1、降糖“一哥”的是非曲直二甲双胍那些事,王华1945,坎坷的“加冕”之路,受中华民族悠久历史和传统文化的影响，许多国人都偏好没有任何毒副作用的天然中草药，而特别排斥通过化学合成的所谓西药。二甲双胍在中国同样也遭遇到类似情形.,二甲双胍的发现,二甲双胍虽是化药，但它的发现也来源于天然植物，并且通过科学加工，提高了疗效、去除了毒性。这并非信口开河，早在中世纪，就有民间偏方在欧洲大陆流传：一种名叫山羊豆的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿症状。但直到上世纪初，随着科学的进步与发展，人们才知道该植物中含有丰富的胍类化合物，并通过动物实验证实：胍具有降血糖的作用，但同时也存在很大毒性。,为了抗击在当时尚无药可
2、治的绝症糖尿病，科学家们以极大的热情投入到对胍的改造工作，合成了一系列胍类衍生物，二甲双胍正是在这样的背景下出现在历史舞台，那一年，是 1929 年。,胰岛素被发现,了解医学史的朋友都知道，在此几年前的 1922 年，发生了一件具有划时代意义的伟大事件：胰岛素被发现并应用于临床，并以起死人、肉白骨般的神奇疗效挽救了一大批糖尿病患者。当时，几乎所有医生都沉浸在对胰岛素的欣喜和狂热中，他们甚至信心满满地认为：糖尿病从此完全解决，天下事，大定矣。,面对这位光芒耀眼的、唯一的王：胰岛素，生不逢时的二甲双胍只好偃旗息鼓，默默等在昏暗的小角落，这一等，就是三十多年。,胰岛素的缺点,在这几十年间，胰岛素的缺
3、点逐渐暴露在世人面前。首先，使用不方便，胰岛素进入胃内即被分解，无法口服，只能通过注射器皮下针刺给药，而且由于作用时间短，没隔多久就又要重复注射。在当时无菌观念尚未广泛普及的条件下，不少糖尿病患者甚至是死于注射造成的严重感染。虽然随着规范注射、超细针头等理念和技术上的进步，以及中长效胰岛素制剂的丰富与完善，这些问题基本得到解决，但是，诱发低血糖、增加体重等问题至今还依然存在。,人们迫切需要更多、更好的抗糖尿病药物，于是又掀起了药物开发的热潮。在这样的氛围下，双胍家族顺理成章地从幕后走到台前。上世纪中叶，苯乙双胍、丁双胍、二甲双胍等陆续在美、德、法等国上市，并也曾有过一时风光。,可正当双胍家族崭
4、露头角之时，悲剧也同时发生。医生在临床应用中逐渐发现苯乙双胍可能会诱发一种死亡率极高的并发症：乳酸性酸中毒。对于任何药物，有效性永远逊位于安全性。很快，苯乙双胍就被完全踢出了市场。好在二甲双胍虽与苯乙双胍同处一个屋檐下，可化学结构略有不同，不曾引起这么严重的后果。但可以想象的是：城门失火，殃及池鱼，本是同根生的二甲双胍难以不深受牵连，甚至也苦苦挣扎在退市的边缘。,是金子总会发光,随着循证医学时代的到来，从 UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）开始，一个接一个的大型临床试验研究通过凿凿事实，验证了二甲双胍卓越的控糖疗效和良好的药物安全性，甚至被认为是唯一具有明确心血管获益的降糖药物。二甲双胍在糖尿
5、病治疗中的威望也与日俱增，成为全球控制糖尿病的核心药物。,近些年来，各大糖尿病专业学术团体更纷纷发布指南指出：对于 2 型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均应从开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗方案中也应包括二甲双胍。可见，目前甚至已不把二甲双胍与其它药物并列在一起作为一线选择，而是把它当做超越一切 同侪 的首选用药。,从当初的生不逢时、出师不利，到如今黄袍加身、逆袭成功。二甲双胍正以王者姿态，傲然立于糖尿病治疗领域。而且，这个王冠也不是由哪一位医生给加冕的，而是对近几十年全球糖尿病治疗经验的总结。,二甲双胍自 1957 年问世，应用于临床已有 50 多年的历史，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一
6、。具有良好的单药 / 联合治疗的疗效和安全性证据，以及良好的卫生经济学效益证据。无论对于血糖控制，还是糖尿病心血管并发症的预防，二甲双胍都有明确的临床证据。,国内外主要糖尿病指南均建议：无论对于超重患者还是体重正常的患者，除非有肾损害的证据或风险，否则患者应从开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍，体现了二甲双胍在糖尿病治疗中的基石地位。,然而，在临床实际工作中，仍有部分临床医生和患者对二甲双胍的使用 (有效性、剂量、用法、安全性、疗效与体重的关系等) 存在认识误区。例如：因担心胃肠道反应未能发挥二甲双胍的剂量优势；因担心二甲双胍损害肝肾功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可
7、从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机。,二甲双胍临床应用专家共识,不久前，中华医学会内分泌学分会组织了多位临床专家、药学专家，制定并发布了二甲双胍临床应用专家共识。作为全球控制糖尿病的核心药物，二甲双胍的地位可见一斑，但临床医生在其使用中仍有很多不恰当的观点和错误。,专家共识,本共识从二甲双胍的临床地位与使用时机、作用机制、剂量与临床疗效、特殊人群用药、安全性、心血管益处、降糖外益处七个方面分别进行了详细的阐述，同时简明扼要地给出了专家的推荐意见 ，以指导临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双胍。,专家共识,临床使用时机和时间1-1 如果没有禁忌证和不耐受，二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的首选
8、药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中 A1-2 二甲双胍不仅是超重或肥胖 2 型糖尿病患者的首选用药，也适用于非超重 / 肥胖的 2 型糖尿病人群，且疗效和不良反应与患者的 BMI 无关 A1-3 二甲双胍能够有效降低糖尿病前期人群发生 2 型糖尿病的风险，但是预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证 C,专家共识,作用机制2-1 二甲双胍主要通过减少肝脏葡萄糖输出和改善胰岛素抵抗而降低血糖,专家共识,剂量与临床疗效二甲双胍起效最小剂量 500mg/d，最佳有效剂量 2000mg/d，成人最大推荐剂量 2550mg/d。二甲双胍的疗效呈现剂量依赖效应。在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量
9、 (2000mg/d) 以使患者血糖达标并得到长期良好控制 A,专家共识,二甲双胍具有可靠的降糖疗效，可使 HbA1c 下降 1%2%(去除安慰剂效应后) A,专家共识,二甲双胍可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用，单用二甲双胍血糖控制不佳的患者，加用其他降糖药后可进一步获得明显的血糖改善 A,专家共识,二甲双胍与胰岛素联合可以进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加 B,专家共识,二甲双胍可与胰岛素联合治疗 1 型糖尿病 A,专家共识,特殊人群用药4-1 二甲双胍可用于 10 岁及以上儿童，65 岁以上老年糖尿病患者不推荐使用最大剂量 B,专家共识,二甲双胍在患者
10、血清转氨酶超过 3 倍正常上限时应避免使用 B,专家共识,通过估算肾小球滤过率 (eGFR) 水平调整二甲双胍用药：eGFR 60ml/(min1.73m2) 可安全使用，eGFR 在 4560ml/(min1.73m2) 之间谨慎使用，eGFR45ml/(min1.73m2) 停用 B,专家共识,肾功能正常患者，造影前不必停用二甲双胍，但使用对比剂后应在医生的指导下停用 4872 h，复查肾功能正常后可继续用药；肾功能异常的患者，使用对比剂及全身麻醉术前 48 h 应暂时停用二甲双胍，之后还需停药 4872 h，复查肾功能正常后可继续用药 A,专家共识,安全性5-1 二甲双胍的主要不良反应是
11、胃肠道反应，多出现在治疗的早期 (绝大多数发生于前 10 周)。随着治疗时间的延长，患者可以逐渐耐受或症状消失。小剂量起始，逐渐加量，适时调整剂量，非缓释制剂分次随餐服用，可减少胃肠道反应 A,专家共识,二甲双胍无肝肾毒性、5-3 目前尚无确切的证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关。在掌握好禁忌证的前提下，长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险 B,专家共识,心血管益处、6-1 二甲双胍具有明确的心血管保护作用。二甲双胍的治疗可减少新诊断的 2 型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的 2 型糖尿病患者心血管疾病发生的风险 A,专家共识,降糖外益处、7-1 二甲双胍能够改善脂肪合成与代谢，改善血脂谱 (
12、主要是改善 TG、LDL-C 及 TC 水平，对 HDL-C 改变不明显) C,专家共识,二甲双胍对 NAFLD （非酒精性脂肪性肝病）患者的肝脏血清学酶谱及代谢紊乱均有显著改善，但组织学改变不明显 C,专家共识,二甲双胍没有治疗 PCOS （瘦素和多囊卵巢综合征）的适应证，但可以提高 PCOS 患者的雌二醇水平，改善多毛症，使月经规律，诱导排卵。二甲双胍可作为 PCOS 合并 2 型糖尿病 /IGT 患者，生活方式干预 (一线治疗) 失败或月经不规则且无法应用避孕药 (二线治疗) 情况下的一种治疗药物 C,专家共识,二甲双胍的使用可能与 2 型糖尿病患者发生肿瘤的风险下降相关 C,推荐级别,
13、推荐级别：A：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；B：推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D：不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利。,常见误区,关于二甲双胍，有很多常见的观点或有错误，以下分别予以澄清和说明。,1. 只有超重或肥胖的糖尿病患者才适合二甲双胍？错误。国内外各大主要指南均建议：二甲双胍适用范围广阔，无论患者超重与否。,2. 二甲双胍还能减肥？错误。对于肥胖的糖尿病患者，二甲双胍的确表现出一定的减重效果，但它并不是减肥药，对于单纯肥胖者，没有确切的减重作用。,3. 应用二甲双胍可以预防糖尿病的发生
14、？正确。对于糖尿病前期人群，二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。有研究证实，通过二甲双胍干预治疗，10 年内糖尿病的发生率下降了 18%，但另一个生活方式干预组下降了 34%，如果二者结合起来会怎么样？想想看，你懂的！,4. 二甲双胍只适用于 2 型糖尿病？错误。对于 1 型糖尿病，联用二甲双胍后能够降低 10% 的胰岛素用量，从而减少了使用胰岛素所带来的体重过度增加。,5. 二甲双胍的主要作用机制是抑制肝脏糖异生？正确。当然，二甲双胍的降糖机制远不止这个。其实说白了，医生并不完全清楚二甲双胍确切的作用机理。2014 年 5 月的Nature杂志刚刚发表了一篇探讨其机制的
15、文章，找到了肝脏线粒体磷酸甘油脱氢酶这个抑制作用靶点。还有太多的空白，等待大家去探索。,6. 二甲双胍常引起胃肠道反应？正确。胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应，包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良、腹部不适等，绝大多数发生于用药的前 10 周，随着治疗时间的延长，多数患者会逐渐耐受或症状消失。小剂量开始、逐渐加量，这是减少治疗初期不良反应的有效方法。,7. 二甲双胍存在肝毒性？错误。二甲双胍不经过肝脏代谢，不竞争肝脏 P450 酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲双胍的资料较少，一般建议血清转氨酶超过 3 倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高患者使用时应密切监测肝功能。再次
16、强调，这样做的原因只是担心肝脏本身的疾病影响正常乳酸清除能力，而不是因为二甲双胍有什么肝毒性。,8. 二甲双胍存在肾毒性？错误。二甲双胍主要以原形经肾小管排泄，清除率是肌酐的 3.5 倍，本身对肾功能没有影响，临床上，有些医生一见到蛋白尿就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR 60 时无需减量、45-60 之间需减量、小于 45 时需停用。,9. 二甲双胍易导致乳酸性酸中毒？错误。虽然二甲双胍的大哥苯乙双胍就是因为这个原因退市的，但一人有罪、满门抄斩的野蛮时代早已过去。目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。只有在肾功能受损
17、（eGFR 45）和低氧血症的患者中，由于这两种疾病容易发生乳酸的蓄积，此时不建议使用二甲双胍。,10. 二甲双胍影响维生素 B12 的吸收？正确。长期服用二甲双胍可引起维生素 B12 水平的下降，建议对于这部分人群适当补充维生素 B12。,11. 二甲双胍要按量服用？正确。目前大部分患者的二甲双胍服用剂量是偏低的。一般而言，最小推荐剂量是 500mg / 日、最大推荐剂量 2550 mg / 日、最佳有效剂量 2000 mg / 日。剂量调整原则为小剂量起始，逐渐加量。,12. 儿童糖尿病患者不能使用二甲双胍？部分正确。目前不推荐二甲双胍用于 10 岁以下儿童，为什么？没用过，不知道；而对于
18、 10 岁以上的儿童，可以用，有证据，很安全。,13. 老年糖尿病患者不能使用二甲双胍？错误。二甲双胍对老年糖尿病患者依然是一线首选用药，没有具体年龄限制，它较少的低血糖风险对老年人有独特的益处。但对于 80 岁以上高龄患者，建议定期监测肾功能。,14. 妊娠糖尿病（GDM）患者不能使用二甲双胍？错误。二甲双胍在妊娠期用药分级中为 B 类药物，没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险，在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势。在 GDM 前期也可以通过二甲双胍来预防糖尿病。虽然这些观点早已是全球共识，但中国药监部门至今尚未批准将二甲双胍应用于妊娠期妇女。当秀才遇到兵，拳头大的说了算，好吧，只好
19、违心地把答案改成：正确。,15. 除了控制血糖，二甲双胍还有许多其它作用？正确。二甲双胍已被证实的、确切的额外益处包括：心血管保护作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、肿瘤抑制作用、和治疗多囊卵巢综合症等等。再次强调：没有减肥作用。,16. 二甲双胍是最好的糖尿病治疗药物？错误。虽然用满篇文章把二甲双胍夸到了天上，但关键时刻还是要保持清醒。对于任何疾病，我们既要遵循指南，更要符合个性化原则。而对于个体患者，从来没有放之四海而皆准的最好的药，只有更适合自己的药。在充分的理由和依据下，使用其它任何药物也都是正确、合理的。,我深信，会有那么一天，二甲双胍也会被某个现有、或新研制的药物逐下王位。到那
20、时，我们不应感到意外，因为，医学就是这样不断向前发展的。,最后需要说明的是，二甲双胍已问世50多年，专利保护期早已过去，其生产和销售不受任何药企的垄断。而且它很便宜，一瓶国产二甲双胍片的市场零售价不到十元，摊到患者的日均药费里也不过几毛钱。,二甲双胍虽是化药，但它的发现也来源于天然植物，并且通过科学加工，提高了疗效、去除了毒性。,对于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均应从开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗方案中也应包括二甲双胍。应用于糖尿病治疗的全过程。可见，目前甚至已不把二甲双胍与其它药物并列在一起作为一线选择，而是把它当做超越一切同侪的首选用药。体现了二甲双胍在糖尿病治疗中的基石地位。,是金子总会发光正确使用二甲双胍，控制糖尿病。,
