1、安立泽 ：三思而行，为生命选泽2型糖尿病合并心脑血管疾病患者的优选,审批号： 326,537.022有效期：2016年1月8日仅供医药专业人士参考，详细处方备索,我国糖尿病患病率为11.6%，糖尿病前期患病率为50.1%呈递增趋势,糖尿病,糖尿病前期,患病率(%),糖尿病前期定义：空腹血糖 100mg/dL- 125mg/dL ；餐后2h血糖 140mg/dL-199mg/dL；HbA1c 5.7%-6.4%2007年开展了一项全国性研究，纳入来自全国14个省市的代表样本46239例，调查我国成年人糖尿病患病情况2010年进行了一个全国横断面样本调查，纳入样本例数98658，考察我国成年人糖尿
2、病患病情况,1. Xu Y, et al. JAMA. 2013;310(9):948-959.2. YangW, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-1101.,2007年,2010年,中国T2DM患者各种并发症随病程延长发生率增高心血管并发症尤为显著,Liu Z, et al. Health Qual Life Outcomes. 2010; 8:62,一项调查中国4个主要城市的门诊2型糖尿病患者(n=1524)的横断面研究，平均年龄63.3岁，观察并发症随病程的变化情况,中国每10名T2DM患者中，即有3名合并心脑血管疾病,Ji L,et al.
3、 Am J Med.2013;126(10):925.e11-22.,26.2%合并心脑血管疾病,横断面、多中心观察研究，纳入25817例2型糖尿病患者，意在评估2型糖尿病患者的心血管患病情况,王教授，57岁，糖尿病10年余，3年前卒中发作患者忧虑：血糖经常波动，有时还会出现低血糖，很担心卒中再次发作，致残甚至丧命,合并心脑血管疾病患者：他们的生命遭受威胁，他们的生活充满忧虑,脑血管病,卒中,再发心梗,严重心衰,心血管死亡,心血管事件的发生率(%),GAMI研究,Bartnik M, et al. European Heart Journal .2004; 25, 19901997,2型糖尿病
4、合并心脑血管疾病患者面临双重风险 风险1：血糖控制不佳，大血管事件发病率、致死率增高,研究纳入168例心梗住院患者，出院前进行OGTT检查发现，55例为糖代谢正常，113例为糖代谢异常(58例为IGT，55例为糖尿病)，中位随访34个月，评估血糖对大血管事件和死亡风险影响,2型糖尿病合并心脑血管疾病患者面临双重风险风险2：有心脑血管病史的患者再发心梗、卒中等大血管事件风险极高,缺血性卒中患者1,2,心肌梗死患者3,外周动脉疾病患者3,与普通人相比再发风险增高倍数,1. Ulvenstam A, et al. Stroke. 2014;45(11):3263-8.2. Wilterdink JI
5、. Arch Neurol. 1992;49: 857-863.3. Kannel WB, J Cardiovasc Risk. 1994;1:333-339.,纳入173233例卒中病史患者，随访10年，观察卒中患者再发心梗情况1前瞻性随机研究，旨在调查缺血性卒中患者卒中复发情况2纳入5209例有心脑血管疾病史患者，旨在研究患者冠心病、心衰、卒中等复发情况3,多因素影响合并CVD患者获益和风险平衡,T2DM合并CVD患者,高糖毒性记忆2,低血糖(尤其是严重低血糖)3,体重增加4,药物本身的CV安全5,HbA1c改善1,低血糖风险低,体重改善,1. UKPDS Group. Lancet. 1
6、998 Sep 12;352(9131):854-65 2. Del Prato S. Diabetologia.2009 Jul;52(7):1219-26.3. Nandish S, et al. Curr Atheroscler Rep. 2010; 12:8895.4. Mannucci E, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 ;19(9):604-12.5. de Koning, L, Eur Heart J. 28(2007):850-856.,Nandish S, et al. Curr Atheroscler Rep. 2010; 1
7、2:8895.,低血糖即使不是ACCORD死亡率增加的全部原因，也是最主要的原因之一,撬动指南降糖目标变迁的重要 “杠杆”大型研究中的低血糖事件与心血管风险,IT：强化治疗；ST：传统治疗,5项大型研究的荟萃分析： BMI与心血管死亡风险呈线性相关,Mannucci E, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 ;19(9):604-12.,Mantel-Henzel比值比(对数转换后结果),BMI (kg/m2),5项大型随机临床研究，纳入32629例受试者，试验旨在评估改善代谢控制对2型糖尿病患者心血管疾病的影响研究时间均3年，均以心血管死亡事件为终点
8、,降糖药物心血管安全性一直倍受争议罗格列酮风波引发关注,1. Terzic A. New frontiers of cardioprotection. Clin Parmacol Ther. 1999;66:105-109.2. From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. 3. Nissen SE. JAMA 2005;294:25816.4. Nissen SE. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-71,1970UGDP研究提出第一代磺脲类药物可能引起心脏事件增加1,2005荟萃分析3双重PPAR激动剂
9、,2008FDA加强了对降糖药物心血管安全性的审查,2007荟萃分析4罗格列酮,1995-发现人心肌/心血管平滑肌细胞上也存在可结合磺脲类药物的KATP受体有观点认为：磺脲类药物因此产生心血管影响2,与对照组相比，罗格列酮组事件发生率的比值比,SUR2A/Kir 6.2心肌,2010SFDA和卫生部要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理,2013FDA顾问委员会重新评估罗格列酮心血管安全性，解除了对罗格列酮的使用限制,1997UKPDS研究结果显示强化降糖(包括磺脲类)能减少微血管并发症，并未证实磺脲类药物本身的心血管影响，对磺脲类药物心血管安全尚存在争论,1. de Koning, L, E
10、ur Heart J. 28(2007):850-856.2. Eeg-Olofsson K. Diabetologia. 52.1(2009): 65-73.3. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,一些治疗2型糖尿病的常规药物对心血管危险因素可能存在负向作用,2013中国2型糖尿病防治指南对于合并心脑血管疾病患者降糖治疗-推荐以病人为中心，不增加心血管风险,2013年版 中国2型糖尿病防治指南,低血糖发生风险低,充分平衡强化降糖利弊,2013年糖尿病指南指出：在糖尿病防治中的 三级预防略中，对于糖尿病合并心脑
11、血管疾病患者，治疗期望是延缓CVD疾病再次发生，降低致残致死率，改善生存质量，对于降糖需要在有效降糖的同时，充分平衡强化降糖利弊，严防低血糖，制定以患者为中心的糖尿病管理模式,小结,我国2型糖尿病患者中约26.2%合并心血管疾病糖尿病合并心脑血管疾病患者面临双重风险：血糖控制不佳，致死率增加；再发心梗、心衰、卒中等大血管事件风险高低血糖、体重增加、药物本身CV安全性等多因素影响合并心脑血管患者获益和风险的平衡指南强调针对此类患者应推荐以病人为中心，充分平衡强化降糖利弊,Ji L, et al. Am J Med. 2013;126(10):925.e11-22.,那么2型糖尿病合并心脑血管疾病
12、患者应选择哪种降糖药物呢？,2型糖尿病合并心脑血管疾病患者降糖药物所要考虑的三个因素,降糖药物,The right, The better,The safer, The better,The less, The better,心血管安全性好,有效降糖,为了使血糖达标且不增加额外的心血管事件风险，对于2型糖尿病合并心脑血管疾病患者，降糖药物选择需要考虑的三个重要因素：心血管安全性良好、有效降糖、低血糖风险低,SAVOR：迄今为止最大型的评估沙格列汀心血管安全性的研究,长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、 IV期临床试验评估安立泽治疗伴心脑血管并发症高风险的T2DM患者的有效性和安全性,*S
13、AVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.,安立泽 ：SAVOR研究力证心血管安全性良好,2.1年中位数随访时间内，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的主要复合终点,Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26.,HR：1.00，95%Cl：0.89-1.12,安立泽：迄今为止最大样本量、最多样化人群血管安全性研究验证的2型糖尿病药物1,Scirica BM , et al. N
14、 Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26.UK PDS group.Lancet.1998; 352(9131):854-65.Home PD, et al. Lancet. 2009;373(9681): 2125-35.Charbonnel B, et al. Diabetes Care.2004;27(7): 1647-53.White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-35.,安立泽作用机制独特，疗效卓越,Drucker DJ. The biology of incretin homones Cell Me
15、tab. 2006; 3:153-165.,，双通道作用机制，直击糖尿病核心缺陷,安立泽强效降糖，疗效与磺脲相当,一项多中心，随机、双盲、平行组、活性对照、非劣效性试验纳入858例T2DM成人患者治疗52周若组间差异的95%CI 两端的上限8.5%，随机加用安立泽5mg qd或 阿卡波糖50mg tid治疗12个月,Wang MM, et al. 2014 ADA 2416-P.,HbA1c自基线的变化(%),安立泽+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,基线均值(%),9.26,9.30,p=0.01,与阿卡波糖相比，在二甲双胍基础上联合安立泽更有效改善老年T2DM患者的细胞功能,纳入56例二甲双胍
16、单药治疗控制不佳的T2DM患者，年龄60-70岁，FBG9.0mmol/L，HbAc 8.5%。随机加用安立泽或阿卡波糖治疗12个月,P0.05,P=0.02,Lg-HOMA-,穆攀伟等，2014 ADA 2416 -P,无论是否合并心血管病史，安立泽低血糖发生率均低于格列吡嗪,52周、国际多中心、随机双盲、阳性药物对照、3期、非劣效性研究纳入858例二甲双胍 (1500mg/天)单药治疗控制不佳(6.5%HbA1c10%)的T2DM患者根据有无心血管病史分层分析低血糖风险,所有报告的低血糖发生率(%),(N=170),(N=688),Cook W, et al. Postgrad Med.
17、2014;126(6):19-32.,McIntosh B,et al. Open Med.2011;5(1):e35-48.,0.001,0.01,0.1,1,10,100,中位数的比值比(95% CI),治疗,MTC 评估(95% Crl),磺脲类,格列奈类,噻唑烷二酮类,DPP-4抑制剂,-糖苷酶抑制剂,GLP-1类似物,基础胰岛素,双相胰岛素,8.22(4.5,16.63),8.59(3.34,25.20),1.10(0.54,2.27),1.05(0.56,2.21),0.39(0.01,6.67),1.12(0.33,3.90),5.20(1.48,21.46),11.02(3.4
18、8,40.43),有益治疗,有益安慰剂,SU、格列奈类、胰岛素联合二甲双胍低血糖风险显著增加,荟萃分析显示 DPP-4抑制剂低血糖风险低,纳入1980-2009年MEDLINE, EMBASE, BIOSIS Previews, PubMed和Cochrane注册研究中心发表的随机对照研究结果表明磺脲类、格列奈类、胰岛素类联合二甲双胍，低血糖风险显著升高，而DPP-4抑制剂低血糖风险较低,指南概览： DPP-4抑制剂地位不断提高：已被AACE、IDF老年指南、2013老年共识列为一线首选 , CDS2013版列为二线选择,1. International Diabetes Foundation
19、；2. 2010年版中国2型糖尿病防治指南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 2009;15:540-559 .；4.NICE clinical guidelines 87. May 2009；5.Matthaei S, et al. German Diabetes Association guidelines. October 2008.；6. ADA guideline for Type 2 diabetes； 7. 2013年AACE糖尿病综合管理方案； 8. 2012年ADA-EASD声明； 9. 2009ADA-EASD共识 10。2013年中国 老
20、年诊疗专家共识 11 DDS 中国指南,国际糖尿病协会,中华医学会糖尿病学分会,美国糖尿病协会,美国临床内分泌医师学会,英国国家卫生与临床优化研究所,德国糖尿病协会,DPP-4抑制剂获权威指南推荐,2009,2010,2012,2013.05,ADA-EASD指南仅用于特定患者9,中国指南二线备选2,ADA-EASD指南二线选择8,AACE指南首选7,DPP-4抑制剂在指南中的地位一直提升，从仅用于特定患者变更成为首选药物之一,国内外糖尿病协会已经将DPP-IV抑制剂列入了临床治疗路径之中，英国国家卫生与临床优化研究所于2009年将DPP-4抑制剂纳入二线使用，并纳入卫生技术评估的范围4,20
21、13.12,IDF老年指南首选8,2014.03,2014.03,2013年中国老年诊疗专家共识一线首选10,CDS中国指南二线选择11,2013年中国老年糖尿病共识：DPP4抑制剂为老年患者一线用药,降糖思考：安立泽-三思而行，为生命选泽,安立泽良好心血管安全性被迄今最大样本量的SAVOR研究证实1，2，兼强效降糖、低血糖风险低优势,B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2010,64(12):1619-31.Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26.,安立泽，给生命更多保障，让降糖更少忧虑,我
22、国2型糖尿病患者中约26.2%合并心血管疾病，此类患者面临双重风险指南强调针对此类患者应推荐以病人为中心，充分平衡强化降糖利弊DPP-4抑制剂(安立泽) ，SAVOR研究力证心血管安全性，兼顾强效降糖，低血糖风险低的三大优势，可作为心脑血管疾病患者的优选DPP-4抑制剂在糖尿病指南中的地位不断提高：已被2013年AACE、IDF老年指南、中国老年共识列为一线首选,总结,【药品名称】通用名称：安立泽片 商品名称：安立泽/Onglyza【适应症】用于2型糖尿病可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控
23、制。【用法用量】口服，推荐剂量5mg，每日一次，服药时间不受进餐影响。其它用法用量请详见说明书。【不良反应】常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等（不考虑研究者评估的因果关系）上市后经验：在本品的上市后使用过程中有以下不良反应的报告：超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）（参见禁忌和注意事项），急性胰腺炎（参见重要的使用限制和注意事项）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。其它不良反应请详见说明书。【禁忌】对本品有严重超敏反应史（例如速发过敏反应、血管性水
24、肿或剥脱性皮肤损害）的患者（参见注意事项和不良反应）。【注意事项】不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行安立泽与胰岛素联用的研究。安立泽用于中或重度肾功能不全的患者推荐进行单剂量调整。本品用于重度肾功能不全的患者应谨慎，并且不推荐用于需要进行血液透析的终末期肾病患者。安立泽用于中度肝功能受损患者需谨慎，不推荐用于重度肝功能不全的患者。如果疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，在使用别的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。在开始本品治疗后，应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎，应立即停用本品，并且进行恰当的处理。尚未确定有胰腺炎病
25、史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险。尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究，不推荐孕妇使用。尚未在儿童患者中开展安立泽的安全性和有效性研究，不推荐儿童患者应用。不推荐单纯根据年龄来调整用药剂量。由于安立泽及其活性代谢部分通过肾脏清除，而老年患者肾功能降低的可能性更高，所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。与CYP3A4/5强抑制剂合用时，应将安立泽剂量限制在2.5mg。其它注意事项请详见说明书。仅供医药专业人士参考，详细处方资料备索,简明处方信息,“如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通 邮件：China.AZDrugS 或免费热线：400 820 8116 或直线电话：021-5838 5073 非工作时间紧急联系电话：021-58385073”,谢谢,
