1、gist,前言 胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor, GIST）过去曾被误诊为平滑肌源性或神经源性肿瘤，近年来随着电镜和免疫组化织化学等技术的应用和研究，已证实GIST是一种非定向性分化的间质瘤，是消化道独立的一类间叶肿瘤1。,胃肠道间质瘤的研究进展,一、GIST的组织发生与定义二、 GIST的分子生物学研究进展三、GIST的分型与良恶性判断四、GIST的临床、病理特征五、GIST的诊治与预后,一、GIST的起源与定义,1、GIST的组织发生, Mazur等(1983)首次提出GIST的概念 GIST是起源于也可分化为cajal细胞的未分化祖细胞 胃肠道
2、未分化祖细胞（原始间叶细胞） cajal间质细胞（ICC）即胃肠道起搏细胞 胃肠道间质瘤（GIST）理由：ICC和GIST共同表达CD117，CD34，且超微结构具有一致性,2、GIST的定义,最近Miettinen7将其定义为：原发于胃肠道、大网膜和肠系膜的Kit（CD117）染色阳性的梭形细胞或上皮样细胞的间质肿瘤。 CD117可见于所有组织类型，包括良性、恶性及不同部位的GIST（普遍性）；CD117在一些CD34阴性的GIST中也有表达，阳性率达81%-100%（敏感性）；胃肠道及其周围区的真正平滑肌肿瘤、血管平滑肌瘤和神经鞘瘤CD117阴性（特异性）。,二、GIST的分子生物学研究进
3、展, 发现所有GIST均有DNA拷贝数的改变。 1996年，EI等14提出了14号染色体DNA拷贝数目的缺失是GIST的早期改变。随后的研究发现，1P、14q、22qDNA拷贝数的丢失常见于良性GIST，而5P、8q、17q和20q的获得和高水平的扩增常见于恶性和转移性GIST1516。显然，这些染色体拷贝数的改变不是偶然现象，肿瘤抑制基因可能定位在这些染色体上。因此，这些改变可能与GIST的发生有关。, 现已知道，端粒酶的再激活在恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。日本学者17研究了24例原发性GIST，其中7例端粒酶阳性，在5例转移性的GIST中，端粒酶阳性率100%，并且端粒酶阳性的GIST
4、预后较阴性者明显差。, 最近在GIST中发现c-kit基因外显子9、11、13的功能获得性突变。 许多学者采用不着PCR-SSCP技术分析间叶原性肿瘤，均在恶性GIST中检测到c-kit基因突变，良性GIST则很少检测到。平滑肌瘤、平滑肌肉瘤则未发现c-kit基因突变19，指出c-kit突变可能是GIST恶性变的标志。因此，c-kit可能成为临床评价GIST预后的一个有用的指标。,三、GIST的分型与良恶性判断,1、GIST的分型,Erlandson等11通过免疫组化、超微结构研究，将GIST概括4个亚型： 、平滑肌分化 、神经分化 、平滑肌和神经双向分化 、未分化。 目前认为GIST型以良性
5、多见，型大多为恶性，、型主要为恶性或潜在恶性10。,2、GIST的良恶性标准,Lewin分级标准： 肯定恶性指标：转移（组织学证实）；浸润至邻近器官；大肠的间质瘤侵犯肌层。 潜在恶性指标：肿瘤长径在胃部5.5cm, 在肠部4cm; 核分裂像在胃部5/50HF, 在肠道1/50HPF; 肿瘤坏死; 核异型性明显; 细胞丰富,小上皮样细胞呈巢状或腺泡状排列。,3、GIST的良恶性判断, 良性：无任何恶性指标； 潜在恶性：仅具有一项潜在恶性指标 恶性：具有一项肯定恶性指标。 一些病理学者认为GIST没有明确的良恶性界限，低危肿瘤就是良性肿瘤，认为用低危状态来描述比用良性更为确切13。,四、GIST的
6、临床、病理特征,1、GIST的临床特征,GIST发病无明显性别差异，大多发生于中老年人，40岁以前少见，但在儿童也有报道，且发生在儿童的病例多为恶性 。GIST可发生于消化道任何部位，胃最为常见（60%-70%），其次为小肠（20%-30%），食管、结肠、直肠少见，网膜、肠系膜、腹膜后也可发生。,GIST的临床特征(2), 临床症状与肿瘤部位和肿瘤大小有关 发生于食管者，主要表现为吞咽困难；发生于胃肠道者表现为腹部不适、疼痛、呕血、便血（20%-30%）、穿孔、腹膜炎、肠梗阻、腹部包块（50%-70%）等；发生于腹膜、肠系膜、网膜者常可发现腹部包块。 肿瘤直径小于2cm者常无症状，多在体检或其
7、它原因手术中偶然发现。 carney三联征（上皮样胃GIST伴有副节瘤和肺软骨瘤）好发于年轻女性。,2、GIST的病理特征,2.1 大体形态学特征 生长部位：GIST通常为胃肠壁肌层内的肿块，可继发溃疡。肿瘤突向腔内呈息肉状；同时向内向外生长，形成哑铃状结构；向外生长，表现为浆膜下肿块；少数病例则完全表现为肠系膜或大网膜肿块。 生长方式：多数肿瘤呈膨胀性生长（60%），少数有邻近器官侵犯（40%）。,大体形态学特征(2),肿瘤长径几毫米到30多厘米，表面光滑或与周围组织粘，为边界清楚的孤立性园形或椭圆形肿块，偶尔呈分叶状、多发性。质地松脆，血管丰富，稍有损伤，极易出血。GIST切面平坦，灰白灰
8、红色；由于血管胶原化、出血、自溶等变化而呈颗粒状或小凹陷。与平滑肌瘤不同，其切面不外突、不呈漩涡状，而是质软细腻，部分呈鱼肉状。可有出血、坏死、囊性变等继发生改变，尤其在肿块较大时常见，但并不提示恶性。,2.2 组织学特征,GIST组织细胞学形态变化较大，从梭形细胞到明显的上皮样细胞，不同细胞形态可出现在同一肿瘤内。因此，可分为梭形细胞型、上皮样细胞型、梭形细胞和上皮样细胞混合型。GIST瘤细胞排列结构多样。GIST间质可出现粘液变性及玻璃样变，良性常出现“团丝样纤维”。不同部位的GIST组织学形态也有差异。组织学上，GIST不同于真正的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和雪旺氏瘤。但仅凭HE形态，尤其是梭
9、形细胞型GIST，很难与平滑肌瘤雪旺氏瘤区分。,2.3 免疫表型特征,CD117（酪氨酸激酶受体抗原）弥漫阳性（80%-100%）；CD34（造血细胞前体抗原）常阳性（70%-80%）；nestin（中间丝蛋白）强阳性（100%）；SMA（平滑肌肌动蛋白）和actin（肌动蛋白）有时阳性（20%-40%，13%-25%）；desmin（结蛋白）几乎阴性（3%）；S-100蛋白（神经突细胞抗原）阴性。,2.4 超微结构特征,GIST超微结构缺乏任何细胞分化特征，形同原始间充质细胞。研究者认为肿瘤细胞表面树突状突起、胞浆中致密颗粒与间质中丝团样纤维可作为各型GIST共同的超微形态学诊断标准20、2
10、4。,五、 GIST的诊治与预后,1、GIST的诊断与鉴别诊断, 诊断： 临床表现无特异性，与癌不易区别； CT扫描和内镜检查（EUS）有意义； 穿刺活检的标本，一般组织学检查不能确诊，确诊需免疫组化检查和电镜超微结构检测。 鉴别诊断：主要依靠病理组织学、免疫组化和电镜等手段。 平滑肌瘤、平滑肌肉瘤 雪旺细胞瘤 其它软组织肿瘤,2、GIST的治疗,手术是最主要的治疗手段。良性GIST，手术切缘距肿瘤边界2-3cm；临界性GIST，包括低度恶性类，扩大范围切除，不常规清除淋巴结；恶性GIST，则需要采取根治性切除。 放疗由于对周围脏器的损伤而受到限制，系统化疗也没有一个疗效确切的方案，以阿霉素为
11、主的化疗，有效率仅为7%。,格列卫（STI-571）新药格列卫（STI-571）是一种酪氨酪激酶抑制剂，它的出现给GIST的治疗带来希望。格列卫可以特异地靶向表面酪氨酪激酶受体c-kit(CD117),该受体现在被认为是GIST的特征性免疫组化标记物。用法：400mg-600mg/d 口服近期有效率80%以上。不良反应少，轻微消化不良和腹泻，个别也有胃肠道出血，体液潴留和水肿。,3、GIST的预后,GIST的临床行为难测，如1-2cm大小的肿瘤也可发生转移。恶性GIST总的10年生存率为48%，其中胃的恶性GIST10年生存率为74%，而小肠的恶性GIST仅为17%。 DeMatteo等报道200例恶性GIST总的5年生存率为35%，其中80例经手术完整切除肿瘤后的5年生存率为54%，不能完整切除者平均生存期为12个月。远处转移者平均生存时间为19个月，术后局部复发者平均生存12个月。,4.影响预后的因素,Emory等总结了1004例GIST，认为肿瘤部位，大小、有丝分裂指数（MI）和年龄是决定预后的因素，并且MI具有高度的位置特异性。GIST的预后，食管最好的，小肠最差。但单纯的肿瘤大小和MI在任何部位均不足以提供精确的长期预后判断。无疑，合理的手术切除范围和围手术期的STI-571化疗可以改善GIST的预后。c-kit也可能成为临床评价GIST预后的一个有用指标。,
