1、CML治疗新进展,宿州市立医院：马圣宇,目 录,治疗CML TKI类药物进展CML治疗中疗效监测的变迁随着药物及监测手段的进步，对CML提出更高的治疗目标二代TKI 是否有助于达到更高治疗目标停药能否实现？,目 录,治疗CML TKI类药物进展CML治疗中疗效监测的变迁随着药物及监测手段的进步，对CML提出更高的治疗目标二代TKI 是否有助于达到更高治疗目标停药能否实现？,TKI改变了CML患者的疾病进程2001-2010年期间年死亡率降低81%,1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures, 2000-2010.,Deininger
2、 M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.,IRIS 8-年随访数据更新结果：总生存（意向性治疗） 伊马替尼治疗组,0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,0,6,0,7,0,8,0,9,0,1,0,0,0,1,2,2,4,3,6,4,8,6,0,7,2,8,4,9,6,1,0,8,自随机分组开始的时间（月）,生存：与CML相关死亡,总生存,存活率（%）,仅考虑CML相关死亡，OS为93%,预估8年总生存率为85%,8年后，有近20%患者因疗效和安全性问题中断伊马替尼治疗,*患者退出研究后可能持续接受伊马替尼治疗；*包含主要中断治疗
3、原因死亡（n=16）。Deininger M, et al. ASH 2009: Poster 1126.,所有随机分配至伊马替尼组的患者（n=553；100%）,中断伊马替尼治疗* （n=249；45%）,已批准治疗CML的TKIs,二代TKI 一线治疗随机化临床试验,目 录,治疗CML TKI类药物进展CML治疗中疗效监测的变迁随着药物及监测手段的进步，对CML提出更高的治疗目标二代TKI 是否有助于更高目标的实现？,CML疗效监测的方式及指标：随治疗而变,IFN时代CCR细胞遗传学监测,伊马替尼时代MMR分子学监测（RQ-PCR）,2代TKI时代,CMR分子学监测（RQ-PCR）,CHR
4、, 完全 HR; Dx, 诊断; MMR, 主要 MR; RQ-PCR,实时定量聚合酶链反应.1. Radich JP. Blood. 2009;114:3376-3381; 2. Baccarani M, et al. Blood. 2006;108:1809-1820; 3. Cross NC, et al. Blood. 1993;82:1929-1936,诊断,时间,白血病细胞数量,1012,1011,1010,109,108,107,106, 降低5-log,CCyR (2-log),MMR (3-log),细胞遗传学,RQ-PCR,血液学,CHR ( 1-log),不同监测方法中反
5、应与疾病负荷的相关性,采用RQ-PCR检测BCR-ABL水平，与标准的HR和CyR标准具有相关性1-3RQ-PCR的敏感度比细胞遗传学高 3-log 1,BCR-ABL 转录水平 (log10),然而：不同实验室分子学检测结果不能直接比较,IRIS实验三家标准实验室,且：未进行基线标准化严重影响患者疗效的评估,1. Branford S, et al. Blood. 2008;112:3330-3338. 2. Hughes T, et al. Blood. 2006;108:28-37.,IRIS：国际随机干扰素和STI571研究,IRIS研究涉及实验室阿德莱德实验室曼海姆伦敦,其他实验室,
6、国际标准（IS）,样本送检,比较不同实验室获得的分子学结果,获得转换因子,IS标准化,转化因子,解决方法: 分子学监测的国际标准化 (IS),IS主要包括2个评估指标:由IRIS研究确定标准的基线值(100%); MMR，较基线时下降3-log (0.1%),目 录,治疗CML TKI类药物进展CML治疗中疗效监测的变迁随着药物及监测手段的进步，对CML提出更高的治疗目标二代TKI 是否有助于更高目标的实现？,Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-6051.,*CCA：克隆性染色体异常。,Ph+35% 和/或 BCR-ABL10%,Ph+0 和/或 BCR-
7、ABL1%,达到MMR（BCR-ABL0.1%）,定期监测目标：2013 ELN指南,可达到的最佳反应,肿瘤减少a,a 与基线水平相比较。, 1% 2-log, 10% 1-log, 0.1%IS 3-log, 0.01%IS 4-log, 0.0032%IS 4.5-log, 0.0001%IS 5-log,1970,2000,1990,1980,肿瘤负荷,1960,长期目标：深层分子学反应,白消安 IFN 伊马替尼 二代TKI,ELN recommendations.Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041-51.,2010,MR
8、4及更深程度反应,意义1：只有获得深度分子学反应才有可能进入停药试验,Mahon RX, et al. Lancet Oncol. 2010;11:1029-1035.Mahon FX, et al. Blood. 2011;118:277 abstract 603. Unpublished results. Presented by Mahon F-X at the 2012 Novartis CML Advisory Board MeetingRousselot P et al., Haematologica. 2012;97(s1): 77 abstract 194.,5. Ross D
9、M, et al. Haematologica. 2012;97(s1): 74-75 abstract 189.6. Goh H-G, et al. Blood. 2011;118:1189 abstract 2763.7. Lee S-E, et al. Haematologica. 2012;97(s1): 80 abstract 200.8. Matsuki E, et al. Blood. 2011;118:1607-1608 abstract 3765.9. Rea D, et al. Blood. 2011;118:277 abstract 604.,TMA, 转录介导的扩增(采
10、用Amp-CML试剂盒); UMRD, 无法检测到的微笑残留疾病.*超过2年5次 RQ-PCR. 仅第6次和进入研究前最后一次RQ-PCR评估在中央标准化实验室进行，检测灵敏度为 5 logs.,For Internal Use Only.,2.只有获得深层次分子学反应才能真正避免疾病进展,获得MR4.5的患者没有一例发生疾病进展,Larson RA, et al. J Clin Oncol. 2013;31(s) abstract 7052Hochhaus A, et al. Haematologica. 2013;98(s1) abstract P712,ENESTnd 4-year Da
11、ta,目 录,治疗CML TKI类药物进展CML治疗中疗效监测的变迁随着药物及监测手段的进步，对CML提出更高的治疗目标二代TKI 是否有助于达到更高治疗目标停药能否实现？,尼洛替尼一线应用：ENESTnd：治疗3个月时，BCR-ABL 10%患者比例,ENESTnd 研究5年随访结果,治疗3个月时BCR-ABL转录本水平,不能评估的样本相关原因包括: 非典型转录本: 尼洛替尼组5例, 伊马替尼组2例丢失样本:尼洛替尼组4例,伊马替尼组5例中断治疗尼洛替尼组15例(包括1例疾病进展患者),伊马替尼组12例(包括1例疾病进展患者),BCR-ABL 10%,*计算在3个月时可评估PCR的总体患者数
12、,ENESTnd 研究5年随访结果：获得MMR累计发生率,ENESTnd 研究5年随访结果,MMR, 主要分子学反应(BCR-ABLIS 0.1%).a 累积有效率基于每年为12个28天一周期进行计算。,至第1 年结果a,第5年结果a,55%, P .0001,51%, P .0001,27%, 24% to 28%,60%,77%, P .0001,77%, P .0001, 17%,至第4年结果a,76%, P .0001,73%, P .0001,56%, 17% to 20%,100,0,2,6,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,获得MMR累计发生率( %),自
13、随机化分组后时间, 日历年,3,1,尼洛替尼 300 mg BID (n = 282),尼洛替尼400 mg BID (n = 281),伊马替尼 400 mg QD (n = 283),4,5,ENESTnd 研究5年随访结果：获得MR4.5累计发生率,ENESTnd 研究5年随访结果,获得MR4.5累计发生率( %),MR4.5, 分子学反应下降 4.5个logs (BCR-ABLIS 0.0032%)。a累计有效率基于每年为12个28天一周期进行计算。,至第5年结果a,11%, P .0001,7%, P .0001,1%, 6% to 10%,31%,52%, P .0001,54%,
14、 P .0001, 21% to 23%,至第4年结果a,40%, P .0001,37%, P = .0002,23%, 14% to 17%,100,0,2,6,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,3,1,尼洛替尼300 mg BID (n = 282),尼洛替尼400 mg BID (n = 281),伊马替尼400 mg QD (n = 283),4,5,至第1 年结果a,自随机化分组后时间, 日历年,思考：尼洛替尼一线应用可以取得很好效果，但对于长期接受伊马替尼治疗后仍有疾病残留的CML-CP患者，转换为尼洛替尼能否获得更深层分子学反应？,ENESTcmr 研究
15、36个月随访,ENESTcmr 研究3年随访结果,ENESTcmr研究设计,下列情况可将伊马替尼换为尼洛替尼：第2年仍可检测到BCR-ABLa治疗失败，确认丧失治疗反应,第2年,a RQ-PCR敏感性 4.5 logs.,Leber B, et al. Blood. 2013:abstract 94.,BID，一日两次；CCyR，完全细胞遗传学反应； MMR，主要分子学反应；RQ-PCR，实时定量聚合酶链反应,患者基线(N = 207),无进展为加速期或急变期病例治疗24个月后无患者丧失治疗反应83例患者在伊马替尼治疗24个月后有46例(55%)仍然使用伊马替尼,Leber B, et al.
16、 Blood. 2013:abstract 94.,NIL：尼洛替尼；IM：伊马替尼,基线时未获得MR4.5患者中，计算MR4.5累计发生率(ITT分析),ITT，意向治疗,获得MR4.5患者百分比， %,P = .0006,12个月,24个月, 14%,36个月, 19%,P = .0020, 22%,33%,98,98,98,96,96,96,n,P = .0453,一项亚组分析，换用治疗药物时尼洛替尼组有有47%获得MR4.5，伊马替尼组有24%获得MR4.5 (P = .0003),Leber B, et al. Blood. 2013:abstract 94.,首次获得MR4.5的时
17、间,尼洛替尼组获得MR4.5中位时间较伊马替尼组提前1年(伊马替尼组在24个月时仍未获得MR4.5 (P = .0011),Leber B, et al. Blood. 2013:abstract 94.,获得MR4.5患者百分比， %,伊马替尼,尼洛替尼,删失观察,P = .0011,换用药物治疗,时间，月,治疗24个月时可检测到BCR-ABL的患者获得更深层分子学反应(检测不到BCR-ABL),a 3例患者换为尼洛替尼治疗后未检测到BCR-ABLb 代表可以换药但未换药的患者,Leber B, et al. Blood. 2013:abstract 94.,患者百分比， %,治疗1年后MR
18、4.5,98,42,n,换为尼洛替尼治疗组MR4.5,基线或换为尼洛替尼治疗时未达到MR4.5的患者,随机分组治疗1年后或换药治疗后MR4.5发生率,Leber B, et al. Blood. 2013:abstract 94.,a 患者既往接受伊马替尼治疗 2年.b 患者既往接受伊马替尼治疗 4年.,换为尼洛替尼治疗患者中BCR-ABL比值随时间变化情况(n = 46),时间，月,BCR-ABLIS, %,换为尼洛替尼治疗,MMR,MR4.5,Leber B, et al. Blood. 2013:abstract 94.,小 结,伊马替尼治疗后仍有疾病残留的患者换用尼洛替尼治疗可获得更深
19、层分子学反应尼洛替尼组获得MR4.5中位时间较伊马替尼组提前1年使用伊马替尼治疗2年时检测到BCR-ABL的患者，继续伊马替尼治疗，在第3年无患者检测不到BCR-ABL(n = 35)额外的12个月随访结果证实，换用尼洛替尼治疗的患者能够获得深层分子学反应,Leber B, et al. Blood. 2013:abstract 94.,目 录,治疗CML TKI类药物进展CML治疗中疗效监测的变迁随着药物及监测手段的进步，对CML提出更高的治疗目标二代TKI 是否有助于达到更高治疗目标停药能否实现？,无治疗生存率（%）,伊马替尼停药后时间(月数),6,100,0,10,20,30,40,50
20、,60,70,80,90,78,72,66,60,54,48,42,36,30,24,18,12,6,0,60个月时TFS为40% (95% CI: 30 - 49),STIM 研究：CMR( MR5)维持至少2年的患者可以尝试中断伊马替尼治疗,已使用伊马替尼治疗的中位时间为50个月 使用伊马替尼至达到CMR*的中位时间为36个月 达到MR5至研究开始的中位时间2年大多数患者（58/61）于停药后3个月内复发,不应尝试中止治疗，除非在密切随访和监测下的临床试验中,试验入选标准：18岁以上确诊CML慢性期或者加速期；伊马替尼治疗3年以上；获得MR4 2年以上,Mahon FX, et al. A
21、SH 2013，abstract 255.,STIM2研究:24个月无治疗生存率,事件 = 重启治疗,Mahon FX, et al. ASH 2013，abstract 654.,A-STIM: 应用丧失MMR定义分子学复发的无治疗缓解率,0,0,20,40,60,80,100,12,24,36,48,60,72,84,61%,无治疗缓解率(%),时间（月数）,Rousselot P, et al. J Clin Oncol, 2014，accepted,2012 ASH：UMRD CML患者中断二代TKI研究,入组标准：成人CML-CP患者TKI（伊马替尼/尼洛替尼/达沙替尼）治疗中位持续
22、时间为36个月UMRD中位维持时间为24个月（5-log，灵敏度）共45个患者入组，39个患者可评估主要终点：无治疗稳定MMR率,Rea D, et al. ASH 2012. Abstract 916.,100,75,50,25,0,0 6 12 18 24 30 36,58.3%,中位随访16个月无分子学复发生存率,2012 ASH：UMRD CML患者中断二代TKI研究,（月）,16名（41%）患者中断二代TKI治疗后复发 ，中位丧失MMR时间4个月与伊马替尼耐药换用二代TKI相比，二代TKI一线治疗停药后MMR丧失率更低 (67.3% vs. 33% P=0.02),Rea D, et
23、 al. ASH 2012. Abstract 916.,59例复发的患者中，再次接受伊马替尼治疗后49例再次取得CMR 再次获得CMR须经过中位4个月的时间（范围0-21）,伊马替尼再治疗后患者仍然敏感,% BCR-ABL/ABL,停止,再开始,Mahon et al., Lancet Oncol. 2010; 11:1029-1035.,A-STIM: 再次应用伊马替尼治疗后CMR(MR4)率(全部患者重新获得MMR),Rousselot P, et al. J Clin Oncol, accepted,既往研究中提及的成功停药因素,105,104,103,102,101,1,10-1,1
24、0-2,10-3,10-4,10-5,10-6,10-7,确诊CML时,Sokal 风险评分：低ABCG2 421A/C:A 等位基因既往接受IFN-：是TKI 治疗持续时间：50个月至获得MMR的时间： 3 年TKI 治疗（伊马替尼，后尼洛替尼）的成人CML患者; 尼洛替尼(300 mg BID or 400 mg BID)治疗至少两年转换至尼洛替尼是未获得 MR4.5尼洛替尼治疗获得 MR4.5 117 个患者入组,尼洛替尼二线治疗获得并维持MR4.5 的成人Ph+ CML-CP 患者无治疗缓解的2期, 单臂, 开放性研究,主要终点:停止尼洛替尼1年后维持无治疗缓解患者（未确认的MR4或M
25、MR丧失，并且未重新开始尼洛替尼治疗）的百分比,尼洛替尼巩固阶段(与入组时剂量相同),尼洛替尼无治疗缓解阶段,继续尼洛替尼治疗(可能在研究主要分析完成后停止治疗),PCR， 每 12 周,Y2: 每 4 周PCR .Y3: 每6 周PCR. Y4-5: 每12周PCR,确认丧失MR4 or 未确认的丧失MMR,在Y1确认丧失MR4.5?,Yes,无: Stop Tx,尼洛替尼再治疗(在最后1个患者进入无治疗缓解阶段后4年开始尼洛替尼再治疗),Novartis data on file; Protocol CAMN107A2408.,For Internal Use Only.,诺华无治疗缓解研
26、究: ENESTfreedom(CAMN107I2201),至少接受2年尼洛替尼一线治疗的成人(300 mg BID) 尼洛替尼治疗获得 MR4.5 175 个患者入组,尼洛替尼一线治疗获得并维持MR4.5 的成人Ph+ CML-CP 患者无治疗缓解的2期, 单臂, 开放性研究,主要终点: 停止治疗后1年维持MMR（且为重新开始尼洛替尼治疗）患者的比例,尼洛替尼巩固阶段(300 mg BID),尼洛替尼无治疗缓解阶段,NoDurable MRD*,尼洛替尼无治疗缓解阶段-2,DurableMRD*,直到3年,1 年,持续MRD*,尼洛替尼持续阶段,* Durable minimal resid
27、ual disease (MRD) is defined as the following results from the last 4 quarterly performed PCR assessments: MR4.5 at last assessment, no assessment worse than MR4, no more than 2 assessments between MR4 and MR4.5. If no durable MRD after this point, patients may continue to receive nilotinib in the p
28、rolonged nilotinib continuation phase until the end of the study.Novartis data on file; Protocol CAMN107I2201.,每12周PCR,Y2: 每 4 周PCR .Y3: 每6 周PCR. Y4-5: 每12周PCR,尼洛替尼再治疗,丧失MMR,For Internal Use Only.,总 结,1. 随着二代TKI的问世及CML监测手段的提高，深层分子学反应已成为新的治疗目标，获得深层分子学反应不仅可避免疾病进展，还是成功停药的首要条件。3.长期伊马替尼治疗仍有疾病残留的患者换用二代TKI治疗仍可获得更深层分子学反应。无治疗缓解（TFR）对于CML患者来说有可能获得，诺华进一步的TFR研究正在进行中,
