1、脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述,2,主要内容,脂肪酸与脂肪酸转运体系FATPs家族概述FATPs家族成员介绍FATP1-6总结,3,一、脂肪酸与脂肪酸转运体系,1.脂肪酸（尤其长链脂肪酸，LCFA）生理作用与转运1：细胞代谢重要能量来源合成细胞质膜多种信号分子（如前列腺素）前体直接或间接调节如离子通道的激活、酶的功能、脂质代谢和细胞分化的基因表达等细胞活动虽然在部分组织或细胞中，LCFA可以通过膜受体传递信号，但通常情况下它们需要穿过细胞质膜才能发挥生理功能2,2.脂肪酸转运方式：简单扩散（基于细胞膜和脂肪酸都是亲脂性）3蛋白介导的竞争性的脂肪酸转运体系（由于长链脂肪酸的摄取过程呈现出迅速、
2、饱和、底物特异性以及受激素调节等特点）43.已被证实的脂肪酸转运蛋白脂肪酸移位酶（fatty acid translocase， FAT）5脂肪酸 结合蛋白 （plasma membrane fatty acid bindingprotein， FABP）6脂肪酸转运蛋白（fatty acid transport protein， FATP）7,4,一、脂肪酸与脂肪酸转运体系,图1 脂肪酸转运示意图,5,二、FATPs家族概述,1.亦被称为SLC27家族（ solute carrier family 27）1个家族成员是从鼠脂肪细胞的cDNA 文库中克隆得到的， 通过在脂肪细胞中的基因过表达发
3、现其可以促进细胞对长链脂肪酸的吸收， 被命名为脂肪酸转运蛋白1（FATP1）8目前有6个成员（FATP 1-6 / SLC27A 1-6）分子量63-80 kDa2.FATPs拓扑异构结构9,图2 FATPs拓扑异构酶结构,6,图3 FPTP1蛋白结构,二、FATPs家族概述,2.FATPs拓扑异构结构9N端在细胞膜外，C端在细胞质内所有家族有一段311个氨基酸的高度保守序列C端有一个AMP结合区，可能与LCFA结合和吸收有关10FATP4还有一个内质网（ER）定位信号区域，负责FATP4转移至内质网10,7,二、FATPs家族概述,3.FATPs物种和组织分布许多动物甚至无脊椎生物（如酿酒酵
4、母、黑腹果蝇、秀丽隐杆线虫）有分布植物中还没有 FATPs 或同源基因的报道哺乳动物中， 该家族成员之间的进化差异很明显且有组织特异性FATP1 ：脂肪组织、心脏等FATP2 ：肝脏、肾脏皮质层等FATP3：多种组织，肺中的表达量较高FATP4 ：主要在小肠（肠中唯一发现的FATPs）、脑,8,二、FATPs家族概述,图4 FPTPs 组织分布,FATPs家族组织分布FATP5 ：主要在肝脏FATP6 ：主要在心脏,9,二、FATPs家族概述,4.FATPs亚细胞定位在细胞质膜和胞内都有分布FATP1 ：主要存在于浆膜上，小部分存在于细胞质内的囊 泡上4FATP2 、5：内质网11FATP4
5、：肠绒毛细胞的胞膜但是FATPs的定位不是静止的FATP1在胰岛素调控可以从细胞质迁移至细胞质膜12 FATPs的多重亚细胞定位表明了它们在脂肪酸吸收和活化中的双重作用,10,二、FATPs家族概述,5.FATPs的作用对FATPs的作用仍存在争议：（1）LCFA的直接转运蛋白在鼠脂肪细胞中过量表达FATP1增加LCFA吸收8，但此作用需要FATP1形成同型二聚体13FATP2、FATP5增加肝细胞LCFA吸收14、15其他FATPs的增加LCFA吸收是否需要形成二聚体未知（2）活化LCFA的酶活性（类似ACS酶活性）FATP1缺失突变或FATP1中于ACS活性高度保守的序列突变使ACS酶活性
6、和LCFA吸收下降16、17（3）同时具有独立的转运载体和ACS酶活性或与ACSL-1形成复合体18或具有内在的ACS酶活性19,11,二、FATPs家族概述,图5说明20： FATP2/5（红色圈）位于微绒毛（Mv）腔（D）中，调控LCFA的吸收和活化（黄色箭头），细胞质（Cy）脂肪酸合成TG并储存在脂肪小滴（L）中，然后在线粒体（M）中进行氧化，或者在内质网（ER）中进行脂蛋白（LP）合成和分泌（橙色箭头）。对于支链或超长链脂肪酸，会通过过氧化物酶体（Per）进行，同时可能涉及到FATP2。 FATP2/5也涉及胆酸的合成（蓝色箭头），从ER开始，Cy通过M、Per，最后分泌到胆小管（BC
7、）。胆汁的肝肠循环需要FATP5的BACS活性重新活化。FATP2在胆囊、胆管细胞中都有表达。,图5 肝中FPTP2、FATP5的多重作用,12,三、FATPs家族成员介绍,FATP1FATP2FATP3FATP4FATP5FATP6,13,三、FATPs家族成员介绍,1.FATP1主要分布在肌肉、心脏、白色脂肪组织（WAT）、褐色脂肪组织（BAT)，脑、肝、肺、肾、角质形成细胞中也有分布8、12、21最先发现的FATPs，在成纤维细胞3T3-L1中过表达能增加LCFA吸收，在脂肪细胞成熟分化过程中表达量增加8基因、激素、环境因素等对FATP1的调控胰岛素的体外调控增加白色脂肪组织的FATP1
8、转录水平22但不改变蛋白水平，诱导其从细胞内部向细胞质膜的迁移23，从而增加LCFA吸收,14,三、FATPs家族成员介绍,基因、激素、环境因素等对FATP1的调控TNF-的调控下调FATP1表达和LCFA吸收基因敲除对LCFA吸收的作用降低胰岛素诱导的LCFA吸收冷、3-AR（肾上腺素能受体）冷、去甲肾上腺素能增加BAT中FATP1的表达25PPARs、TR4FATP1启动子中含有PPAR和TR4调控区，能被PPAR和TR4正调控，从而调节LCFA吸收和脂肪沉积25、26,15,三、FATPs家族成员介绍,FATP1的功能（1）对脂肪组织Slc27a1敲除小鼠肌肉和脂肪组织对于胰岛素诱导的L
9、CFA吸收不敏感，但血清中游离脂肪酸浓度上升，表明能重新分配日粮中的脂肪，使其从肌肉和脂肪组织流向肝脏分解，避免日粮引起的肥胖和胰岛素抵抗20胰岛素通过FATP1调控LCFA吸收调控非寒颤产热，增加冷刺激时的LCFA吸收和代谢，维持体温20,16,三、FATPs家族成员介绍,（2）对肝细胞最主要的脂肪酸转运蛋白之一小鼠心肌细胞中过量表达会引起心肌病，如脂毒性心肌病和心肌梗塞27、28血脑屏障微脉管内皮细胞中的主要FATPs，可能成为潜在的代谢性心肌病的治疗靶点29,17,三、FATPs家族成员介绍,2.FATP2主要分布在肝、肾，胎盘滋养层细胞也有发现30具有多重亚细胞定位，如过氧化物酶体、内
10、质网、微粒体等15、30同时具有FATP和ACS活性有关，在肝细胞过量表达FATP2能增加ACS活性，通过吸收活化的脂肪酸和形成胞内脂肪酸浓度梯度促进脂肪酸的吸收15、30人体中有两种亚型31：FATP2a：调节脂肪酸吸收，ACS活性（尤其对VLCFA）FATP2b：调节脂肪酸吸收,18,三、FATPs家族成员介绍,FATP2的功能（1）对肝细胞脂代谢作用脂肪酸转运蛋白之一过氧化物酶体VLACS：FATP2缺失小鼠肝过氧化物酶体和微粒体的ACS活性下降，但FATP2不是唯一的VLACS15Slc27a2敲除小鼠的VLCFA降解减少，但胞内VLCFA水平没有改变32；FATP2缺失小鼠能够改善已
11、形成的由日粮引起的脂肪肝和提高胰岛素敏感性15调控FATP2有可能成为新的NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）治疗途径,19,三、FATPs家族成员介绍,FATP2的功能（2）对胆酸循环的作用33在过氧化物酶体中过量表达能促进胆酸前体THCA形成THCA-CoA，呈现THCA-CoA活性但不能直接活化胆酸，表明可能涉及胆酸的重新利用（3）对胎儿发育的作用34在胎盘内有表达，但Slc27a2敲除小鼠胎盘和胎儿的重量、形态学和甘油三酯含量无变化由于其他FATPs的大量存在，FATP2可能对于胎盘、胎儿发育是非必需的,20,三、FATPs家族成员介绍,3.FATP3在鼠的肺、肾上腺、卵巢和胎儿脑含量较高，但新生和成年的脑中含量较少21，在鼠和人的表皮角质形成细胞也有分布35但对FATP3是否是脂肪酸转运载体和其亚细胞定位存争议：是否脂肪酸载体：如FATP3只能很微弱的促进LCFA吸收36；在FATP3缺失的细胞中ACS活性下降，但LCFA吸收没有变化35 ；亚细胞定位：有研究在细胞质膜中没检测到FATP3 35由于没有建立起Slc27a3的动物模型，FATP3的精确功能没有得到证实,
