1、Peg-ifn给NA经治患者实现临床治愈的机会,主要内容,核苷（酸）类似物经治患者的治疗目标与现状PEG-IFN治疗核苷（酸）类似物经治患者的临床探索,临床治愈是慢乙肝理想的治疗终点,治疗期间HBV DNA 抑制,停药后持久HBeAg血清学转换,停药后持久HBsAg清除,临床治愈慢乙肝完全缓解，长期结局改善,疾病长期缓解HBsAg清除率高,需长期治疗,理想的治疗终点1,可接受的治疗终点1,满意的治疗终点*1,*欧洲肝病研究学会（EASL）慢性乙型肝炎治疗指南指出，满意的治疗终点为停药后持久的病毒学和生化学应答以及HBeAg血清学转换;肝硬化、失代偿性肝病与肝细胞癌的风险降低,1.EASL gu
2、ideline J Hepatol .2012. 2.Chen CJ et al. JAMA 2006;295(1):65-73.3.Occup a tional Medicin e 2011;61:531540.,HCC发生率,持久免疫控制,0.02%/年3,0.1/年%3,0.1%/年2,4,PEG-IFN具有免疫调节与抗病毒双重作用,Michailidis E, Kirby KA, Hachiya A, et al. Antiviral therapies: focus on hepatitis B reverse transcriptase. Int J Biochem Cell Bi
3、ol 2012;44:106071. Perrillo RP. Overview of treatment of hepatitis B: key approaches and clinical challenges. Semin Liver Dis 2004;24(Suppl. 1):239.,PEG-IFN与核苷（酸）类似物的治疗结局存在差异,Kao JH,et al. Liver Int. 2014;34(Suppl1):112-9. Tseng TC and Kao JH et al. Expert Opinion Biol Ther 2014.,PEG-IFN治疗核苷（酸）经治患者的
4、获益,Ning Q et al, AASLD 2012.,Yu J,et al.EASL 2014.,W.P. Brouwer, Q. Xie, M.J. Sonneveld et al.EASL.2014.O3,李国军，张文宏 等.2014中华传染病杂志,主要内容,核苷（酸）类似物经治患者的治疗目标与现状PEG-IFN治疗核苷（酸）类似物经治患者的临床探索,干扰素治疗核苷（酸）类似物经治患者的临床探索,核苷（酸）类似物经治患者 换用 干扰素核苷（酸）类似物经治患者 加用 干扰素（序贯联合治疗）,ETV (0.5mg/日) (N=200),PEG-IFN 180 g/周 48周(n=100),
5、ETV（0.5mg /日）8周,HBV DNA103copies/mlqHBeAg 100 PEIU/ml,9-36个月,ETV 0.5mg/日 48周(n=100),主要终点：治疗末（48周）HBeAg血清学转换次要终点：48周HBsAg清除,OSST研究：多中心、随机、开放性研究,OSST研究：NA经治HBV DNA检测不到且HBeAg低水平换用PEG-IFN可实现更高的HBsAg清除,随机化,OSST: Optimising HBeAg Seroconversion in HBeAg-positive CHB patients with combination and Sequentia
6、l Treatment of Peg-IFN and Entecavir studyETV:恩替卡韦,Ning Q et al, AASLD 2012.Abstract 0216.,10,NA经治HBV DNA检测不到及HBeAg清除者如HBsAg定量1500IU/ml换用PEG-IFNHBsAg清除达25%,48周应答率 (%),0,HBeAg血清学转换,HBsAg清除,ETV (n=100),PEG-IFN(n=97),P=0.0314,37.5,P=0.0014,0,25,PEG-IFN(基线HBeAg清除且HBsAg1500IU/ml,n=16),Ning Q et al, AASLD
7、 2012.Abstract 0216.,6/100 15/97 6/16 0/100 9/97 4/16,NA 经治 CHB (N=61),PEG-IFN (PEG-IFN-2a 或 PEG-IFN-2b) 序贯治疗(n=21),A组,继续NA治疗(n=40),随机分组1:2,B组,HBV DNA500copies/ml,HBeAg50S/CO 或HBeAg 清除但 HBeAb(-),主要终点：48周HBeAg血清学转换率,前瞻性、随机、对照研究,NA经治病毒学应答且HBeAg低水平患者序贯PEG-IFN可诱导高HBeAg血清学转换率,Yu J,et al.EASL 2014.,OSST研究
8、结果,在武汉同济医科大学宁琴教授牵头的一项多中心、随机对照、开放性临床研究（OSST研究）中，将ETV（0.5 mg/d）治疗13年未能实现HBeAg血清学转换，但取得了部分应答（即HBeAg定量100 PEIU，HBV DNA1000 copies/ml）的e抗原阳性CHB患者200例，随机分为两组，A组采用ETV/长效干扰素联合的序贯治疗方案，即PEG IFN（180 g/ml，qw）与ETV联合治疗8周后停用ETV，继续使用干扰素至48周，对照组B组继续使用ETV治疗48周。结果显示，与对照组B组相比，A组患者表现出较高的HBeAg血清学转换率（15.09%对6.12%）以及HBsAg消
9、失率（13.21%对0%）。不过，相关研究的探索远未结束，临床中需要回答的问题依然很多，如究竟哪些NA经治患者适合PEG-IFN联合或换用治疗、停药后持久应答情况如何、序贯联合或者转换治疗前NA的理想疗程等，这些问题仍值得进一步探讨。,H.L.A.Janssen-ARES的最新结果,另一个口头报告介绍了荷兰詹森（H.L.A.Janssen）团队报道的国际、多中心、双盲对照研究ARES的最新结果。这是一项为期96周的研究，结果显示，与ETV单药治疗相比，CHB患者经ETV治疗24周后加用PEG-IFN-2a提高了机体免疫能力，而ETV继续治疗仅抑制了病毒复制，这也可能是导致两组患者停药后持久应答
10、率差异的原因。这项研究提示，加用IFN可作为促进NA安全停药的有效方案。,第二军医大学附属长海医院万谟彬教授的研究也讨论了长期NA治疗的CHB患者换用PEG-IFN治疗的获益。该研究纳入经NA治疗获得病毒学应答且HBeAg低水平吸光度值/临界值（S/CO）50或HBeAg清除但HBeAb仍为阴性的CHB患者，分别给予NA继续治疗或换用PEG-IFN治疗。结果显示，NA治疗48周换用PEG-IFN组患者的HBeAg血清学转换率显著高于继续NA治疗组（P0.0001）（图4）。,干扰素治疗核苷（酸）类似物经治患者的临床探索,核苷（酸）类似物经治患者 换用 干扰素核苷（酸）类似物经治患者 加用 干扰
11、素（序贯联合治疗）,核苷（酸）类似物经治患者加用干扰素的理论依据,核苷（酸）类似物治疗清除病毒后能间接恢复HBV特异性免疫功能，而干扰素能恢复天然免疫功能。 (Robert Thimme, et al. Journal of Hepatology 2013)核苷（酸）类似物和干扰素的联合治疗能改善干扰素的耐受效应 (Anthony T. Tan et al. Journal of Hepatology, 2014)核苷（酸）类似物和干扰素的联合治疗能抑制cccDNA清除后的回补效应 (Julie Lucifora et al. Science, 2014, Mar),ETV加用PegIFN提高
12、HBeAg阳性患者的应答率(96周分析）(ARES研究),恩替卡韦 0.5 mg/d,CHB, HBeAg阳性, 代偿性肝病,n=175,研究时间(周),48*,随机化 1:1,恩替卡韦 0.5 mg/d +PEG-IFN 180 g/week,24,0,恩替卡韦0.5 mg/d,应答者:恩替卡韦 0.5 mg/d,无应答者:恩替卡韦 0.5 mg/d,96,72,应答者: 恩替卡韦0.5 mg/d,无应答者：恩替卡韦 0.5 mg/d,* 48周HBV DNA 1年应答不佳,应答不佳：HBV DNA下降3 lgcopies/mL，或500copies/mL，但未获得HBeAg血清学转换；病毒
13、学突破：HBV DNA比治疗中最低点上升1 lg拷贝/mL或阴转后转阳,李国军，张文宏 等.2014中华传染病杂志,随访,ETV （N=109）,宁琴等的OSST研究为解决这一临床难点进行了积极的探索。研究纳入接受恩替卡韦治疗13年的HBeAg阳性患者，所有患者HBV DNA103 拷贝/ml且HBsAg100 PEIU/ml。患者入组后随机接受继续恩替卡韦治疗48周，或Peg-IFN-2a治疗48周（Peg-IFN-2a和恩替卡韦重叠治疗8周）。研究结果中期分析显示，在恩替卡韦经治患者中，换用Peg-IFN-2a较恩替卡韦继续治疗的疗效更好。在48周治疗期间，Peg-IFN-2a治疗组HBsAg下降更快，治疗48周两组间具有显著差异， Peg-IFN-2a治疗48周HBsAg清除率显著高于持续恩替卡韦治疗组（图3）。,小 结,临床治愈是慢乙肝理想的治疗终点临床研究的结果提示：经核苷(酸)类似物治疗后,HBV DNA检测不到，HBeAg清除及HBsAg定量低水平者是PEG-IFN-2a治疗的优势人群，可进一步提高HBeAg血清学转换与HBsAg清除率,22,
