1、血管紧张素受体拮抗剂,药理作用与临床应用黄文仲,血管紧张素肽链结构,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Angiotensinogen:Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-SerAng I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuAng II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Ang III Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Ang IV Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensin
2、 1-7 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro,血管紧张素受体,血管紧张素受体:AT1,AT2,AT3,AT4,AT1(AT1A,AT1B )AT1可被losartan抑制,二硫苏糖醇(dithiothreitol)兴奋AT1AT2可被PDR3177抑制,AT3不被losartan和 PDR3177抑制AT1A,AT1B存在于两栖动物和视神经母细胞瘤中AT4仅与AngIV亲合,AT3对AngIII亲合力很低,AT1与AT2受体,dithiothreitol,PDR3177,_,+,_,AT2,AT1,Losartan,AT1与AT2受体,AT1,AT2属于G蛋白偶联家族,有七
3、个跨膜区。它们氨基酸末端在种属间和组织间是相同的。AT1,AT2结构34%相同,但传递不同的信息。AT1分布在:肾,心,血管平滑肌,脑,肾上腺,血小板,脂肪细胞和胎盘。AT2分布于:子宫,肾上腺,中枢神经,心肌细胞,纤维母细胞,肾。胎儿期较多,出生后减少,成人低水平。AT2受体在心肌肥厚,心肌梗塞和创伤后上调。AT2功能:抑制细胞生长,促进分化和凋亡。AT2还有很多不 清楚的地方。,AT1受体结构图示,血管紧张素AT1受体生理作用,AT1:血管收缩(冠脉,肾,脑) 钠潴留(醛固酮分泌增加) 水潴留(释放加压素) 抑制肾素分泌(负反馈) 肌细胞,平滑肌细胞增生,血管心肌纤维化 致心律紊乱 心肌细
4、胞正性肌力作用 激活血浆素元活化抑制物(PAI-1) 激活交感神经 增加内皮素分泌 刺激过氧化物形成,血管紧张素AT2受体生理作用,抑制细胞增生,生长 促进细胞分化,凋亡 组织修复 血管扩张 肾,尿道发育,血管紧张素AT4受体生理作用,大脑记忆功能有关调节肾血流抑制肾小管钠重吸收抑制心肌肥厚,血管紧张素AT4受体,主要分布于大脑新皮质,海马,扁桃体,基底节,红核,黑质,肾,膀胱,心,脾,前列腺,肾上腺和结肠血管紧张素AT4受体与 血管紧张素IV连接,血管紧张素1-7生理作用,血管紧张素1-7降解为血管紧张素1-5,此反应需要ACE。血管紧张素1-7能引起血管扩张和抑制Ang2所引起的缩血管反应
5、。血管紧张素1-7抑制人心血管中ACE活性。血管紧张素1-5仅抑制ACE活性血管紧张素1-7为肾素-血管紧张素系统重要的调节物,AT1受体拮抗剂药理作用,美国FDA批准六个AT1受体拮抗剂Candesartan, Losartan (洛沙坦), Telmisartan(替米沙坦),Valsartan(纈沙坦), Eprosartan(依普沙坦), Irbesartan依贝沙坦),AT1受体拮抗剂分子结构,Losartan(科素亚,洛沙坦),它与Ag 竞争性抑制,作用较弱, 中位抑制浓度:20nmol/L它的代谢产物是EXP3174,是Losartan的10-20倍。但EXP3174口服利用率很
6、低,所以市面销售是 Losartan。EXP3174经 肝,胆排出,透析不能去除。,Valsartan(纈沙坦),Valsartan是一强有力的血管紧张素的AT1受体拮抗剂Losartan 的咪唑基被无环化氨基酸所代替。30%经肾排泄。食物可减少大约40%吸收。它的拮抗作用是剂量依赖性的,中位有效浓度为2.7nmol/L。,Irbesartan(依贝沙坦),其结构含imidazolinone环,无活性代谢产物。80%经胆汁排泄,20%由肾排泄。中位有效浓度为1.3nmol/L,Candesartan,Candesartan是长效,强作用血管紧张素的AT1受体拮抗剂。口服不易吸收,所以口服药是其
7、酯质前体。对主动脉亲合力是Losartan的80倍,是EXP3174的10倍。60%经肾排泄,40%经胆汁排泄。,AT1受体拮抗剂临床药理特性,上述六种药均有:剂量依赖关系不影响心率种族,性别,年龄不影响疗效降压作用与ACEI,钙拮抗剂,利尿剂相同降压作用除Losartan较弱外,其他作用均较强,安全和耐受,咳嗽,血管神经性水肿少见首剂低血压少见对肾血管病的影响同ACEI偶儿肝酶 ,K+升高,AT1受体拮抗剂与ACEI,ACEI:可使缓激肽 ,不能阻断旁道来的Ang2AT1受体拮抗剂:可使Ang2,临床应用,适应症: A,各期高血压(降血压作用稍弱于ACEI),对肾脏的保护作用与ACEI相同
8、B,治疗充血性心力衰竭,副作用和禁忌症,1. 副作用 副作用很少,干咳:1%,(ACEI为5.8%),偶见血管神经水肿,肝酶升高,神经精神 症状。2禁忌症:妊娠,高血钾3注意:与ACEI一样,在双肾动脉狭窄,单肾情况下,肾动 脉狭窄时慎用。,参考文献,1.Burnier M,Brunner H R.Lancet 2000;355:637-6462. de Gasparo1 M, Catt K. J, Inagami T. Pharmacology review 2000 52, 415-472, 3. Anton J. M. Roks; Peter Paul van Geel; Yigal M. Pinto; Hendrik Buikema; Hypertension. 1999;34:296-301.),