1、“慢性阻塞性肺疾病诊治指南中急性加重抗菌治疗的地位,目 录,AECOPD抗菌治疗的重要地位合理评估患者病情，恰当对患者进行分层治疗AECOPD抗菌治疗指征AECOPD病原学特点AECOPD抗菌治疗目标与策略,1987,1995,2001,2008,2010,1987年：首次RCT研究证实，抗菌治疗在不同类型AECOPD中作用不同1,1995年：Meta荟萃分析证实抗菌治疗改善临床疗效2,2001年：证实抗菌药物降低高危患者的死亡风险3,2008年：首次正式提出AECOPD细菌感染与宿主的作用机制理论4,2010年：大样本分析早期抗菌治疗有效改善患者治疗结果和预后5,AECOPD抗菌史上的里程碑
2、事件,AECOPD抗菌实践历程展现抗菌治疗的重要地位,Anthonisen at al .Ann Intern Med .1987;106:196. 2. Saint et al. JAMA .1995;273:957. 3. Noura S et al. Lancet.2001;358:2020-5.4. Sethi S, Murphy TF. N Engl J Med. 2008 _359(22)2355-6 5.Rothberg MB,et al.JAMA. 2010;303(20):2035-42.,1987年：临床上首次进行RCT研究验证抗菌治疗作用,通过随机对照临床研究，总结出以下
3、结论：Anthonisen 型：抗菌治疗有明确指征Anthonisen 型：安慰组短期复发率高，既往应用有效且无不良反应者可用Anthonisen 型：绝无指征,不需抗菌治疗,Anthonisen at al .Ann Intern Med .1987;106:196.,临床有效率(%),P0.01,1981年-1984年，一项纳入173例COPD且伴有相关的肺部感染及其临床症状的患者。当急性加重后，采用随机双盲实验，将患者给予10日的抗生素治疗和安慰剂治疗。比较抗生素治疗AECOPD的临床结果。,1995年 JAMA：meta分析证实抗菌治疗有助于改善AECOPD症状,90年代已有大量研究证
4、实抗菌治疗在AECOPD治疗中的坚实地位,Saint et al. JAMA 1995; 273:957.,一项纳入从1955年至1994年使用MEDLINE，Index Medicus，Bibliographies等检索“COPD”、“Chronic Bronchitis”和“antibiotic(s)”相关相关抗生素治疗AECOPD的214项实验，最终纳入9项相关的RCT的相关研究,2001年 Lancet：抗菌治疗AECOPD降低患者死亡等相关危险因素,对于需要机械通气的患者，给予抗菌治疗方案，观察不同组别治疗后的临床结果，其中死亡风险、住院时间等均有明显降低,Noura S, et a
5、l. Lancet. 2001;358: 2020-5.,2008年 NEJM：COPD感染与炎症恶性循环假说,急性发作,微生物定植,微生物抗原,气道上皮损伤,肺防御功能受损,炎症反应,蛋白活性增加,致病因素(例如：吸烟、儿童呼吸系统疾病),进展为COPD,抗蛋白酶抗体平衡改变,肺部固有的防御系统受损和患者与病原体相互作用，对促进COPD 急、慢性感染有重要 作用，有力支持恶性循环假说,Sethi S, Murphy TF.J N Engl J Med. 2008 ;359(22):2355-65.,2010 JAMA：早期抗菌治疗*AECOPD有效降低死亡率，改善患者预后,大样本回顾研究分析
6、：早期抗菌治疗AECOPD有效降低患者死亡率，临床失败率，改善患者预后,Rothberg MB,et al.JAMA. 2010;303(20):2035-42.,2006年至2007年，一项回顾性队列研究，纳入413家医院的84621例AECOPD患者。其中79%的患者接受至少超过2天的抗菌治疗，分析患者早期接受抗菌治疗方案与晚期或非抗菌治疗方案的临床治疗结果比较,*早起抗菌治疗方案：患者入院48h内接受抗菌治疗方案#晚期抗菌治疗方案：患者入院超过48h后接受抗菌治疗方案,一项截止2006年5月对Pubmed，Cochrane Central数据库中检索相关“COPD”或“慢性支气管炎”或“
7、阿莫西林/克拉维酸“ 或”大环内酯类”或”克林霉素“或”阿奇霉素“或”喹诺酮类“或”左氧氟沙星“或”莫西沙星”或“加替沙星”等关键的RCT研究，比较不同抗菌治疗方案治疗AECOPD或AECB的临床疗效及安全性研究。共纳入158项相关的临床研究，最终19项相关的RCT研究,I.I. Siempos,et al.Eur Respir J.2007;29：11271137.,Meta研究显示：大环内酯类，阿莫西林/克拉维酸，喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD 临床成功率，安全性方面有差异,OR值,*：比较微生物可评估人群,不同抗菌药物治疗AECOPD的临床结果的差异,选择恰当的AECOPD抗菌治疗方案
8、，应遵循哪些治疗原则？,95%CI:0.94-1.32,95%CI:0.31-0.69,95%CI:1.01-1.85,AECOPD抗菌治疗用药原则,慢性阻塞性肺疾病急性加重抗菌治疗论坛专家组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(9):712-714.,分层治疗根据患者的病情、危险因素及相应病原菌分层，合理选择患者的治疗场所,评估病原学特点 结合本地区病原菌的特点及耐药情况选择恰当抗菌药物，且抗菌药物能覆盖AECOPD常见病原菌(包括非典型病原体在内),及时评价疗效不佳应及时根据痰培养及药敏试验结果调整抗菌药物，严重可覆盖铜绿假单胞菌等阴性菌抗菌药物,优化给药方案，给药途径、疗程轻症患者可口服
9、给药，病情较重者应静脉给药；除非特殊情况，一般抗菌药物的治疗为5-10天,目 录,AECOPD抗菌治疗的重要地位合理评估患者病情，恰当对患者进行分层治疗AECOPD抗菌治疗指征AECOPD病原学特点AECOPD抗菌治疗目标与策略,依据患者临床症状判断其病情严重程度，选择不同治疗场所,轻度,极重度,慢性急性加重早期、病情较轻的患者,症状明显加重重度慢阻肺出现新体征或原有体征加重有严重伴随疾病初始治疗方案失败高龄诊断不明确院外治疗无效或条件欠佳,严重呼吸困难，对初始治疗反应不佳意识障碍经氧疗和无创通气仍低氧血症，并持续或呈进行性恶化；和(或)高碳酸血症无缓解或恶化；和(或)严重呼吸性酸中毒无缓解或
10、恶化,患者病情严重程度不同，治疗场所选择和方案不同,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4)：1-10.,中、重度,病情严重程度,通过肺功能分级对患者病情分层，临床症状通常在FEV1显著下降(通常FEV150)后开始逐渐增加,Sutherland ER et al. N Eng J Med 2004; 536: 26892697中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4)：1-10.,通过肺功能评估，对患者病情严重程度分层,气流受限严重程度的肺功能分级,注：为吸入支气管舒张剂后的FEV1值,FEV1与临床症状的
11、关系,GOLD guidelines.2011.,GOLD推荐：从患者肺功能、症状、急性加重和合并症4个方面因素进行综合评价,GOLD2011：推荐使用“田”字表评估病情,慢阻肺评估的目标：更全面的确定疾病严重程度，疾病对患者生命质量的影响以及未来发生远期事件(如急性加重、住院或死亡)的风险，从而更好地指导治疗,慢性阻塞性肺疾病评估论坛专家组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(6)：476-478.,因地制宜，制定符合我国国情的慢阻肺评估系统,2013年，我国慢性阻塞性肺疾病评估论坛专家组从我国实际情况出发，因地制宜我国 慢阻肺病情严重程度评估系统,临床症状：询问患者平素活动是否有气短症状，
12、若有：则为多症状组；若无，为少症状组,肺功能：以FEV1占预计值为50为界，划分高、低风险分层,急性加重：前1年1次住院为判断急性加重风险的指标，划分高、低风险分层,慢性阻塞性肺疾病评估论坛专家组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(6)：476-478.,我国慢阻肺的病情评估系统,专家共识推荐的慢阻肺综合病情评估的建议：,目 录,AECOPD抗菌治疗的重要地位合理评估患者病情，恰当对患者进行分层治疗AECOPD抗菌治疗指征AECOPD病原学特点AECOPD抗菌治疗目标与策略,Anthonisen 型,同时出现呼吸困难加重、痰量增加、脓性痰三个症状,包括脓性痰在内的2个必要症状,需要有创或无创
13、机械性通气治疗,Anthonisen 型,侵袭性操作,GOLD 2013中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4):1-10.,AECOPD抗菌治疗指征,2013年GOLD,Marc Miravitlles.International Journal of COPD.2007:2(3):191204慢性阻塞性肺疾病评估论坛专家组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(6)：476-478. 3.GOLD 2011,* 2011GOLD，2013我国专家共识进行综合评估，病情分层中，肺功能评估采用FEV150为界值,分层抗菌治疗方案,AECOPD,低风险患
14、者*FEV150%,高风险患者FEV150%,伴有相关风险因素,阿莫西林/克拉维酸,呼吸喹诺酮类(如莫西沙星)、阿莫西林/克拉维酸,呼吸喹诺酮类(如莫西沙星，左氧氟沙星),可能为非细菌感染,Yes,No,No,Yes,细菌感染,合并心血管疾病急性加重3次/年先前使用抗菌治疗,痰颜改变或伴有脓痰或痰量增加,目 录,AECOPD抗菌治疗的重要地位合理评估患者病情，恰当对患者进行分层治疗AECOPD抗菌治疗指征AECOPD病原学特点AECOPD抗菌治疗目标与策略,AECOPD的常见病原体,*铜绿感染仅在患者FEV1严重下降并患者伴有其他风险因素,Marc Decramer,et al.Lancet
15、2012;379：134151.,2012年，Marc Decramer等学者在Lancet发表关于COPD诊治综述指出： 60%-80%的AECOPD是由感染引起，最常见引起AECOPD 的致病菌为流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，卡他莫拉菌等,Miravitlles M,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2013 Aug 7.,*PRSP(Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae)：青霉素耐药的肺炎链球菌,不同严重程度COPD患者急性发作的病原学特点,阴性肠杆菌，铜绿假单胞菌常在重度，或极重度的AECOPD患者中出现
16、,百分比(%),一项前瞻性评估171例慢阻肺患者痰培养标本，85例痰培养阳性，其中最常见致病菌为流感嗜血杆菌，铜绿假单胞菌的检出率为7.6%,痰培养标本,AECOPD常见致病菌的检出率情况-痰培养结果,AECOPD常见致病菌如流感嗜血杆菌检出率约为22.2%，肺炎链球菌检出率为14%,E Sapey,et al.Thorax.2006;61：250258.,非典型病原体占5%-10%1主要为肺炎支原体和肺炎衣原体 ，其次为军团菌 国外文献报道COPD急性加重患者中多达14%与支原体感染有关25.0%-8.9%与肺炎衣原体感染有关3国内文献报道AECOPD患者的肺炎衣原体IgM抗体阳性率为36.
17、5%,显著高于对照健康对照组1.7%，肺炎衣原体与COPD急性加重密切相关4慢性肺炎衣原体(cpn)感染可能是COPD发展的一种独立危险因素5,1.Housset B, et al. Inter J Antimicrobial Agents. 2007;29(suppl 1):s11-s16. 2.Lieberman D, Lieberman D, Yaakov BM, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2001;40:95-102. 3.Meloni F, Paschetto E, Mangiarotti P,et al.J Chemother. 2004
18、;16:70-6. 4.张梅春 等.中国现代医学杂志 .2004;14(14):31-40 5.储德节 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(4):260-264,非典型病原体在AECOPD的致病作用不能忽视,储德节,等.中国感染与化疗杂志.2008;8(4)：260-265.慢性阻塞性肺疾病急性加重抗菌治疗论坛专家组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(9):712-714.,肺炎衣原体是AECOPD不容忽视的因素,通过血清学培养，AECOPD患者肺炎衣原体感染的发生率约为8.9%-14%AECOPD患者肺炎衣原体急性急性感染率60.9%，稳定期患者的急性感染率22.9%,一项随机对照研究，
19、选择COPD急性加重住院患者46例(第1组)，COPD稳定期患者35例(第2组)，对照组为同期参加呼吸疾病体检的老年人82例，分离外周血细胞，用直接免疫荧光及PCR法检测外周血单核细胞中的肺炎衣原体抗原，探讨肺炎衣原体感染与慢性阻塞性肺疾病的临床相关性。,肺炎衣原体急性感染率(%),*：COPD急性期vs.对照组 P0.05#：COPD急性期vs.稳定期 P0.01,目 录,AECOPD抗菌治疗的重要地位合理评估患者病情，恰当对患者进行分层治疗AECOPD抗菌治疗指征AECOPD病原学特点AECOPD抗菌治疗目标与策略,AECOPD抗菌治疗目标与策略,治疗目标,近期目标最小化本次急性加重影响,
20、AECOPD抗菌治疗,远期目标预防再次加重的发生,治疗策略,依据指南推荐,优化给药AECOPD治疗策略,优化给药方案优化给药途径优化给药疗程,优化给药方案,优化AECOPD治疗给药方案结合指南推荐抗菌方案和治疗目标,缓解症状改善运动耐量改善健康状况,远期目标,防止疾病进展、防止治疗急性加重减少病死率,控制症状,降低风险,近期目标,AECOPD治疗目标,指南推荐抗菌治疗方案,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4)：1-10.Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect. 2011 Nov;17 Suppl 6:E1-
21、59.GOLD.2011,2011年ERS/ESCMID指南推荐AECOPD抗菌方案,Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect. 2011 Nov;17 Suppl 6:E1-59.,2011年ERS/ESCMID指南推荐莫西沙星经验治疗非铜绿假单胞菌感染的AECOPD,指南对无铜绿假单胞菌危险因素者，推荐使用氟喹诺酮类,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4)：1-10.,2013年我国COPD诊治指南,2013年我国COPD诊治指南,指南对有铜绿假单胞菌危险因素推荐用药方案,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺
22、疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4)：1-10.,症状缓解或恢复时间(天),P=0.006,一项多中心队列分析比较莫西沙星与其他抗菌药物2年内治疗AECOPD的研究，按照ATS分类标准筛选，共计入选614例AECOPD患者，其中441例完成了2年的研究,快速缓解AECOPD患者症状,Miravitlles M, et al. Clin Drug Invest. 2003;23:439-450,*阿莫西林/克拉维酸 ，克拉霉素 ，头孢呋辛酯,*,莫西沙星较对照组平均快1.2天,最大程度上控制感染,Robert et al. CHEST.2004; 125 (3):953-964,一
23、项多国、多中心、前瞻性、随机、双盲对照性研究，比较莫西沙星与多种国际常规抗生素治疗方案，包括阿莫西林 500 mg tid 7天,或克拉霉素 500 mg bid 7 天或头孢呋新酯 250 mg bid 7 天,治疗AECOPD的短期疗效以及对于长期预后影响,临床治愈率(%),治疗后7-10天的疗效,莫西沙星5天治疗 AECOPD的临床治愈率，症状缓解速度快,95% CI; 1.40-14.87,95% CI：0.26-15.95,ITT：意向治疗人群 PP：符合治疗方案人群,meta分析：不同抗菌治疗方案的临床差异,莫西沙星和左氧氟沙星治疗AECOPD有效率比较的Meta分析,王小虎等.中
24、国循证医学杂志,2012,12(6):694-699.,检索建库至2011年7月，PubMed、EMbase、the Cochrane Library、CBM、CNKI和VIP数据库等，纳入纳入6个RCT，482例患者比较莫西沙星和左氧氟沙星治疗AECOPD的研究，比较其临床疗效和安全性的研究,莫西沙星治疗AECOPD的临床有效率要显著高于左氧氟沙星OR=3.15,95CI (1.80,5.49),P0.0001莫西沙星治疗AECOPD的细菌清除率也要高于左氧氟沙星OR=2.79,95CI (1.30,5.97),P=0.008药物不良反应方面，莫西沙星要少于左氧氟沙星OR=0.48,95CI
25、 (0.24,0.98),P=0.04,AECOPD严重程度随着时间增加，病情逐渐恶化，死亡率逐年增加患者急性加重10次后，患者死亡风险约是首次急性加重的5倍,时间*(年),AECOPD患者死亡率(%),急性加重接受住院患者(1-5年)与死亡率的关系,Suissa S,et al.Thorax. 2012;67(11):957-63.,一项对1990-2005的73106例入院AECOPD患者的大样本分析急性加重长期的死亡风险的研究,为什么要关注AECOPD患者的远期目标,AECOPD远期抗菌治疗目标的临床意义,随着AECOPD不断发生，患者肺功能不断恶化，急性加重时间间隔显著缩短，死亡率显著
26、增加,远期AECOPD抗菌治疗目标：有效延缓加重，减少复发，提高患者存活概率，改善预后,AECOPD患者接受治疗后7-10天的细菌学结果比较：莫西沙星治疗ITT人群细菌清除率76.8%显著高于对照药物莫西沙星治疗有效微生物人群细菌清除率91.5%显著高于对照药物,Robert et al. CHEST.2004; 125 (3):953-964,细菌清除率(%),(95% CI:-1.80, 20.35),(95% CI:0.44, 22.05),*检出基线病原菌的人群 *有效微生物人群：治疗前至少携带一种病原微生物的符合方案人群,86/122,81/120,65/71,64/79,莫西沙星治
27、疗AECOPD细菌学清除率高,一项多国、多中心、前瞻性、随机、双盲对照研究，比较莫西沙星与多种国际常规抗菌药物治疗方案(头孢呋辛酯、克拉霉素、阿莫西林)，治疗AECOPD的短期疗效以及对于长期预后的影响,183/260,168/261,216/327,95%CI:1.1,15.7,197/335,95%CI:-0.7,15.2,细菌培养阳性ITT人群,细菌培养阳性PP人群,P=0.026,P=0.078,P=0.0004,P=0.026,P=0.350,P=0.088,细菌培养阳性的ITT人群,细菌清除率(%),细菌清除率(%),Wilson R,et al.The European resp
28、iratory journal.2012;40:1727,莫西沙星治疗AECOPD患者细菌清除率高,对于细菌培养阳性的ITT人群，治疗期间和治疗结束后：莫西沙星细菌清除率显著高于阿莫西林/克拉维酸,一项前瞻性、多国、多中心、随机、双盲、双模拟、非劣性对照研究。比较莫西沙星(400mg po qd)经验性治疗AECOPD门诊患者5天与阿莫西林/克拉维酸治疗7天的疗效比较,至再次出现AECOPD的平均天数,一项多国、多中心、前瞻性、随机、双盲对照研究，比较莫西沙星与多种国际常规抗菌药物治疗方案(头孢呋辛酯、克拉霉素、阿莫西林)，治疗AECOPD的短期疗效以及对于长期预后的影响,显著延长患者发作间期
29、,Robert, et al. CHEST.2004; 125 (3):953-964,P=0.03,患者接受莫西沙星治疗结束，距离下一次急性发作的平均时间为132.8天，与对照组相比，能有效延长患者发作间期达14.8天,未发生复合事件*的时间比例(%),时间(月),莫西沙星组(离上次发作时间6个月)对照组(离上次发作时间6个月)莫西沙星组(离上次发作时间6个月)对照组(离上次发作时间6个月),*复合事件：治疗失败、新的急性发作发生、任意进一步抗菌治疗,显著减少患者急性发作次数,一项双盲、安慰剂对照研究，COPD稳定期患者随机接受莫西沙星400 mg PO 每日一次(N =573)或安慰剂(N
30、=584)每日一次，共治疗5天，每8周重复一次，共治疗6个疗程,S Sethi, Paul W Jones, et al. Respiratory Research 2010, 11:10,随访48周后急性发作频率降低百分比(%),ITT人群,PP人群,粘液/脓性痰患者,莫西沙星显著减少患者急性发作次数，使伴有粘液/脓性痰患者急性发作频率降低45%,ITT：意向治疗人群 PP：符合治疗方案人群,AECOPD抗菌治疗目标与策略,治疗目标,近期目标最小化本次急性加重影响,AECOPD抗菌治疗,远期目标预防再次加重的发生,治疗策略,依据指南推荐,优化给药AECOPD治疗策略,优化给药方案优化给药途径
31、优化给药疗程,优化给药途径,合理评估患者病情，选择恰当给药剂型,中华人民共和国卫生部抗菌药物临床应用指导原则指出：,中华人民共和国卫生部抗菌药物临床应用指导原则,轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效，病情好转能口服时应及早转为口服给药,2013年的指南指出：药物治疗途径(口服或静脉给药)取决于患者的进食能力和抗菌药物的药代动力学特点，最好给予口服治疗根据患者病情严重程度和临床状况：静脉用药3d以上，如病情稳定可以改为口服,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013
32、;36(4)：1-10.慢性阻塞性肺疾病急性加重抗菌治疗论坛专家组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(9):712-714.,我国指南推荐静脉和口服治疗AECOPD给药途径,静脉用药,缩短患者住院时间,缩短静脉用药时间,减少输液引发不良反应,口服用药(通常病情稳定后),指南推荐：莫西沙星适用于序贯治疗AECOPD,喹诺酮类药物适用于序贯疗法抗菌谱广，抗菌活性强生物利用度高，血浆半衰期长,慢性阻塞性肺疾病急性加重抗菌治疗论坛专家组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(9):712-714.,莫西沙星广谱覆盖AECOPD常见致病菌,+:通常敏感；0:通常耐药；:敏感或耐药；-:无资料,The S
33、anford guide to antimicrobial therapy 43h edition,喹诺酮类如莫西沙星，血药浓度0.5-4小时快速到达峰值浓度，与静脉用药血清药物浓度相当口服生物利用度达91%，半衰期长达12小时,1.莫西沙星片剂说明书2.Peter Ball, MD al et, CLINICAL THERAPEUTICS,2004,VoL.26,No.7.,莫西沙星生物利用度良好，血浆半衰期长,AECOPD抗菌治疗目标与策略,治疗目标,近期目标最小化本次急性加重影响,AECOPD抗菌治疗,远期目标预防再次加重的发生,治疗策略,依据指南推荐,优化给药AECOPD治疗策略,优化
34、给药方案优化给药途径优化给药疗程,优化给药疗程,AECOPD抗菌治疗方案的疗程推荐,抗菌药物的推荐治疗疗程：510天,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4)：1-10.,AECOPD抗菌治疗的短疗程,临床有效率(RCTs研究),不良反应(RCTs研究),支持短程治疗方案,长期治疗方案(7-10天)或短期治疗方案(5天)的临床疗效相当(RR=0.99；95%CI：0.95-1.03)；可评估临床疗效(RR=0.99，95%CI：0.96-1.02)短期治疗方案(5天)不良反应更低(RR=0.84,95%CI：0.72-0.97),ME Falagas,et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2008;62：442450.,短程与长期治疗方案相当,对7项RCT的meta研究，共纳入3083例AECOPD患者，纳入氟喹诺酮类、头孢呋辛、克林霉素等抗菌治疗方案,优化AECOPD抗菌治疗，改善患者预后,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4)：1-10.,优化给药方案,优化给药途径,优化给药时间,谢 谢！,
