1、阿司匹林安全性的理性思考,XX医院 XX教授,目 录,阿司匹林的不良反应机理阿司匹林获益远远大于风险安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物正确剖析阿司匹林抵抗现象拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益,阿司匹林防治心脑血管事件的基石,血栓是多数心脑血管事件发生的根源血小板在血栓形成过程中起着至关重要的作用 阿司匹林不可逆抑制血小板聚集，在心脑血管疾病的防治中有着举足轻重的地位,无血栓，无事件,对安全性的过度顾虑导致目前阿司匹林的使用不足,安全性？,原因之一,阿司匹林使用率低,阿司匹林的不良反应机理,抑制PGE2合成,粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成,胃粘膜保护作用,胃粘膜受损,在胃粘膜堆积,直接毒性
2、作用,阿司匹林缓慢释放,胃肠道刺激症状是阿司匹林最常见的不良反应,Am J Cardiol. 2002 Oct 1;90(7):760-2.,发生率(%),颅内出血,消化道出血,消化不良/恶心/呕吐,腹泻,皮疹,中性粒细胞减少症,阿司匹林325mg/d,目 录,阿司匹林的不良反应机理阿司匹林获益远远大于风险安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物正确剖析阿司匹林抵抗现象拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益,问 题,对于阿司匹林的获益和风险问题，您认为正确地的是：1 阿司匹林获益远远大于风险，在脑梗死患者应该广泛应用2 阿司匹林获益和风险相等3 阿司匹林获益远远小于风险，脑梗死患者不应该应用,心脑
3、血管疾病一级预防,阿司匹林获益远远大于风险,首次心梗危险 33.9,缺血性卒中危险 24%,N Engl J Med 2005, 352:1295,(p=0.009),随访时间 (年),缺血性卒中的累计发生率,阿司匹林,安慰剂,0,0,2,4,6,8,0.01,0.02,(p=0.04，大于等于65岁女性),n=39876,阿司匹林100mg/隔日，随访10年,女性健康研究（WHS）阿司匹林降低健康女性首次心梗和卒中危险,心梗发生例数,0,20,40,60,阿司匹林 安慰剂,41,62,小剂量阿司匹林不增加出血性卒中危险和胃肠道不良事件发生率,女性健康研究（WHS） 小剂量阿司匹林安全性良好,
4、%,N Engl J Med 2005, 352:1295,阿司匹林,安慰剂,P=NS,患者比率,P=NS,%,患者比率,出血性卒中,胃肠道不良事件,血压得到控制的患者服用阿司匹林急性心梗危险减少，未增加脑出血危险,HanssoL,et al.Lancet 1998;351:1755-1763,心梗 （P0.002)主要心血管事件 （P0.03),HOT 研究 (N=18790，ASA 75mg/d),36,15,血压得到控制的患者服用阿司匹林急性心梗危险减少，未增加脑出血危险,HanssoL,et al.Lancet 1998;351:1755-1763,内科医生健康研究（PHS ）阿司匹林
5、获益远远大于风险,病例数,P0.00001,阿司匹林显著降低健康男性首次心肌梗死危险达44%,Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. N Engl J Med. 1989;321:129-135.,安慰剂阿司匹林,内科医生健康研究（PHS ）阿司匹林获益远远大于风险,发生率,安慰剂阿司匹林,PNS,阿司匹林未增加出血性卒中危险以及胃肠道不良事件发生率,Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. N Engl J Me
6、d. 1989;321:129-135.,问 题,女性健康研究（WHS）和医师健康研究（PHS）结果显示小剂量阿司匹林（多选）：1 未导致颅内出血发生率显著增高2 未导致胃肠道不良事件发生率显著增高3 导致颅内出血发生率显著增高4 导致胃肠道不良事件发生率显著增高,用于卒中急性期治疗,阿司匹林获益远远大于风险,IST、CAST研究荟萃分析阿司匹林获益远远大于风险,复发性缺血性卒中,1.6% 2.3%,二次卒中和死亡,8.2% 9.1%,1.0% 0.8%,出血性卒中,0,8,6,10,4,2,阿司匹林组,安慰剂组,发生率（）,P =0.07,P0.000001,P =0.001,n=40541
7、, ASA 325mg/d 或 160mg/d,International Stroke Trial Collaborative Group, Lancet 1997;349;1569-81CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1641-49,用于二级预防,阿司匹林获益远远大于风险,抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床研究的协作荟萃分析,抗栓治疗试验协作组,BMJ 2002;324;71-86,Collaborative meta-analysis of randomise
8、dtrials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients（ATC）,ATC荟萃分析阿司匹林保护各种血管事件高危患者,36 38 36 9 22,每1000例患者受益,平均治疗时间（月）,27 1 29 0.7 22,P值,0.001 0.001 0.001 0.009 0.001,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,校正后的血管事件发生率,阿司匹林
9、,安慰剂,每1000例患者,ATC研究小剂量阿司匹林获益远远大于风险,既往卒中/TIA患者,急性卒中患者,既往心肌梗死患者,急性心肌梗死患者,BMJ 2002;324;71-86,心脑血管事件的危险度越高阿司匹林治疗获益越大,Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular EventsUS Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;136:15760.,冠心病危险越高的人群阿司匹林获益越多,每1000例患者获益（阿司匹林治疗1年）,安慰剂治疗年血管事件发生率,健康人群,稳定型
10、心绞痛,心梗存活者,不稳定型心绞痛,0,10,50,5,40,30,10,20,60,15,20,0,Patrono C, et al. Chest 2001;119:39S-63S,风险越高的人群从阿司匹林获益越多,小 结,规范使用阿司匹林，获益远远大于风险心脑血管疾病的防治，抗血小板药物首选阿司匹林，安全有效心脑血管事件的危险度越高，阿司匹林治疗获益越大,目 录,阿司匹林的不良反应机理阿司匹林获益远远大于风险安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物正确剖析阿司匹林抵抗现象拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益,阿司匹林安全性显著优于抵克力得,*有统计学显著差异,阿司匹林,抵克力得,所有不良反应
11、,腹泻,皮疹,发生率(%),70,10,0,62.3,53.2,20.4,9.8*,11.9,5.2*,2.0,0.3*,0.9,0*,20,30,40,50,60,严重粒细胞减少,荨麻疹,Hass WK, et al. N Engl J Med 1989;321:5017.,荟萃分析显示：小剂量阿司匹林安全性最好,目的：评估各类抗血小板药的出血风险1988-2002年发表的51个临床试验共338，191例患者,Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004.,荟萃分析显示：小剂量阿司匹林安全性最好,60504030201000,ASA325mg14
12、09,双嘧达莫3304,氯吡格雷18574,IV GPIIb/IIIa22501,口服 GPIIb/IIIa20529,出血事件发生率,Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004.,患者数,出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关,氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件比较研究（CAPRIE）,Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events,N=19185,发生率(%),阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异,0,5,10,所有出血,氯吡格雷,（75mg/d),阿司匹林,(
13、325mg/d),6.02 4.61,4.46 3.36,9.27 9.28,严重皮疹,腹泻,P0.05 P0.05,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.,如果使用阿司匹林最佳长期剂量（75150mg/d），则阿司匹林的不良反应将进一步降低,与氯吡格雷相比，阿司匹林具有良好的安全性,随着剂量增加，阿司匹林的不良反应亦增加,CAPRIE研究 阿司匹林 325mg/d,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.,问 题,CAPIRE研究显示阿司匹林（325mg/d）和氯
14、吡格雷在总的出血并发症方面：1 无显著性差异2 阿司匹林低于氯吡格雷3 阿司匹林高于氯吡格雷,曾因阿司匹林引起的溃疡出血患者加用PPI比换用氯吡格雷更安全,研究目的：曾因阿司匹林导致胃肠道溃疡出血的高危患者（目前无活动性出血），是换用氯吡格雷，还是应用阿司匹林质子泵阻滞剂更安全？,研究设计：随机、双盲、对照研究320例曾因阿司匹林导致胃肠道出血的高危患者氯吡格雷组161例，阿司匹林奥美拉唑组159例随访12月观察终点：复发溃疡出血,Francis K.L. Chan, et al. N Engl J Med 2005;352:238-244.,Francis K.L. Chan, et al.
15、 N Engl J Med 2005;352:238-244.,氯吡格雷（75mg/d),0.7% （n=159）,7.9% （P=0.001）,8.6% （n=161）,阿司匹林（80 mg/d）加奥索美拉唑,10 8 6 4 2 0,0 2 4 6 8 10 12,随访（月）,累计再发性溃疡出血的(%),既往有溃疡史的再出血高危患者阿司匹林安全性优于氯吡格雷,320例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者，再次服用阿司匹林PPI或氯吡格雷：,抗血小板药物均会导致不同程度出血,其他白细胞减少症,4,6,血小板减少性紫癜,4,5,贫血,19,4,氯吡格雷和噻氯匹定引起血液疾患的报告,目 录,阿
16、司匹林不良反应的机理阿司匹林获益远远大于风险安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物正确剖析阿司匹林抵抗现象拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益,问 题,临床处理阿司匹林“抵抗”的选择包括（多选）？ 1 坚持规范使用阿司匹林 2 去除干扰阿司匹林疗效的药物（布洛芬），戒烟 3 换用其他抗血小板药物 4 停用所有抗血小板药物,正确理解阿司匹林“抵抗”现象,生物学意义上的阿司匹林抵抗 在血小板功能测验中未能达到预期效果,临床阿司匹林抵抗服用阿司匹林不能对患者发生心血管事件提供保护作用,BMJ 2004;328:4779,服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因,非动脉粥样硬化性血栓引起的血管
17、事件阿司匹林生物利用度降低 -依从性差 -剂量不合适 -同时服用其他非类固醇类抗炎药 血小板通过其他途径活化血小板更新加快遗传多态性,Hennekens CH et al. Circulation. 2004 Sep 21;110(12):1706-8.,阿司匹林“抵抗”尚有许多未知,尚无可靠的试验和诊断方法尚未建立用来确定阿司匹林生化耐药的血小板功能异常的定性与定量方法它们与临床事件的相关性尚未明确尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议,Hennekens CH et al. Circulation. 2004 Sep 21;110(12):1706-8.,关于阿司匹林“抵抗
18、”达成的明确共识,抗血小板药物的抵抗广泛存在，包括氯吡格雷各种药物抵抗的发生率可能是相近的不能以可能的药物抵抗为理由而放弃抗血小板药物治疗,European Heart Journal (2004) 25, 166-181,2004年ESC明确指出,阿司匹林“抵抗”的处理,分析原因：非血栓事件？去除其他影响因素：药物相互作用，吸烟等确保阿司匹林的规范使用：剂量？疗程？剂型？2006年AHA/ASA 指南：对“抵抗”患者换用其他抗血小板药物目前无循证医学支持,BMJ 2004;328:4779,目 录,阿司匹林的不良反应机理阿司匹林获益远远大于风险安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物正
19、确剖析阿司匹林抵抗现象拜阿司匹灵精确肠溶，安全保障,酸性环境中溶出率为,0,拜阿司匹灵,仿制品阿司匹林1,仿制品阿司匹林2,仿制品阿司匹林3,体外酸性环境中的溶出率,%,规范使用阿司匹林-最佳剂型,拜阿司匹灵：胃内不溶解，不损伤胃粘膜,拜阿司匹灵肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜,拜阿司匹灵肠溶片胃肠道耐受性和安慰剂等同与普通阿司匹林相比，拜阿司匹灵肠溶片使上腹部不适主诉下降 病休率下降 78% 住院率下降 64%,Dammann et al.1999 arius 1999,拜阿司匹灵耐受性最好的肠溶剂型,60%,100,mg 拜阿司匹灵 /天,100mg,200mg,300mg,400mg,500
20、mg,血小板释放反应（%）,100mg,80,60,40,20,选择最佳剂量-拜阿司匹灵100mg抑制血小板聚集作用最明显,阿司匹林最佳剂量100mg,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,500-1500mg/d,160-325mg/d,75-150mg/d,75mg/d,0.0 0.5 1.0 1.5 2.0,19%,26%,32%,13%,阿司匹林剂量,风险降低值,小剂量阿司匹林(75-150mg/d)可以有效用于高危患者严重血管事件的长期预防,小剂量阿司匹林发挥最大效应,P0.0001,问 题,您认为下列哪
21、些是拜阿司匹灵的特点(多选)？1 精确肠溶剂型2 长期应用最佳剂量100mg3 不良反应低,总 结,阿司匹林防治心脑血管事件的基石阿司匹林的获益远远大于风险正确看待阿司匹林“抵抗”拜阿司匹灵100mg最佳剂量拜阿司匹灵100mg精确肠溶，最佳剂型,健康医师研究，哈佛医学院1989阿司匹林40000多健康妇女预防研究,阿司匹林用于中风的二级预防研究Canadian, 1978 IST/CAST Lancet 1997,阿司匹林和妇女结肠癌的危险性研究, Harvard Uni., 1995，2004,2005,ISIS2十年随访报告，1988ISIS3随访研究,阿司匹林 用于心肌梗死的二级预防研究 German-Austrian ASPIRIN trial, 1980,近年来,心脏病一级预防,缺血性中风,心脏病二级预防,抗血小板聚集,可能的适应症糖尿病早老性痴呆,防癌,阿司匹林的研究不断推进,Thank You,
