1、抑郁症发病机制及药物治疗研究进展,背景,中国内地抑郁症发病率约为百分之二点四，目前抑郁症患者已超过2600万人，而其中有百分之十到十五的患者面临自杀的危险。据估计，全球每年有100万人以上人自杀身亡，中国在20万人以上，是人类第五位死亡原因；自杀未遂者1020倍于自杀身亡者，自杀问题及其研究已受到越来越多的关注。,一、抑郁症发病机制,1 抑郁症的概念抑郁症是一种常见的精神情感障碍。表现为抑郁心境，兴趣缺失，负罪感或自我价值评价降低，睡眠或食欲障碍，精力下降，注意力不集中等。 抑郁症长期或反复发生可能会导致自杀。,抑郁发作的诊断标准,一、症状标准，以心境低落为主,并至少有下列四项：1.兴趣丧失，
2、无愉快感2.精力减退或疲乏感3.精神运动性迟滞或激越4.自我评价过低，自责，或有内疚感，5.联想困难，或自觉思考能力显著下降,PUMCH,抑郁发作诊断标准(续),6.反复出现想死的念头，或有自杀,自伤行为7.睡眠障碍，如失眠，早醒，或睡眠过多8.食欲降低或体重明显减轻9.性欲减退二、严重标准：社会功能受损，给本人造成痛苦或不良后果,PUMCH,抑郁症是一种严重影响人类健康的疾病。全球大约1.5亿人患有抑郁症；据2001年世界卫生报告，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病，目前抑郁症已经成为世界第四大疾患。,两性15-44岁 占总数%,2000年全球疾病负担估计（残疾所占份量）,精
3、神和神经疾患是世界上造成残疾的20种疾病中最主要的原因。其中抑郁症引起的残疾数量最大，已经成为15-44年龄两性全球疾病负担的主要原因。,抑郁症给社会造成了巨大的负担,2 抑郁症的病因,2.1 遗传 与许多其它疾病一样，抑郁症往往在家族中集中出现。若父母中有一人患抑郁症，则孩子患该病的机会增加10%-13%；在完全相同的孪生子中，这个数值还要大。如果孪生子中有一人患抑郁症，那么另一个人在一生中患抑郁症的可能性是70%。,2.2 社会心理因素 一些研究提示，不良生活事件，如离婚、重病或屡遭不幸，可导致抑郁症。 2.3 躯体疾病 许多躯体疾病和状况，如中风、心脏病发作、癌症、慢性疼痛、糖尿病、激素
4、紊乱和晚期疾病，往往可以导致抑郁症。,3 抑郁症发病的机制,3.1单胺递质与抑郁症脑内去甲肾上腺素（NE）与抑郁症关系密切；5-羟色胺（5-TH）与抑郁症关系密切。两种甚或3种单胺神经递质系统功能失去平衡便会导致抑郁症。,新的发展: 1）认为抑郁症发病与脑内受体功能改变有关，即长期神经递质的异常，引发受体功能产生适应性（adaptation）改变。 2）抑郁症发病不仅限于单一的神经递质受体系统，也不仅限于受体本身的数量和密度的改变，还会累及受体后信号转导功能甚至影响基因转录过程。,3.2 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴负反馈失调与抑郁症,3.2.1促肾上腺皮质激素释放激素(CRH) 应激刺激
5、，如低血糖、失血、剧痛以及精神紧张等，引起HPA轴兴奋性提高，然后通过CRH引起垂体-肾上腺皮质系统反应。CRH不仅能作用于内分泌系统，而且参与应激反应。过多的应激刺激会造成CRH的过度分泌和HPA轴亢进，到成年后其抑郁症发病机率会更高，从而出现一系列抑郁症状，如睡眠和饮食障碍，性欲下降和精神行为改变等。,3.2.2促肾上腺皮质激素(ACTH) 在HPA轴中，ACTH的测量被证明在判定情感障碍性疾病中十分有用。因为HPA的功能阻断包括了脑垂体和中枢神经系统，有证据可以证明ACTH是可以影响动物甚至人的行为的，脑垂体ACTH的释放和肾上腺皮质醇并不只是单独的存在释放与反馈的作用机制。研究表明，在
6、生理紊乱情况下，其他对肾上腺皮质醇的刺激会同ACTH共同发挥作用。,3.2.3肾上腺皮质激素 抑郁症患者的肾上腺皮质增生约38，增生的程度与皮质醇有关；随着抑郁症状的缓解，这种增生也似乎随着皮质醇的正常化而逐步消失，这与HPA轴的慢性或持续活跃有关。许多研究者都证实，有HPA轴活动亢进的患者和一些抑郁患者中，这种脉冲式的皮质醇分泌节律更频繁也更持久，因此推测这种分泌方式可能参与了抑郁的发病。,3.2.4糖皮质激素受体 抑郁病人的HPA系统常常可以出现一些明显的改变，并且可以被抗抑郁药所纠正。HPA轴活化的一个主要特征就是肾上腺皮质激素受体(GR)对ACTH产物即皮质醇的敏感性下降，其功能也降低
7、。皮质激素的作用效果主要依靠细胞受体的调控，特别是GR。许多研究都表明抑郁患者的GR数量和功能下调。,3.2.5 HPA轴与免疫机制 有研究表明，重症抑郁是以HPA轴活动亢进和伴有IL-1、IL-2产物增加的免疫系统激活为特征的。已经知道IL-1、IL-2能够增强HPA轴在免疫反应中的活性。,3.2.6 HPA轴与5-HT在抑郁的发病机制中，已经证实HPA轴和5-HT之间有着紧密的联系。皮质类固醇是通过糖皮质激素受体和盐皮质激素受体来调节5-HT的功能，主要是二者的比例发生改变，同时5-HT受体mRNA水平及传导功能降低，支持经典的抑郁发病过程中5-HT功能低下的学说。5-HT受体有许多亚型，
8、每个亚型又可以分为次亚型，相互之间功能不同。,3.3 抑郁症的细胞分子机制 在信号转导水平上，抗抑郁剂长期用药后引起G蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶(AC)-cAMP-PKA信号通路活性增强，却降低PLC-PKC信号通路的活性，据此，有的学者提出AC-PKA与PLC-PKC信号转导平衡失调是抑郁症发病的机制。,在基因转录水平上，cAMP作为第二信使，它激活相应的功能蛋白CREB (cAMP反应元件蛋白)，继而作用在靶基因上，激活基因的表达。抗抑郁剂慢性用药后，海马中cAMP和CREB的mRNA含量增加，而且，脑源性神经生长因子(BDNF)及其受体trkB的mRNA也增加。脑内注入BDNF可显示抗抑
9、郁作用。,脑细胞再生凋亡与抑郁症。近代神经科学发现脑细胞同样存在着凋亡与再生现象，二者的平衡是维持正常脑功能的重要因素。抑郁症患者脑内存在特定部位的脑萎缩现象，促使许多学者将研究注意力转向应激脑损伤和抗抑郁剂神经保护作用的研究上来.,二、抗抑郁剂研究进展,（一）国外抗抑郁药的研究进展,抗抑郁药的市场国外对抗抑郁药物的研究开发很重视，正集中力量加强此类药物的研制开发。抗抑郁药2001年全球的销售额接近120亿美元，到2005年销售额超过190亿美元。,5亿-40亿美元年销售额的前六位化学药品,奥美拉唑，抗溃疡， 40亿美元， Astra/AMI氟西汀， 抗抑郁 ，30亿美元， Lilly昔伐他汀
10、， 降血脂， 25亿美元，Merck氨氯地平， 高血压/心绞痛 ，20亿美元，Pfizer依那普利， 高血压 ，20亿美元， Merck舍曲林，抗抑郁 ，20亿美元，Pfizer抗抑郁药物被誉为“重磅炸弹”型药物。,据对国内14城市样本医院对抗抑郁药年度统计数据看，2002年与2001年同比增长率为101.53%。我国目前临床使用的几个品种中，进口药、合资药为主，基本都为第二代抗抑郁药。其中进口8种，国产(合资)7种。排在前5位的是氟西汀、帕罗西汀、氯米帕明、舍曲林、文拉法辛等。,1 三环类抗抑郁药(TCA),机制：50年代出现的第一代抗抑郁药。抑制突触间隙中5-HT和NA的再摄取，以增加突触
11、间隙中单胺递质的浓度。种类：目前国内市场供应的TCA类有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林等。,1 三环类抗抑郁药(TCA),特点：各种抑郁症。TCA的具有疗效确切(对于抑郁症疗效为60%-80%)和价格低廉的优点。缺点：临床20%-30%无效；同时阻断胆碱、组胺和1 -肾上腺素受体，副作用明显，超量容易中毒；不可与MAOI合用，同时TCA可增强拟肾上腺素类药物的升压作用，故用本类药物期间，禁用升压药。,机制： MAOI是20世纪50年代初期发现的抗抑郁药。作用机制是抑制降解单胺氧化酶活性，从而阻断神经递质的降解。种类：不可逆性抑制剂包括苯环丙胺、苯乙肼等.吗氯贝胺为新一代可逆性的抑制剂。特点：新一代
12、可逆性MAOI的耐受性明显高于老一代，对精神运动性迟滞的抑郁患者尤为适用，对用TCA(三环类)无效的抑郁患者、非典型性抑郁和伴焦虑的老年患者也常有效，同时能改善睡眠质量。,2 单胺氧化酶抑制剂(MAOI),3 四环类抗抑郁药(HCA),机制：以三环类为基础而研制出。对NE的再摄取抑制强于5-HT，选择性阻断突触前膜2肾上腺受体，使突出间隙的去甲肾上腺素浓度升高，阻断脑内5-HT受体。种类：该类药物主要有麦普替林、米舍林、米安色林、诺米芬辛等。特点：该类药抗抑郁作用肯定，几乎无心脏毒性，老年人和心脏病患者易于耐受。,4 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI),机制：抑制突触前膜5-HT的再摄取，
13、增加突触间隙内5-HT的浓度，提高5-HT能神经的传导，从而发挥抗抑郁作用。种类：其代表有美国礼莱公司的氟西汀、英国史克公司的帕罗西汀、辉瑞公司的舍曲林、丹麦Lund beck公司的西酞普兰等。特点：治疗抑郁症的首选药物。SSRI用于抑郁症患者的持续治疗，不良反应少，可有效减少复发，依从性高，是理想的维持治疗首选药物。氟西汀起效慢，有食欲减退、失眠、焦虑、恶心、腹泻、性功能减退、头痛等不良反应，容易出现 5-HT综合症。,5 选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NARI),机制：高度选择性、强效的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，能增强去甲肾上腺在突触的有效性。种类：目前有法玛西亚普强公司的瑞波西汀。国内
14、已有甲磺酸瑞波西汀及胶囊获批准。特点：瑞波西汀对重性抑郁、用其他抗抑郁药治疗无效的患者疗效较好，为5-HT能药物治疗的辅助药物。不良反应：可引起震颤，激越，血压、心率的改变，口干、便秘等。,6. 5-HT和NA再摄取抑制剂(SNRI ),机制：通过选择性阻滞NA和5-HT两种递质的再摄取而发挥抗抑郁作用。 种类：目前临床使用的有文拉法辛、度洛西汀和米那普仑等。特点：与TCAs的不同在于除了对5-HT及NE的再摄取的抑制作用外，对1、胆碱及组胺受体无亲和力。安全性和耐受性较佳，起效快，复发率低。不良反应：恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍。可引起高血压，用药期间需监测血压，有出现
15、躁狂可能。,7. NE和DA再摄取抑制剂(NDRI),机制：中度NE和相对弱的DA再摄取抑制剂，不作用于5-HT。种类：代表药物为盐酸安非他酮。特点：作用与TCA及SSRIs相当。各种类型的抑郁障碍，同样适用于双相抑郁。,8 NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA),机制：NaSSAs 抑制 2自身受体，阻断5-HT和NE传递的反馈抑制。 阻断突触后膜 5-HT2、5-HT3，提高 5-HT1效应。种类：代表药物为米氮平。特点：具有抗焦虑、镇静作用，避免焦虑、恶心、性功能障碍等不良反应。NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药，但需进一步积累临床资料。,（二）在研抗抑郁剂现状,1.多靶标药
16、物： 研究热点，以单胺假设为依据。 （1）5-HT1A受体配体药物： buspirone（丁螺环酮 ），P-MPPOH、WAY-100635, NAD-299等。 具有抗抑郁和抗焦虑作用。,（2） 5-HT1B/D受体配体药物: 5-HT1B/D受体拮抗剂，GR127935、SB222553、SB224289（3） 5-HT2A受体拮抗剂： MDL100907 YM992,（4）5-HT2C受体配体药物： SD228357 SB243213（5）其他单胺受体配体药物： BIMT-17，皮层突触后5-HT1A受体激动剂，兼具5-HT2A受体拮抗作用。,2.非单胺受体配基药物,（1）P物质受体NK
17、1拮抗剂： MK869 、RP67580 、CP96345 、FK888、 NKP608（2）NMDA受体拮抗剂： MK801 ACPC CGP37849 CGP39551 SL820715,(3)CRF受体拮抗剂： CRF（促皮质素释放因子）系统高度活跃在焦虑和抑郁症中发挥重要作用。 R121919、 DMP696 、 NB130775、 NGP98-1,3.受体后机制调节药物,（1）增强cAMP信号转导的药物： 型磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂。 rolipram（2）作用在BDNF的靶标药物： 雌激素 黄体酮 甲状腺素 SR57746A,三、抗抑郁药物研究中常用的动物模型,抑郁症的机制研究
18、和抗抑郁药的新药开发都离不开有效的抑郁症动物模型的建立，目前常用的动物模型都有其局限性，而转基因动物模型的开发研究则可以比较全面地表现出抑郁症症状，具有广阔的发展前景。,（一）环境应激模型,行为绝望模型： 利用动物不能逃逸出恶劣环境，以致行为绝望而设计出的一种模型。其理论依据是人类抑郁症中慢性、低水平的应激源可导致抑郁症的发生，并加速其发展。,（1）大小鼠强迫游泳实验：此模型是最广泛用来评估抗抑郁药的行为学模型，强迫游泳实验操作简单，对抗抑郁药敏感，能够检出广谱的抗抑郁药。缺点是仅对急性治疗的药物敏感，对5-羟色胺重摄取抑制剂类的药有效性不确定，有导致动物低体温的风险 。现多用于抗抑郁药的初筛
19、。,（2）小鼠悬尾实验：是与强迫游泳实验相似的经典实验，悬尾小鼠为克服不正常体位而挣扎活动，但活动一定时间后，出现间断性不动，显示“绝望”状态，此模型与强迫游泳实验的共同点是操作简单，对抗抑郁药敏感，测量其不动状态的适应性行为是一致的。小鼠悬尾实验仅适用于小鼠应激，而不适用于大鼠，目前也多用于抗抑郁药的初筛。,（3）获得性无助模型： 获得性无助是一种更接近于疾病病因学和遗传学的动物模型。值得注意的是，大部分小鼠获得性无助模型只是短期的，在终止刺激后几天内就恢复正常，但因为某些未知原因，仅仅有部分小鼠仍然保持无助的症状 。获得性无助模型目前不仅用于抗抑郁药的筛选，且已日益用于此类药物的作用机制及
20、抑郁症的神经生物学的研究。与强迫游泳实验、悬尾实验相似的是，获得性无助模型不能检测出慢性抗抑郁药的药效。,实验采用微机程序控制的大鼠穿梭箱反应仪（）。穿梭箱由个体积一致的实验箱构成，每个实验箱中间用带门洞的隔板隔为两个相等小室，各为2016.520 ，顶部安有一个钨丝灯。各箱均通过一主控器与微机相连，箱底部为不锈钢网栅， 与电击装置相连。,（4）慢性轻度应激模型：慢性轻度应激是使动物长时间地接受温和应激刺激，模拟人们在日常生活中所遇到的“困难”。本实验模拟出了抑郁症的症状表现，同时也模拟出人类抑郁症的重要特征，即快感缺乏 。常用于抗抑郁药物的筛选、临床作用机制及抑郁症病理生理机制的研究 。,（
21、5）新奇环境诱导下的食欲减退实验：2005 年Dulawa等 提出一个新的模型，即新奇环境诱导下的食欲减退实验，根据测量在一个新环境中的动物的抑郁潜伏期和食物消耗量的减退情况来模拟出一个长期的抑郁模型，此模型对慢性治疗的抗抑郁药敏感而对不针对急性治疗抗抑郁药的检测，这对研究抑郁症潜在的神经生物学机制提供了一个新的方向和思路。,2.社会应激模型,社会环境是决定社会行为的一个重要因素，因此在不同的社会环境中，动物会表现出不同的应激状态。,(1)孤养模型：常用的有灵长目动物母仔分离模型、孤养小鸡模型、大鼠的孤养模型等。灵这类动物模型可以作为抗抑郁药的初筛，现在造模应用较多的是孤养模型与慢性轻度应激联
22、合。,(2)早期的应激模型：临床研究发现，儿童时期的创伤性事件（如丧亲、父母离异、受虐等）会导致后来生活中对压力的易感性，容易导致抑郁。此类模型的基本思路是在动物出生后的早期阶段给予应激刺激，到动物成年以后测量动物与抑郁相关的行为和生理反应的改变，在如今社会日益高发的青少年抑郁症中，对于此类模型的研究更应该引起重视。,3.神经生化模型,（1）电诱导的抑郁模型：电刺激小鼠角膜引起的不动状态。用特定参数刺激小鼠角膜可诱发不动状态，急性处理对之无效，而慢性（12 周）处理后却显著呈效，这种不动状态与脑内单胺类神经递质（特别是5-羟色胺和多巴胺、去甲肾上腺素）的减少有关，这与抑郁症的单胺学说是一致的，
23、此方法稳定、可靠，可用于多数抗抑郁药物的筛选。,（2）药物诱导的抑郁模型利血平拮抗模型： 利血平是一种囊泡再摄取抑制剂，经过利血平处理的动物会出现上眼睑下垂、腹泻、心动过缓、体温下降等，该模型常用于具有一定药理作用的抗抑郁药的筛选。,5-羟色氨酸诱导的甩头行为模型： 该模型最早在1963 年提出，5-羟色氨酸是5-羟色胺的前体物，给予单胺氧化酶抑制剂可抑制代谢，再给予抗抑郁药就可增强其典型的症状即甩头行为。 常用于研究筛选作用于中枢5-羟色胺或去甲肾上腺素系统的抗抑郁药。,小鼠育亨宾增强模型：育亨宾可选择性抑制中枢神经系统内突触前膜上的肾上腺素能受体，阻止去甲肾上腺素与受体结合。抑制去甲肾上腺
24、素失活或抑制去甲肾上腺素重摄取的抗抑郁药与育亨宾同时应用，可增强育亨宾对小鼠的致死作用。该模型主要用于观察抑制去甲肾上腺素重摄取的抗抑郁药。,高剂量阿扑吗啡的拮抗模型：1968年由Schelkunov首先提出，皮下注射高剂量阿扑吗啡，通过中枢去甲肾上腺素能机制引起动物的体温下降。该模型反映了药物对去甲肾上腺素重摄取或去甲肾上腺素传递的作用。用于筛选抑制去甲肾上腺素重摄取或能激活肾上腺能受体的抗抑郁药。,苯丙胺戒断模型：给大鼠或小鼠长时间喂一定剂量的中枢兴奋剂苯丙胺，使其对苯丙胺产生一定的依赖性，当停止给予苯丙胺后，动物就可以产生类似抑郁症的一些症状。该模型可以作为研究躁郁症动物模型的基础。,（
25、3）嗅球切除模型：,嗅球切除模型：嗅球与边缘系统功能有关，影响行为、情绪和内分泌。而嗅球切除是惟一的1个用神经变性的方法模拟出的抑郁模型，双侧嗅球切除会导致大鼠的一系列行为改变，可被抗抑郁药长期应用所纠正。该模型抑郁效果明显，且抑郁动物的病理生理学改变与人类抑郁相似度高，对检测抗抑郁剂有较高的选择价值，然而此模型较耗时，对实验中手术技术的要求高，造模过程中动物死亡率较高，且在动物模型与临床之间仍然有潜在的差异性，因此常用于抗抑郁药的次筛以及作用机制的研究。,4.转基因动物模型,（1）Fawn-Hooded（FH）大鼠模型Fawn-Hooded大鼠是天生的嗜酒啮齿动物，生长缓慢，其乙醇摄入量可作
26、为抗抑郁实验的1项指标。该模型可以作为抗抑郁药研究和筛选。,（2）Wistar Kyoto（WKY）大鼠模型：Wistar Kyoto大鼠天生对刺激敏感，且行为表现出内源性的抑郁症状，包括精神活动的延迟，反应迟钝、快感缺乏等。该模型可能成为有效的抑郁动物模型,（3）Flinder Resistant Line（FSL）大鼠模型：FSL大鼠模型是遗传抑郁模型，该种属动物有抑郁的行为学特征，可用于抑郁症的胆碱能假说研究。FSL大鼠会表现出异常的母性行为，特别是照顾小崽行为的降低和舔小崽的行为降低，可能是源于他们快感缺失的特征。,(4) Tryon Maze Dull（TMD）大鼠模型：TMD大鼠脑
27、内的5-羟色胺受体活力低下，表现出反应迟钝，活动减少，不思饮食等症状，抑郁症患者也出现类似的表现。大鼠脑内的5-羟色胺受体含量下降可能与它所出现的这些症状有着直接的联系。该模型可以用来研究抑郁症的病因。,（5）Swim Low-active Model(SwLo)大鼠模型：SwLo大鼠有较多抑郁样行为表现，可模拟非典型的抑郁症。,（6）糖皮质激素受体基因突变的转基因小鼠模型近年发现，抑郁症和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系统的过度兴奋有关，可能与受损的糖皮质激素信号有关。糖皮质激素受体基因突变的转基因小鼠通过转基因技术使糖皮质激素受体缺陷，模拟人类在应激状态下诱发的抑郁发作，利用糖皮质激素受体基因
28、突变的转基因小鼠结合环境应激共同作用的造模方式，有着广阔的发展前景。,5.其他动物模型,（1）地鼠的压抑模型：人为地将两只雄性地鼠置于同一环境中，则有1只地鼠扮演“强者”角色，而另一只被压迫状态的地鼠出现体质量下降、自主活动减少，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴及交感神经兴奋等症状，此动物模型可以用来揭示抑郁患者脑内的神经生化功能变化。,（2）怀孕动物模型：临床研究显示，10%15%的产妇将出现不同程度的抑郁症状，孕产妇孕早期和孕晚期的心理情绪和产后抑郁症的发病有密切关系。小鼠怀孕后将出现与产妇非常相似的症状：明显的行为缺陷，运动不能，对其进行强迫游泳实验时可见游泳时间明显减短。,（3）糖皮质激素模型：此模型根据应激理论设计，通过人为的增加机体的糖皮质激素水平，模拟行为诱导的生物学变化，大大缩短了造模的生物环节，因而缩短造模周期，该模型有可能成为新型有效的抑郁动物模型。,
