者由于病情轻微，疗效反应不明显中晚期患者服药后往往有较明显的疗效左旋多巴剂量一般需要美多巴1/2以上才可以出现明确的疗效,科学的方法判断对于左旋多巴疗效,医学上一般应用“急性左旋多巴试验”的方法来评测对服用左旋多巴剂量有规定：从低到高对服用左旋多巴方法有规定：早期空腹，服用吗叮啉对疗效的判定需要医生根据国际公认的标准
9、逐项评测，并比较服药前后的差异以改善30%为界限,多巴胺能反应性,多巴胺能反应性指给予受试者一定剂量的左旋多巴、复方多巴或者多巴胺受体激动剂后，受试者临床表现（主要是帕金森样运动障碍）是否有变化以及变化的程度、时程等。最早在1988年有文献报道。,多巴反应性的评价,评价多巴反应性的方法主要有急性阿扑吗啡负荷试验：敏感度高，特异度低急性左旋多巴负荷试验：敏感度和特异度居中慢性左旋多巴试验：敏感度低，特异度高共识：应用急性负荷试验进行评价分歧： 急性负荷试验的方法和临界值,急性负荷试验的方法和临界值存在分歧,左旋多巴的剂量不统一采用“超阈值剂量”日常有效剂量加50mg或者100mg。日常早晨等效剂
10、量的1.5倍评价指标不统一：UPDRS量表简单的运动试验（对指、行走）Webster量表,急性阶梯式左旋多巴试验,急性阶梯式左旋多巴试验,特点：阶梯式多个剂量，有助于确定有效剂量。给药后连续多点评价。建立了多剂量下ROC曲线，根据Youden指数确定临界值。,急性阶梯式左旋多巴试验,诊断试验在早晨空腹完成，采用UPDRS运动分量表评分。该药物诊断试验共有5次，从小剂量开始“阶梯性给药”，每天完成一个药物剂量的观察。复方多巴剂量依次为50/12.5mg、100/25mg、150/37.5mg、200/50mg、300/75mg。,急性阶梯式左旋多巴试验,经心电图、肝肾功能、皮肤、眼压测定等排除禁
11、忌症。试验前12小时停服美多芭、息宁及其他抗帕金森病药物，试验前72小时停服多巴胺受体激动剂。签署知情同意书。,急性阶梯式左旋多巴试验,每个单剂量试验的程序：晨起先进行UPDRS运动分量表评分作为基线口服多潘立酮10mg准备30分钟后服用复方多巴（每个剂量研碎溶于100200ml温水中）其后每30分钟进行一次UPDRS运动部分评分至服药后4小时。UPDRS运动部分的最大改善率（服药前基线评分服药后最低评分）/服药前基线评分。在试验过程中监测心率、血压等，记录不良反应。根据具体情况完成多个剂量的试验,急性阶梯式左旋多巴试验结果,EMG-震颤分析（复方多巴服药前后比较）:左为服药前，右为服药后1h
12、,Figure 1不同剂量复方多巴下急性左旋多巴负荷试验的ROC曲线红线：左旋多巴/苄丝肼100/25mg；绿线：左旋多巴/苄丝肼150/37.5mg；蓝线：左旋多巴/苄丝肼200/50mg；紫线：左旋多巴/苄丝肼300/75mg。,急性左旋多巴试验最佳cut-off value,急性左旋多巴试验实例,Case 1：,张某某，女，53岁，湖北崇阳人主诉：左肢抖动伴僵硬14年，右肢抖动伴僵硬11年发病年龄：39岁病程：14年H-Y 分期：2（开期），3（关期）UPDRS运动评分：19-21（开期），46-50（关期）服用左旋多巴时间：4年目前服药：美多巴0.25片，安坦0.5片，均8次/天；剂末
13、现象（临床评价）：有,急性左旋多巴负荷试验结果（levodopa100mg）,潜伏期：75-80min开期：60-70minUPDRS运动改善率：60%UPDRS运动评分最低：19分,Case 2,基本情况：张某某，女，58岁，辽宁庄河人主诉：右肢抖动、僵硬5年，左肢僵硬伴记忆力下降2年。发病年龄：53岁病程：5年H-Y 分期：2期（开），2.5期（关）UPDRS运动评分：29-31（开），41-44（关）服用左旋多巴时间：3年目前服药情况：美多巴125mg，tid; 金刚烷胺100mg, bid.有无剂末现象（临床评价）：可疑,急性左旋多巴负荷试验结果（levodopa100mg）连续观察：
14、8am 服药，22pm终止，评测间隔30min,潜伏期：60-75min开期时间：690minUPDRS运动最大改善率：36.4%UPDRS运动评分最低：28分,Case 3,基本情况：孙某某，男，66岁，江西退休教授主诉：左肢抖动、僵硬、运动迟缓2年。发病年龄：64岁病程：2年H-Y 分期：1期（开），1期（关）UPDRS运动评分：10（开），24（关）服用左旋多巴时间：间断服用，不超过1年目前服药情况：目前未服抗PD药物剂末现象（临床评价）：无,急性左旋多巴负荷试验结果（levodopa 200mg）连续观察：8:30am 服药，15:30pm终止，评测间隔15min,潜伏期：25-30m
15、in开期时间：350minUPDRS运动最大改善率：58.3%UPDRS运动评分最低：10分对指计数：左侧改善率超过15%，右侧改善率在15%以内。,急性左旋多巴负荷试验结果(首发症状侧对指计数)（息宁200mg vs. 100mg）,多巴反应性评估的注意事项,检查者和患者应该对最佳开期有共识。静止性震颤经常对多巴胺能药物抵抗或者需要超大剂量的患者不能耐受的药物。很少情况下患者不能耐受左旋多巴或者因为困倦等反应难以评价分数时，应该根据患者的病史、症状和影像学等综合评价。,进行这种“急性左旋多巴试验”需要一周的住院评测如果急性试验是阴性的，重新评估诊断如果考虑依然诊断帕金森病，还需要继续观察国外
16、的标准是每天服用复方多巴1000毫克，最长6个月国内没有标准,帕金森病的生物学标记物,1.影像学指标功能影像:PET和SPECT经颅超声2.临床诊断实验：多巴胺能反应性:评价多巴替代治疗的效应嗅觉神经电生理3.生化和遗传检测,治疗,常用的治疗方法,药物西药：有效的方法，服用方法对疗效影响大中药：争议较大手术脑起搏器：效果肯定，但需选择合适的患者和时机细胞刀：具有破坏性，暂时有效，长期问题较多基因和细胞移植：试验中，疗效和副作用方面争议多康复治疗辅助方法,对“西药”的误解,患者常有的疑虑：西药副作用大，长期服药失效目前治疗PD药物目的在与恢复体内的代谢平衡属于“补充替代治疗”补充的是人体内本来就
17、有，必需的，但不能制造导致缺乏，或者相对过多的物质,正确看待药物副作用,在服药前进行必要的检查，排除隐患一般的副作用是轻微的，停药后就可恢复不要把疾病的症状混淆为药物的副作用这些副作用是可以监测，一般情况下也是可以对付的定情复查可以发现可能的副作用，及时干预降低风险为了治疗疾病，必然存在一些风险，需要患者和医生共同努力来降低这些风险,关于“左旋多巴”的疑虑,在没有左旋多巴的时代，帕金森病患者的生活质量低下，寿命显著缩短有了左旋多巴的以后，帕金森病患者的生活质量显著提高，寿命接近正常人的寿命服用左旋多巴数年后，疗效减退，出现剂末现象和异常运动，医学上称为：左旋多巴相关的运动并发症,为什么服用左旋
18、多巴后疗效会减退,不全是“左旋多巴”的错疾病在进展，对药物的储存能力下降，对药物的反应变得不规律正常体内的多巴胺是持续的释放，而我们只能间断服药，导致药物浓度波动这种药物浓度的波动开始是可以被人体克服的，因此疗效还是稳定的随着疾病的进展，人体不能缓冲这种药物浓度的波动，疗效不稳定了,你有“左旋多巴恐惧”吗,部分患者对左旋多巴的副作用过分恐惧对肝肾的毒性？体内本身就有的物质，只是外来补充和“脂肪”一样无辜没有脂肪会生病，吃得过多也会得病疗效减退，无药可治左旋多巴是治疗的金标准不是最完美的选择，但是目前最有效的药物合理治疗，可减轻这些副作用,正确服用左旋多巴,根据年龄、病情、工作和生活需要等因素综
19、合分析，决定服用左旋多巴的时机饭前服用还是饭后饭前服用：无胃肠道疾病，效果好饭中或饭后服用：有胃肠道疾病，效果差适当控制蛋白质的摄取量和时间,正确服用左旋多巴,如何确定剂量在满足生活质量的前提下，尽量小剂量剂量过小不起作用，副作用依然可能有服用次数以疗效连续为宜睡前是否要服药多少次算次数过多？,正确服用左旋多巴,如何预防和延迟疗效减退？疗效减退如何处理？医学上的新策略持续性多巴胺能刺激专科医生根据患者的情况制定个体化的方案,安坦,优势：对震颤效果好可减轻流涎价格便宜,缺点：眼干、口干部分患者口腔溃疡视物不清，加重青光眼长期服用可造成智力减退晚期患者可导致幻觉,安坦,服药前排除青光眼和痴呆服药过
20、程定期复查眼压和智能一旦出现眼压增高和智力减退即停止服用，一般是可逆的。70岁以后老年人要慎重小剂量服用,金刚烷胺,优点对震颤有效对强直有效对长期服用左旋多巴后的异常运动有效,缺点有效时间短，一般服用1年后疗效减退有收缩血管的不良反应晚期患者可能出现幻觉,多巴胺受体激动剂,以往常用协良行、溴隐停这些药物可导致心瓣膜和肺纤维化，已禁用于PD患者少数仍在服用，危险！目前常用泰舒达、森福罗,多巴胺受体激动剂,优点适合早期患者，可推迟左旋多巴诱发的疗效减退中晚期患者，可作为辅助治疗在药物吸收方法受干扰少,缺点对运动症状的疗效不如左旋多巴在导致胃肠道反应、头痛、水肿、头晕、幻觉等副作用方面比左旋多巴多患
21、者由于上述原因常不能坚持服药,多巴胺受体激动剂,服用这类药物需要有耐心缓慢增加剂量，观察疗效和不良反应如果有可耐受的不良反应可延缓增加剂量如果不良反应较重说明个体对于此药的反应不适合继续服用,泰舒达开始每日半片3天-一周后增加到每天1片才有轻微效果单用需每天3-5片森福罗开始时每日0.125毫克，每天3次；一周后增加到0.25毫克，每天3次，此时开始有效果；多在0.5毫克，每天3次效果才比较明显,中药,有些宣传服用中药可治愈或者完全替代西药的说法是不科学的中药可能对帕金森病的某些症状有效，如便秘、失眠等需到正规中医院按照个体情况制定药物方案合理的中药和西药的配合有助于取得较好的疗效,关于手术治
22、疗帕金森病,细胞刀有些患者近期效果好，但远期疗效差手术属于损毁脑核团，属于不可逆的治疗，对后续治疗不利手术的副作用不容小视：如平衡障碍欧美国家基本不进行这种手术,关于脑深部电刺激器治疗帕金森病,优点疗效肯定副作用小对顽固性震颤效果显著破坏性小，不影响后续治疗,缺点存在一些副作用费用昂贵对非运动症状无效,术前选择合适的患者选择合适的时机术中准确地置放电极和起搏器术后避免磁场的干扰导致移位合理地配合药物,对策：严格科学地确定适应症理性地疗效期望选择有经验的中心进行手术术后的合理调整,脑深部电刺激器治疗帕金森病,Deep Brain Stimulation,脑深部电刺激术是采用立体定向手术，将刺激电
23、极植入患者脑内特定靶点部位，将刺激发生器植入患者前胸皮下，通过电脉冲调节靶点，从而改善帕金森病、原发性震颤等疾病的症状。,概况,脑深部电刺激术被认为是自应用左旋多巴治疗帕金森病以来帕金森病治疗方法的重要进展。全球五百多医疗机构已完成超过3.5万例DBS手术。天坛医院1997年在国内首先应用该技术治疗帕金森病获得成功，已完成二百余例。,Target Sites for DBS,Vim Thalamus: Essential Tremor,Subthalamic Nucleus: Parkinsons diseaseand Dystonia,Globus Pallidus: Parkinsons
24、diseaseand Dystonia,机制：inhibitory or excitatory effects of DBS？,机制：inhibitory or excitatory effects of DBS？,STN-DBS疗效的荟萃分析,术后开机/停药与术前停药状态比较UPDRS III下降27.55 %(95% CI: 24.2330.87),术后开机/停药与术前停药状态比较UPDRS II下降13.35% (95%CI: 10.8515.85),STN-DBS术后关期平均减少68.2%(95% CI: 57.6%78.9%),STN-DBS术后异动平均减少69.1% (95% CI
25、:62.0%76.2%),觉醒期无异动开期提高27% 到74%,无异动症开期,关期,开期伴异动症,术前(n=96),49%,27%,23%,STN-DBS术后6M (n=91),74%*,19%,7%,DBS疗效模式图,STN-DBS术后左旋多巴等效剂量平均减少55.9% (95% CI: 50%61.8%),STN DBS对运动障碍疗效限度：术后UPDRS III 评分改变不超过术前左旋多巴试验,运动症状的改善维持5年以上,*Results for STN,DBS与损毁术的比较,DBS的优越性,符合生理要求，疗效持续。损伤较小，副作用少。不影响其他治疗方法起效，有协同作用。术后刺激器可以调整
26、。,STN-DBS的并发症,DBS疗效影响因素分析,DBS疗效的最佳预测因素：左旋多巴反应性,左旋多巴反应性是STN-DBS疗效的重要预测因素。左旋多巴challenge test可预测STN-DBS UPDRS改善程度。左旋多巴可改善步态和姿势稳定性的患者STN-DBS的疗效也好。,年龄,年龄并未确定成为手术疗效的重要预测因素。老年患者中STN-DBS的风险/效益比高。认知功能障碍等年龄相关疾病，以及构音障碍、吞咽障碍、姿势不稳和步态障碍等左旋多巴抵抗症状比年龄更重要。临床研究中未确定特殊的年龄界值，但是大多数研究排除了75岁以上的患者。对于75岁以上患者的DBS的疗效和安全性未得到充分研究
27、。因此应个体化综合分析，包括治疗需要、并发疾病的风险、总体预期寿命等。,哪些合并疾病是DBS的绝对和相对禁忌症？,严重系统性疾病被认为是DBS的禁忌症，因为这些疾病抵消DBS疗效增加手术风险。不稳定心脏病活动性感染严重皮层下动脉硬化性白质脑病其他严重脑血管病其他显著缩短预期寿命的疾病,哪些合并疾病是DBS的绝对和相对禁忌症？,认知痴呆被认为是DBS的禁忌症。执行功能障碍的患者接受DBS后发生痴呆的危险度明显增高。尚不明确DBS术后认知下降的速度是否加快。,哪些合并疾病是DBS的绝对和相对禁忌症？,神经行为和神经心理：禁忌症：精神疾病，严重治疗无效抑郁症，严重药物依赖和严重人格障碍。术前的神经心
28、理问题可能在术后长期存在。如果药物治疗无效则不建议手术。术前治疗方法：包括改变多巴胺能药物剂量，抗抑郁药物，喹硫平和氯氮平，安定类或者情绪稳定药物等。,功能障碍的程度,理想的适应症是在停药状态下的严重功能障碍。严重的功能障碍常发生在UPDRS运动评分30以上，因此30分是停药后的界值也是服药后的界值。停药后小于30分被认为功能障碍尚未严重到手术，服药后大于30分可能被认为功能障碍太严重。,哪些PD运动症状DBS无效？,左旋多巴抵抗症状很可能DBS也无效，除外经典的帕金森病震颤。根据有限的证据，PD的中线症状，例如构音障碍、姿势不稳和步态FREEZING可能DBS也无效。疾病进展导致这些症状加重
29、可能抵消部分手术对肢体运动症状改善的疗效。如果中线症状对整体功能障碍影响较大或者是主要的，就要慎重手术。,术前病程最短几年？,术前最短病程尚未确定。CAPSIT-PD protocol的建议是至少5年病程考虑手术，除非患者出现左旋多巴抵抗导致功能障碍的震颤。早期DBS手术的目的不仅是改善运动症状，也是期望在出现个人、社会或职业衰退之前提高PD患者的生活质量。早期STN手术的合适病例是年轻PD出现左旋多巴相关并发症开始影响生活质量时。DBS手术不应该在作为预防运动并发症的方法，因为这时功能障碍轻微，可以通过合理的药物治疗达到满意的生活质量。,非PD的帕金森综合征是否考虑手术？,DBS对非PD的帕
30、金森综合征总体无效。大约20的MSA患者起初对左旋多巴反应良好，但是逐渐衰退。少数STN DBS治疗这种患者的报道也发现类似的在初期疗效基础上快速的衰退。非PD的帕金森综合征的肌张力障碍可能是STN/GPi DBS的指征，但尚无充分的证据。某些患者出现严重的药物抵抗的震颤可以行DBS。,影响DBS疗效因素总结,必须考虑的因素是否明确诊断PD需排除非PD的帕金森综合征左旋多巴反应性是否合并严重系统性疾病神经心理和神经精神疾病可能无效症状（中线症状）,影响DBS疗效因素总结,建议考虑因素：功能障碍程度靶点与疗效的相关性药物治疗是否充分损毁术或者DBS手术史遗传因素影像检查非医学因素年龄与病程,DB
31、S：适应症与禁忌症,关于DBS适应症的初步共识,IPD诊断明确左旋多巴反应良好优化药物治疗后运动障碍严重运动波动、异动症、药物抵抗的震颤不能耐受控制症状所需的药物患者对手术期望值合理并愿意合作,国外批准的DBS适应症,Essential TremorFDA approved in 1997Parkinsons diseaseFDA approved in 2002DystoniaFDA approved in 2003,DBS的排除标准,不典型帕金森综合征对左旋多巴缺乏足够的反应中度到重度痴呆严重、难以治疗的精神疾病其他不适合手术的疾病,Most Activa Implanting Centers will review patient medical history to identify other potential exclusion criteria & verify patient candidacy for Activa.,DBS治疗的时间窗,药物优化后患者仍有严重运动障碍:剂末效应，并且关期少动、强直、震颤和/或步态障碍严重 严重异动症运动波动显著药物难治性震颤,DBS治疗的时间窗,10 - 20% of PD patients,DBS治疗的时间窗,
