1、哮喘的治疗与管理四川大学华西医院陈文彬教授,目录,吸入激素的抗炎作用机制吸入激素与长效2受体激动剂的协同作用机制哮喘的控制目标完全控制（GOAL研究）ACT哮喘控制测试降阶梯治疗方案的选择,治疗原则和方案,坚持长期、持续、规范、个体化治疗 * 发作期:快速缓解症状、抗炎、平喘 * 缓解期:长期控制症状,抗炎；降低气道 高反应性,防止气道重塑,避免 激发因素; 做好自我管理,哮喘的药物治疗,吸入型糖皮质激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP)吸入长效2激动剂沙美特罗(Salmeterol)福莫特罗(Formoterol)其他口服长效2激动剂抗白三烯药物甲基黄嘌呤色甘酸钠
2、/尼多克罗米全身激素减量疗法,速效吸入型2受体激动剂短效口服2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素,快速缓解用药,长期控制用药,全球哮喘防治创议(GINA 2002年),全身循环,全身性副作用,(Barnes, N. Eng. J. Med.1995),全身生物活性,80-90%咽下,10 - 20 % 在肺部沉积,胃肠吸收,经“首过效应”失活,哮喘抗炎的首选吸入激素 的代谢途径,糖皮质激素,结构细胞,炎症细胞,嗜酸性细胞,-淋巴细胞,肥大细胞,巨嗜细胞,树突状细胞,上皮细胞,内皮细胞,气道平滑肌,腺体, 细胞因子介质, 渗漏, 受体, 腺体分泌, 数量（凋亡）, 细胞因子, 数量,
3、 细胞因子, 数量,6,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素 -1-受体内核酶中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,气道平滑肌痉挛,平滑肌收缩,治疗策略支气管扩张剂解痉为主,50-70年代对哮喘的认识,80-90年代初对哮喘本质的认识,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,治疗策略 短效2受体激动剂快 速缓解症状
4、吸入激素长期抗炎提 倡高剂量,气道慢性炎症,目前认为哮喘的本质,平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的气道,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,平滑肌收缩,治疗策略：抗炎+解痉联合治疗,气道炎症+平滑肌痉挛,GINA 哮喘阶梯治疗成人/5岁以上儿童推荐在中重度哮喘中联合使用激素与2受体激动剂,哮喘治疗药物细胞水平的作用,抗原,病毒?Adenosine运动雾,肥大细胞,支气管痉挛,血浆渗出,感觉神经激活,病毒?,气道高反应性,巨噬细胞,嗜酸性细胞,T-lymphocyte,吸入激素,Barnes Nice 2001,氟替卡松与沙美特罗协同作用机理,糖皮质激素受体的活化,Pi,Pi
5、,GRE,S,S,F,TF,F,MAPKinase,激素受体 (无活性),激素受体(预激活),激素受体(活化),F,Johnson, 1999,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,吸入激素联合长效2受体激动剂协同作用哮喘两大病因,炎症细胞的浸润/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚,支气管狭窄气道高反应性增生炎症介质释放,症状/哮喘恶化,吸入激素,长效2受体激动剂,Bousquet. AJRCCM 2000,气道炎症,平滑肌功能障碍,吸入长效2受体激动剂-沙美特罗,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2 CH2 CH2
6、CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,吸入激素-丙酸氟替卡松 (辅舒酮),舒利迭的主要成分,同时分别吸入氟替卡松 + 沙美特罗,通过准纳器吸入激素与2受体激动剂（舒利迭）肺部沉积率高,Physicochemical properties of Salmeterol and fluticasone,L/min,天,舒利迭50/250微克每日两次,同时分别吸入氟替卡松250微克沙美特罗50微克,舒利迭50/250与同时分别吸入氟替卡松沙美特罗平均清晨PEF值改变的比较,synergy,使用舒利迭准纳器后，药物可等比均匀地沉积在气道，使得协同效果得到增强！,在准纳器中吸入舒利迭比同
7、时分别吸入氟替卡松和沙美特罗中增强了协同效应,Jenkins C et al. Respir Med 2000;94(7):715-23.,舒利迭50/250 bid改善肺功能明显优于3倍剂量的布地奈德都保组800mcg bid,疗效差异*p0.001,舒利迭50/250mcg bdN=180,布地奈德(800mcg bd)N=173,清晨PEF的均值(L/min),*,*,*,*,*,Jenkins C et al. Respir Med 2000,舒利迭50/250 bid改善哮喘患者的症状优于3倍剂量的布地奈德都保组800mcg bid,舒利迭50/250 bid 改善哮喘患者的生活质量
8、优于3倍剂量的布地奈德都保组 800mcg bid,Juniper et al. Eur Respir J 1999;14(Suppl 30):370s P2460.,1.5,舒利迭50/250mcg bd (n=73),p=0.002,布地奈德 800mcg bd (n=71),p=0.026,p=0.001,p=0.006,p=0.017,1.0,0.5,AQLQ 总积分,活动受限,哮喘症状,情绪变化,环境刺激,生活质量计分的平均改变,Nelson HS, Busse WW, Kerwin E et al. Fluticasone propionate/salmeterol combina
9、tion provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1088-1095,舒利迭50/100 bid在改善FEV1方面优于(氟替卡松+孟鲁司特),Ringdal et al. Respir Med 2003,舒利迭(沙美特罗/氟替卡松) 50/100 g bidFP 100 g bid + 孟鲁司特 10 g qn,123 1,恶化次数,p0.05,25,35,14,34,54,6,3
10、,5,60,50,40,30,20,10,0,N=725,舒利迭比氟替卡松+孟鲁司特明显减少哮喘恶化,病人数,吸入激素+沙美特罗 vs 吸入激素+茶碱 荟萃分析结果,-20 0 20 40,茶碱 沙美特罗,D 清晨PEF,沙美特罗 茶碱,0 0.5 1.0 1.5 1.67,不良反应危险比,Davies, Respir Med, 1998,小 结,舒利迭临床疗效明显优于高剂量布地奈德吸入激素白三烯受体拮抗剂吸入激素茶碱,在44个国家326个中心共入选5068例受试者,欧洲 50%,北美 11%,拉丁美洲 10%,亚太 29%,GOAL 一个全球哮喘研究的里程碑,哮喘控制标准,最少的(最好没有)
11、哮喘症状最少的(不经常)发作没有急诊最少的(最好没有)按需使用2受体激动剂没有活动限制(包括运动)昼夜PEF变异小于20%(接近)正常PEF最少的(或没有)药物治疗不良反应PEF：峰值呼气流速,GOAL 研究目的,针对轻、中、重度哮喘,验证哮喘指南中的目标对于大多数病人是否可以达到验证到底多少比例的病人可以达到哮喘的完全控制和良好控制确定达到哮喘控制需要的剂量确定达到哮喘控制需要的时间,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,GOAL 研究目的,针对轻、中、重度哮喘,确定以达到哮喘完全控制为目的治疗方案对以下几个方面的影响：病人的生活质量急性加重率实验室检查，如
12、肺功能安全性,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,GOAL 研究设计,一年、多中心、随机、双盲、分层、平行对照的研究成年人和12岁以上的青少年患者已经治疗，但未达到哮喘控制根据研究随机前6个月吸入激素的使用情况分为三层层1：无吸入激素层2：低剂量吸入激素，500 g 二丙酸倍氯米松（BDP）或等效剂量层3：中剂量吸入激素，5001000g BDP或等效剂量,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,一些?,一天一次?,大多数时候正常,偶尔?,极少?,极少?,症状,沙丁胺醇使用,清晨肺功能（PEF）,夜间憋醒,急性加重,急诊就医,
13、治疗相关的不良反应,无?,GOAL Study,哮喘完全控制的定义,GOAL研究设计方案,Visit,Week,1,2,3,4,5,6,7,8,9,- 4,0,4,12,24,36,52,56,第一阶段第二阶段,8周哮喘控制评估期4周哮喘控制评估期,Eric Bateman, Home Bousley, Jean Bousquet et al.Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control Study. AJRCCM 2004,持续治疗达到哮喘完全控制的情况,舒利迭第2阶段
14、,舒利迭第1阶段,FP第2阶段,FP第1阶段,44%,29%,50%,16%,28%,40%,20,80,60,40,0,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,获得完全控制患者的比例（）,未用过激素(S1),低剂量 激素 (S2),中等剂量激素(S3),0,4,0.2,0.8,1.0,0,0.6,0.4,8,36,40,44,48,52,在先前接受过低剂量ICS完全控制后的时间,舒利迭,氟替卡松,Week 45,Week 21,12,16,20,24,28,32,P 0.001;舒利迭 vs氟替卡松),舒利迭达到完全控制时间更早,接受过低吸入
15、激素剂量,完全控制患者的比例（）,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,20,60,0,40,舒利迭 500,舒利迭 250,氟替卡松 500,氟替卡松 250,舒利迭 100,氟替卡松 100,舒利迭达到完全控制所需激素剂量更低,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,完全控制患者的比例（）,未用过激素(S1),低剂量 ICS (S2),中度剂量 ICS (S3),0.12,0.07,0.17,0.12,0.37,0.27,*,*,*,0.2,0.4,0.7,0,0.1,0.3,0.6,0.
16、5,以完全控制为目标舒利迭可使急性发作都减少到极低的水平,基线,基线,*P 0.01, 研究入选前12个月内有病史记录的需口服激素和/或抗生素、或住院治疗；需口服激素或住院/急诊治疗,每个病人每年的平均急性发作率(%),GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,未用过激素(S1),低剂量 ICS (S2),中度剂量 ICS (S3),舒利迭显著改善生命质量（52周）,2 - 3,3 - 4,40,60,0,1 - 2,20,4 - 5,5 - 6,6 - 7,7,氟替卡松,基线,P 0.001 舒利迭 vs 氟替卡松第1阶段和第2阶段终点,严重受
17、损,中度受损,轻度或没有受损,总AQLQ评分 (所有患者),GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,患者的比例（）,AQLQ评分：主要包括4个方面32个问题:如活动受限，哮喘症状，情感功能，环境刺激暴露等,GOAL试验证实舒利迭可使 更多的哮喘患者达到完全控制 更快地达到完全控制 更少的激素用量达到完全控制,哮喘控制测试(ACT) 概述,制定 ACT作为一种哮喘控制的评价方法，应该满足以下要求：多方面的/复合性的评价指标能适用于各级医疗机构对病情变化高度敏感使用快速、简便易于解释适宜于患者使用,治疗方案的设计是为了实现上述的特定目标以达到疾病的
18、“控制”,慢性疾病治疗的目标,很多慢性疾病都有非常明确的治疗目标并以“这些数据 ”为量化标准高血压 血压 140/90 mmHg或更低 糖尿病 HbA1c 7% 或更低 脂肪代谢紊乱 LDL 100 mg/dl,Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004,ACT所选择的内容,哮喘控制测试(ACT)所选择的5项内容呼吸急促患者对哮喘控制的主观感受急救药物的使用对生活和工作的影响夜间憋醒,哮喘控制测试是一个哮喘评分工具，来量化评定哮喘控制水平，而哮喘患者只需要简单回答5个问题即可低于20分=未控制20-24分 =良好控制等于25分=完全控制使病人能通过简明扼
19、要的问题更加开放坦诚地与医生讨论哮喘的治疗已经证实与肺功能检测和专科医师评价的一致性,哮喘控制测试：总结三个关键,GINA提出： 正确评估哮喘的严重度并采取相应的治疗方案 哮喘管理目标为完全控制 达到哮喘控制后至少维持三个月，再逐渐降阶梯治疗,GINA建议采用降阶梯治疗,达到哮喘控制的时间,Woolcock, ERS 2000,仅给予短效2受体激动剂(SABA),-2,0,12,25,周,导入 开放期 双盲期 随访,20,8,4,16,24,基线/随机分组,沙美特罗/氟替卡松50/250g Bidn = 641,降阶梯联合治疗，或改为单用吸入激素(ICS),Bateman ATS 2005,主要终点: 清晨呼气流量峰值（PEF）,*差异: 12.9L/min p0.001,Bateman ATS 2005,呼气流量峰值（PEF） (L/min),周,开放期 双盲期,320,330,340,350,360,370,380,390,400,410,420,导入,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,沙美特罗/氟替卡松 50/250,小结,当病人哮喘得到控制 ，可以尝试进行剂量调整，但剂量调整不应该影响哮喘的控制和炎症的加重。最好的办法是降低沙美特罗/氟替卡松复方制剂联合治疗方案中的氟替卡松剂量，而不是仅替换为吸入激素(ICS),谢谢,
