1、研究生课程临床科研设计,张 焜 和南昌大学第一附属医院江西省消化疾病研究所,主讲内容,第一讲 临床研究概述第二讲 临床研究设计第三讲 临床研究质控第四讲 诊断研究第五讲 治疗研究第六讲 病因研究第七讲 预后研究,主讲内容,第一讲 临床研究概述第二讲 临床研究设计第三讲 临床研究质控第四讲 诊断研究第五讲 治疗研究第六讲 病因研究第七讲 预后研究,病因的概念,病因/病因因素：导致疾病发生的始动因素单因性疾病：一因一病HIV感染引起艾滋病多因性疾病：一病多因冠心病：高血脂、高血糖、吸烟一因多病吸烟：肺癌、慢阻肺,病因的概念,直接病因：直接致病的因素结核杆菌结核病间接病因：通过另外一个因素致病的因素
2、营养不良结核杆菌结核病危险因素：使患病危险性增加的因素物理的、化学的、生物的、精神的,病因的概念,必要因素：少了它不发生疾病补充因素：配合必要因素致病以肝癌的病因为例：内因：必要因素乙肝病毒感染：补充因素A黄曲霉素：补充因素B水污染：补充因素C未知的病因因素：补充因素N,充分因素,病因学研究,寻找疾病的病因/病因因素明确病因因素对疾病发生发展的影响弄清各种病因因素间关系增效作用：联合作用大于单独作用之和拮抗作用：联合作用小于单独作用之和,暴露因素与疾病发生之间的因果联系,因果联系,联系：相伴发生的事件统计联系：暴露与疾病之前的联系有统计学意义表面联系：因选择偏倚和/或信息偏倚所致因果联系：去除
3、了选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚后仍有联系，才有可能是因果联系常犯的错误：有统计联系即认为是因果联系屋内的小孩与屋外的小树一同长高,病因的确定,确定病因与疾病之间存在因果联系的要素时序关系：病因在先，疾病在后联系强度：相对危险度（RR）越大，可能性越大量效关系：暴露与疾病之间存在量效关系干预反证：控制可疑病因联系即中断联系一致：不同时间、地点、对象的研究结果一致生物学合理：得到生物学知识的支持，但可受限于当前的认识水平类比定性：与某类研究结果相似，可提示病因的性质较强病因证据：时序关系、联系强度、量效关系、干预反证、结果一致,病因研究的设计方案,断面研究（现况调查）：提供线索病例对照研究：常用队
4、列研究：常用随机对照试验：少用生态学研究方法（群体研究）：当个体研究不易实现时可用时间序列研究：可提供更有力的证据,现况调查：资料采集,研究人群：从总体人群中随机抽样，注意样本的代表性抽样方法：简单随机抽样、系统抽样、分层抽样，整群抽样及多级抽样样本大小：按公式计算应答率：至少不低于70%，最好100%资料质量：具有可靠性、真实性、准确性,现况调查：资料分析,列出四格表联系的测量相对危险度（RR）= p1/p0 = (a / n) / (c / m)超额危险度（ED）= p1p0 = a / nc / m暴露者的归因危险度（ARe）= (RR 1) / RR人群超额危险度（PRD） = P P
5、0 = r / t c / m人群归因危险度（PAR）= (p p0 ) / p,现况调查：优缺点,周期短，可在短期内完成对一个人群的健康状况作定量研究为一个时间点的信息，推断因果关系困难主要用于对病因假说的初步检验,病例-对照研究,以患有某病的患者为病例组，以没有某病但其他方面类似的患者为对照组，通过回顾性调查，比较两组间某种或某些因素暴露上的差异，从而判断暴露因素与该病的联系及其强度。由病查因，回顾性调查，得到下列资料：,病例-对照研究,群体病例对照研究：病例组为某时某地患某病的患者（全部或随机抽样），对照组为该时该地的无病者（随机抽样）。医院病例对照研究：病例组来自某时某医院或几所医院的
6、某病患者（全部或随机抽样），对照组为就诊于同一医院不患该病的患者。前者设计更合理，后者省时省费用,病例-对照研究,病例的选择：有公认的诊断标准确定病例选择标准：存在暴露因素、最好是新病例、没有干扰因素对照的选择：非常重要，选择不当影响结果两组间尽可能有同样的暴露条件与病例配对（性别、民族、居住地相同，年龄相差小于5岁，入院日期相差1年以内）最好来自不同的病种（多科室病例）,病例-对照研究,调查表设计包括真正的病因和可疑因素，不应遗漏开放式提问：资料内容丰富，但整理和统计工作量大，小样本调查可以使用闭锁式提问：内容较局限，但结果精确，统计简单，适用于大样本调查确定样本大小根据公式计算（查阅有关专
7、著）,病例-对照研究,避免偏倚避免选择偏倚：进入率偏倚、错分偏倚避免信息偏倚：回忆偏倚、调查者偏倚消除混杂偏倚：配对：114，12 最好分层：分亚组进行统计分析,病例-对照研究,分析方法先列出四格表：分析暴露与疾病的关系相对危险度（relative risk, RR） 比值比（odds ratio, OR）然后进行分层：消除混杂因素再进行量-效关系检验必要时再进行多变量分析,病例-对照研究,非配对资料的分析比值比 OR = (a/c)/(b/d) = ad / bc近似危险度 RR = a/(a+c) / c/(c+d),病例-对照研究,配对资料的分析(1:1配对) OR值计算OR 的显著性检
8、验 95%可信限,病例-对照研究,分层资料的分析OR值计算 OR的显著性检验,病例-对照研究：分层,病例-对照研究,优点：适用少见疾病的研究，无需大样本适用于长潜伏期疾病病因的探索省时、省人、省力，易出成果对病人无害，受医德限制少可同时调查多项因素可以使用病史资料缺点：回忆性偏倚选择偏倚，合理对照组选择困难不能计算患病率，只能计算相对危险度,队列研究：原理,为了确定某因素是否与某病的发生有关系，将特定范围的人群划分为两个组，暴露组暴露于该因素，非暴露组不暴露于该因素，随访观察一段时间后，比较两组的某病发病率或死亡率。也称定群研究，系前瞻性研究，得到下列资料：,队列研究：研究队列确定,没有所研究
9、的疾病，包括潜伏期或亚临床期部分人暴露于所研究因素，另一部分不暴露于所研究因素样本大小：按公式计算有适当的应答率保证,队列研究：资料收集,基线调查选择收集方法：调查表、访谈或检查基本资料能保证分组准确，没有偏倚不让被调查者知道研究因素与结果的关系随访定期随访：适用于结局指标不是十分明确，如慢性疾病的早期查阅资料：适用于结局指标非常明确的发病，如死亡、癌症,队列研究：统计分析,人年发病率数据表相对危险度（RR）= (a / Py1) / (c / Py0 )率差（RD）= a / Py1 - c / Py0归因危险度（ARe）= (RR - 1) / RR,队列研究：优缺点,优点：能直接估计某因
10、素与发病的关系及联系程度如有严格标准，不易产生选择和测量偏倚有可能研究一因多果缺点：研究罕见病时，要求队列大观察时间长，费时费力确定疾病结局时，可能会带入偏倚由于失访，难以获得完整的资料，易发生偏倚,生态学研究方法（群体研究）,以国家、地区、省、市、县、乡、村等为单位进行暴露因素与疾病关系的研究只关心群体暴露情况，不管个体暴露情况适用于个体研究不易实现时（暴露累积量测定困难、长潜伏期低发病）可能存在“生态学谬误”。如果用宏观调查结果推断微观情况，有可能产生“生态学谬误”。因为严格来说，宏观分析结果只说明宏观情况，微观情况并非完全与宏观情况普遍对应。,时间序列研究,一个时点的资料无先后关系单点时间序列研究：在凝为病因的前、后多设几个测量时间点，观察病因的变化是否引起结果的变化。如有，因果关系的可能性更大一个地点的资料无量效关系多点时间序列研究：在几个不同的地点进行单点时间序列分析，观察不同地点病因变化引起的结果变化是否存在量效关系。如有量效关系，因果关系的可能性更大,
