稳定性数据的评价——怎样建立药品有效期.doc

1、稳 定 性 数 据 的 评 价 怎 样 建 立 药 品 有 效 期在 我 们 撰 写 稳 定 性 研 究 资 料 的 时 候 ， 常 常 需 要 对 已 有 的 数 据 作 出 合 理的 评 价 ， 并 且 得 出 包 括 效 期 在 内 的 研 究 结 论 。 ICH Q1E 指 南 教 会 我 们 ， 该如 何 评 价 稳 定 性 数 据 ， 如 何 建 立 产 品 效 期 或 复 验 期 。 部 分 内 容 在 Q1E 的 基础 上 引 用 化 学 药 物 (原 料 药 和 制 剂 )稳 定 性 研 究 技 术 指 导 原 则 作 为 补 充 。我 们 在 进 行 注 册 申 报 时 ，

2、 有 时 长 期 稳 定 性 试 验 未 至 拟 定 效 期 末 的 取 样点 ， 即 稳 定 性 数 据 尚 不 完 整 。 这 时 常 常 会 使 用 “外 推 法 ”来 预 测 产 品 的 效 期或 复 验 期 。 当 然 ， 外 推 法 并 非 一 项 随 意 的 活 动 ， 并 不 是 我 们 主 观 希 望 现 有 数据 支 持 多 长 的 效 期 就 可 以 定 多 长 ， 也 并 非 只 能 把 效 期 定 在 已 有 完 整 稳 定 性 数据 的 时 间 点 。 那 么 具 体 该 如 何 计 算 呢 ?在 此 ， 把 Q1E 所 列 的 内 容 汇 总 成 一 张 图 表

3、， 希 望 能 较 简 单 地 呈 现 其 外 推的 规 则 ：长期或加速随时间几乎没有变化外推至长期试验数据覆盖范围的 2 倍（外推不超过 12 个月）长期数据不能进行统计分析能提供相关支持性数据（处方相近；生产规模较小；包装容器相似）外推至长期覆盖时间 1.5 倍（外推不超过 6 个月）加速无明显变化长期或加速随时间有变化 长期数据能进行统计分析有统计分析和有关支持性数据支持外推至长期试验数据覆盖范围的 2 倍（外推不超过 12 个月）长期数据不能进行统计分析能提供相关支持性数据外推至长期覆盖时间外3 个月中间条件下没有明显变化长期数据能进行统计分析有统计分析和有关支持性数据支持外推至长期

4、覆盖时间 1.5 倍（外推不超过 6 个月）拟室温贮藏的原料药或制剂 加速有明显变化 中间条件下有明显变化不应超过长期试验覆盖的时间长期或加速随时间几乎没有变化外推至长期覆盖时间 1.5 倍（外推不超过 6 个月）长期试验数据可以进行统计分析而未进行或长期试验数据不能进行统计分析，但可提供相关的支持性数据外推至长期覆盖时间外3 个月拟冷藏的原料药或制剂加速无明显变化长期或加速随时间有变化 长期试验数据可以进行统计分析并已进行了统计分析，和有统计分析结果和相关支持性数据的支持外推至长期覆盖时间 1.5 倍（外推不超过 6 个月）在加速放置条件的第 3到第 6 个月发生明显变化应依据长期试验的数据

5、来定，不宜外推。加速有明显变化在加速放置条件试验的前 3 个月发生明显变化应依据长期试验的数据来定，不宜外推。还应讨论说明在短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或处置过程中）时所产生的影响。可用一批原料或制剂进行短于 3 个月的加速试验，来进一步支持这一讨论。拟冷冻贮藏的原料药或制剂应根据长期试验数据来定。在缺乏适宜的加速试验条件的情况下，可取一批样品在较高的温度（如 53或 252）下、在一个适当的时间周期内进行试验，以说明短期偏离标签上的贮存条件（如运输途中或处置过程中）所产生的影响。需在低于-20贮存的原料药或制剂应根据长期试验数据来定，并个案评估。一 、 什 么 是 外 推 法外 推

6、 法 是 一 种 根 据 已 知 数 据 来 推 断 未 来 的 数 据 的 方 法 。 在 申 报 中 ， 可 用外 推 法 建 立 超 过 长 期 试 验 数 据 覆 盖 时 间 范 围 的 复 验 期 或 有 效 期 ， 尤 其 适 用 于在 加 速 试 验 条 件 下 没 有 发 生 明 显 变 化 的 情 况 。 对 稳 定 性 数 据 进 行 外 推 的 合 理性 取 决 于 对 变 化 模 式 的 了 解 程 度 、 数 学 模 型 的 拟 合 度 和 相 关 支 持 性 数 据 。 任何 外 推 法 应 保 证 外 推 得 到 的 复 验 期 或 有 效 期 对 未 来 放 行

7、 时 检 验 结 果 接 近 放 行标 准 的 批 次 是 有 效 的 。稳 定 性 数 据 的 外 推 是 假 定 ： 在 所 获 得 的 长 期 试 验 数 据 覆 盖 范 围 外 ， 其 变化 模 式 相 同 。 在 考 虑 采 用 外 推 法 时 ， 所 假 定 的 变 化 模 式 的 正 确 性 是 关 键 。 当判 断 长 期 数 据 是 否 符 合 直 线 回 归 或 曲 线 回 归 时 ， 数 据 本 身 也 可 验 证 所 假 设 的变 化 模 式 的 正 确 性 ， 并 可 用 统 计 方 法 对 数 据 与 假 设 的 直 线 或 曲 线 的 拟 合 程 度进 行 检 验

8、 。 在 长 期 数 据 覆 盖 的 时 间 范 围 外 ， 不 可 能 进 行 这 种 相 互 验 证 。 因 此 ，由 外 推 法 得 到 的 复 验 期 或 有 效 期 ， 应 及 时 采 用 后 续 得 到 的 长 期 稳 定 性 数 据 不断 进 行 验 证 。 尤 其 要 对 承 诺 的 批 次 ， 在 外 推 的 复 验 期 或 有 效 期 的 最 后 时 间 点上 用 测 得 的 数 据 进 行 验 证 。也 就 是 说 ， 1） 外 推 法 假 设 稳 定 性 趋 势 是 延 续 的 ； 2） 未 验 证 的 推 测 是不 完 整 的 ； 3） 验 证 的 过 程 是 用 统

9、 计 方 法 进 行 的 。二 、 对 建 立 原 料 药 或 制 剂 室 温 贮 藏 复 验 期 或 有 效 期 数 据 的 评 价应 按 本 节 要 求 ， 对 从 正 式 稳 定 性 研 究 中 得 到 的 数 据 进 行 系 统 评 价 。 应 依次 对 每 一 个 指 标 的 稳 定 性 数 据 进 行 评 估 。 对 室 温 贮 藏 的 原 料 药 或 制 剂 ， 评 估应 从 加 速 条 件 下 或 在 中 间 条 件 下 出 现 任 何 明 显 变 化 开 始 ， 至 整 个 长 期 试 验 结果 的 变 化 和 趋 势 。 在 某 些 情 况 下 ， 可 超 过 长 期 试

10、验 数 据 所 覆 盖 的 时 间 范 围 ，外 推 复 验 期 或 有 效 期 。 附 录 A 提 供 的 决 策 树 可 用 于 帮 助 判 断 。1. 在 加 速 条 件 下 没 有 明 显 变 化当 加 速 条 件 下 未 发 生 明 显 变 化 时 ， 可 根 据 长 期 和 加 速 试 验 的 数 据 来 确 定复 验 期 或 有 效 期 。1.1 长 期 和 加 速 试 验 数 据 显 示 随 时 间 没 有 或 几 乎 没 有 变 化 和 变 异当 考 察 的 某 一 指 标 的 长 期 试 验 数 据 和 加 速 试 验 数 据 显 示 没 有 或 几 乎 没 有随 时 间

11、的 变 化 及 变 异 时 ， 表 明 该 原 料 药 或 制 剂 在 建 议 的 复 验 期 或 有 效 期 内 ，该 指 标 能 很 好 地 符 合 其 认 可 标 准 。 在 这 种 情 况 下 ， 一 般 认 为 不 必 进 行 统 计 分析 ， 但 应 当 说 明 判 断 理 由 。 理 由 中 可 包 括 对 变 化 模 式 或 未 变 化 的 讨 论 ， 对 加速 试 验 数 据 、 质 量 平 衡 和 /或 在 Q1A 中 规 定 的 其 它 支 持 性 数 据 的 相 关 性 的 讨论 。 可 用 外 推 法 来 设 置 超 过 长 期 试 验 数 据 覆 盖 范 围 的 复

12、 验 期 或 有 效 期 ， 所 设置 的 复 验 期 或 有 效 期 可 达 到 长 期 试 验 数 据 覆 盖 范 围 的 二 倍 ， 但 不 能 超 过 覆 盖范 围 外 12 个 月 。1.2 长 期 或 加 速 试 验 数 据 显 示 有 变 化 和 变 异 性如 果 考 察 的 某 一 指 标 的 长 期 试 验 数 据 和 加 速 试 验 数 据 显 示 了 随 时 间 的 变化 、 和 /或 因 子 内 或 各 因 子 间 的 数 据 有 变 异 性 ， 则 在 建 立 复 验 期 或 有 效 期 时 应对 长 期 试 验 数 据 进 行 统 计 分 析 。 当 稳 定 性 差

13、 异 发 生 在 批 次 之 间 、 其 他 因 子（ 如 ： 规 格 、 容 器 大 小 和 /或 装 量 ） 之 间 或 除 数 据 组 合 外 的 其 他 因 素 组 合（ 如 规 格 与 容 器 大 小 和 /或 与 装 量 组 合 ） 之 间 ， 建 议 的 复 验 期 或 有 效 期 就 不应 超 过 由 批 次 、 因 子 或 因 子 组 合 中 所 得 到 的 最 短 时 间 期 限 。 或 者 ， 当 指 标 的变 化 是 由 一 个 特 定 因 子 （ 如 规 格 ） 引 起 的 ， 可 针 对 该 因 子 的 不 同 水 平 （ 如不 同 规 格 ） 设 计 不 同 的

14、有 效 期 。 应 阐 明 引 起 产 品 变 化 有 差 异 的 原 因 和 这 些 差异 对 产 品 的 总 体 影 响 。 可 用 外 推 来 设 置 超 过 长 期 试 验 数 据 覆 盖 范 围 的 复 验 期或 有 效 期 ， 但 是 ， 外 推 的 程 度 取 决 于 该 指 标 的 长 期 试 验 数 据 是 否 能 进 行 统 计分 析 。1） 数 据 不 能 进 行 统 计 分 析如 果 长 期 试 验 数 据 不 能 进 行 统 计 分 析 ， 但 能 提 供 相 关 支 持 性 数 据 ， 建 议的 复 验 期 或 有 效 期 可 外 推 至 长 期 试 验 数 据 覆

15、 盖 时 间 的 1.5 倍 ， 但 不 能 超 过长 期 试 验 覆 盖 时 间 外 6 个 月 。 有 关 的 支 持 性 数 据 包 括 在 开 发 阶 段 所 研 究 批 次的 良 好 的 长 期 试 验 数 据 ， 这 些 研 究 批 次 与 进 行 初 步 稳 定 性 的 批 次 相 比 处方 相 近 ； 生 产 规 模 较 小 ； 包 装 容 器 相 似 。2） 数 据 能 进 行 统 计 分 析如 果 长 期 试 验 数 据 能 进 行 统 计 分 析 但 未 进 行 统 计 分 析 ， 则 外 推 的 程 度 与“数 据 不 能 进 行 统 计 分 析 ”相 同 。 如 果

16、进 行 了 统 计 分 析 ， 当 有 统 计 分 析 和 有关 支 持 性 数 据 支 持 时 ， 复 验 期 和 有 效 期 可 外 推 到 长 期 试 验 数 据 覆 盖 时 间 的2 倍 ， 但 不 得 超 过 覆 盖 时 间 外 12 个 月 。2. 在 加 速 条 件 下 产 生 明 显 变 化当 在 加 速 条 件 下 产 生 明 显 变 化 时 ， 复 验 期 和 有 效 期 应 根 据 中 间 条 件 和长 期 稳 定 性 试 验 的 结 果 来 定 。 注 ： 下 列 物 理 变 化 在 加 速 条 件 下 可 能 会 发 生 ， 但 它 们 不 属 于 明 显 变 化 。

17、如 果 没 有 其 他 明 显 变 化 ， 则 不 需 要 进 行 中 间 条 件 试 验 ：1） 设 计 应 在 37熔 化 的 栓 剂 发 生 软 化 ， 且 其 熔 点 得 到 了 明 确 的 验 证 ；2） 如 果 确 属 于 明 胶 交 联 引 起 的 ， 12 粒 明 胶 胶 囊 或 凝 胶 包 衣 片 的 溶 出 度不 符 合 规 定 。然 而 ， 如 在 加 速 条 件 下 半 固 体 制 剂 发 生 相 分 离 ， 则 需 进 行 中 间 条 件 的 试验 。 另 外 ， 在 确 定 “没 有 其 他 明 显 变 化 ”时 ， 应 考 虑 潜 在 的 相 互 影 响 。2.1

18、 中 间 条 件 下 没 有 明 显 变 化如 果 中 间 条 件 没 有 发 生 明 显 变 化 ， 可 用 超 出 长 期 试 验 数 据 覆 盖 时 间 的 外推 法 ， 外 推 的 程 度 取 决 于 长 期 试 验 数 据 是 否 能 进 行 统 计 分 析 。1） 数 据 不 能 进 行 统 计 分 析若 某 一 考 察 指 标 的 长 期 试 验 数 据 不 能 进 行 统 计 分 析 时 ， 如 果 有 相 关 的 支持 性 数 据 ， 可 将 复 验 期 或 有 效 期 外 推 到 长 期 试 验 数 据 覆 盖 时 间 外 3 个 月 。2） 数 据 能 进 行 统 计 分

19、 析如 果 某 一 考 察 指 标 的 长 期 试 验 数 据 可 以 进 行 统 计 分 析 但 未 进 行 统 计 分 析 ，可 外 推 的 程 度 与 数 据 “不 能 进 行 统 计 分 析 ”相 同 。 如 果 进 行 了 统 计 分 析 ，在 统 计 分 析 和 相 关 的 支 持 性 数 据 支 持 下 ， 可 将 复 验 期 或 有 效 期 外 推 到 长 期 试验 数 据 覆 盖 时 间 的 1.5 倍 ， 但 不 得 超 过 覆 盖 时 间 外 6 个 月 。2.2 在 中 间 条 件 下 发 生 明 显 变 化如 果 在 中 间 条 件 进 行 试 验 时 发 生 明 显

20、 变 化 ， 建 议 的 复 验 期 或 有 效 期 不 应超 过 长 期 试 验 数 据 覆 盖 的 时 间 。 另 外 ， 还 可 以 建 议 比 长 期 试 验 数 据 覆 盖 时 间更 短 的 复 验 期 或 有 效 期 。三 、 对 建 立 原 料 或 制 剂 低 于 室 温 贮 藏 复 验 期 或 有 效 期 数 据 的 评 价1. 拟 冷 藏 的 原 料 药 或 制 剂除 非 下 面 另 有 规 定 ， 需 贮 存 在 冰 箱 的 原 料 药 或 制 剂 的 数 据 评 估 与 贮 存 于室 温 的 原 料 药 或 制 剂 的 数 据 评 估 的 原 则 相 同 。1.1 在 加

21、 速 试 验 条 件 下 没 有 明 显 变 化在 加 速 条 件 下 未 发 生 明 显 变 化 时 ， 除 了 外 推 的 程 度 应 更 受 限 制 外 ， 可 采用 在 上 面 阐 述 的 原 理 外 推 超 出 长 期 稳 定 性 数 据 覆 盖 范 围 的 复 验 期 或 有 效 期 。如 果 长 期 或 加 速 试 验 数 据 随 时 间 几 乎 没 有 变 化 或 变 异 时 ， 一 般 不 用 统 计 分 析支 持 。 建 议 的 复 验 期 或 有 效 期 可 外 推 到 长 期 试 验 数 据 覆 盖 时 间 的 1.5 倍 ，但 不 能 超 出 覆 盖 时 间 外 6

22、个 月 。如 果 长 期 或 加 速 试 验 数 据 显 示 随 时 间 有 变 化 或 变 异 性 ， 但 如 果 长 期试 验 数 据 可 以 进 行 统 计 分 析 而 未 进 行 或 长 期 试 验 数 据 不 能 进 行 统 计 分 析 ，但 可 提 供 相 关 的 支 持 性 数 据 ， 建 议 的 复 验 期 或 有 效 期 最 多 可 超 出 长 期 试 验 数据 覆 盖 时 间 3 个 月 。如 果 长 期 或 加 速 试 验 数 据 显 示 随 时 间 有 变 化 或 变 异 时 ， 但 如 果 长 期试 验 数 据 可 以 进 行 统 计 分 析 并 已 进 行 了 统

23、计 分 析 ， 和 有 统 计 分 析 结 果 和相 关 支 持 性 数 据 的 支 持 ， 则 建 议 的 复 验 期 或 有 效 期 可 外 推 到 长 期 试 验 数 据 覆盖 时 间 的 1.5 倍 ， 但 不 能 超 出 覆 盖 时 间 外 6 个 月 。1.2 在 加 速 试 验 条 件 下 发 生 明 显 变 化如 果 在 加 速 放 置 条 件 的 第 3 到 第 6 个 月 发 生 明 显 变 化 ， 建 议 的 复 验 期 或有 效 期 应 依 据 长 期 试 验 的 数 据 来 定 ， 不 宜 外 推 。 另 外 ， 还 可 能 定 一 个 比 长 期试 验 的 数 据

24、覆 盖 的 时 间 更 短 的 复 验 期 或 有 效 期 。 如 果 长 期 试 验 的 数 据 显 示 变异 性 ， 应 采 用 统 计 分 析 对 建 议 的 复 验 期 或 有 效 期 进 行 验 证 。如 果 在 加 速 放 置 条 件 试 验 的 前 3 个 月 发 生 明 显 变 化 ， 建 议 的 复 验 期 或 有效 期 应 依 据 长 期 试 验 数 据 来 定 ， 不 宜 外 推 。 还 可 能 定 一 个 比 长 期 试 验 的 数 据覆 盖 的 时 间 更 短 的 复 验 期 或 有 效 期 。 如 果 长 期 试 验 的 数 据 显 示 变 异 性 ， 应采 用 统

25、 计 分 析 对 设 置 的 复 验 期 或 有 效 期 进 行 验 证 。 另 外 还 应 讨 论 说 明 在 短 期偏 离 标 签 上 的 贮 藏 条 件 （ 如 在 运 输 途 中 或 处 置 过 程 中 ） 时 所 产 生 的 影 响 。可 用 一 批 原 料 或 制 剂 进 行 短 于 3 个 月 的 加 速 试 验 ， 来 进 一 步 支 持 这 一 讨 论 。2. 拟 冷 冻 贮 藏 的 原 料 药 或 制 剂如 果 原 料 药 或 制 剂 需 冷 冻 贮 存 ， 复 验 期 或 有 效 期 应 根 据 长 期 试 验 数 据 来定 。 对 于 需 要 冷 冻 贮 存 的 原 料

26、 药 或 制 剂 ， 在 缺 乏 适 宜 的 加 速 试 验 条 件 的 情 况下 ， 可 取 一 批 样 品 在 较 高 的 温 度 （ 如 53或 252） 下 、 在 一 个 适 当 的时 间 周 期 内 进 行 试 验 ， 以 说 明 短 期 偏 离 标 签 上 的 贮 存 条 件 （ 如 运 输 途 中 或处 置 过 程 中 ） 所 产 生 的 影 响 。3. 需 在 低 于 -20贮 存 的 原 料 药 或 制 剂需 贮 存 于 -20以 下 的 原 料 药 或 制 剂 ， 其 复 验 期 或 有 效 期 应 根 据 长 期 试 验数 据 来 定 ， 并 个 案 评 估 。在 化

27、学 药 物 （ 原 料 药 和 制 剂 ） 稳 定 性 研 究 技 术 指 导 原 则 中 指 出 ：目 前 尚 无 针 对 冷 冻 保 存 （ -205） 原 料 药 的 加 速 试 验 的 放 置 条 件 ;研 究 者 可取 1 批 样 品 ， 在 略 高 的 温 度 （ 如 53或 252） 条 件 下 进 行 放 置 适 当 时间 的 试 验 ， 以 了 解 短 期 偏 离 标 签 上 的 贮 藏 条 件 （ 如 在 运 输 途 中 或 搬 运 过 程中 ） 对 其 质 量 的 影 响 。对 拟 在 -20以 下 保 存 的 原 料 药 ， 可 参 考 冷 冻 保 存 （ -205）

28、的 原 料 药 ，酌 情 进 行 加 速 试 验 。四 、 一 般 的 统 计 方 法如 果 可 能 ， 申 报 资 料 中 应 采 用 适 当 的 统 计 方 法 来 对 长 期 稳 定 性 数 据 进 行分 析 。 其 目 的 是 建 立 一 个 高 可 信 度 的 复 验 期 或 有 效 期 ， 以 确 保 将 来 在 相 似 条件 下 生 产 、 包 装 和 贮 藏 的 所 有 批 次 的 样 品 的 特 性 在 此 期 间 内 能 符 合 质 量 标 准的 要 求 。一 旦 采 用 一 种 统 计 分 析 方 法 评 价 随 时 间 变 化 或 变 异 的 长 期 试 验 数 据 ，

29、 则应 采 用 相 同 的 统 计 方 法 ， 去 分 析 承 诺 批 次 的 数 据 ， 用 于 验 证 或 延 长 已 批 准 的复 验 期 或 有 效 期 。回 归 分 析 是 评 价 定 量 指 标 的 稳 定 性 数 据 和 建 立 复 验 期 或 有 效 期 的 一 种 合适 的 方 法 。 定 量 指 标 与 时 间 之 间 的 关 系 决 定 了 这 些 数 据 是 否 需 进 行 转 换 以 进行 线 性 回 归 分 析 。 一 般 这 种 关 系 可 用 算 术 或 对 数 坐 标 中 的 线 性 或 非 线 性 函 数来 表 示 。 有 时 非 线 性 回 归 能 更 好

30、 反 映 其 真 实 关 系 。评 估 复 验 期 或 有 效 期 的 一 个 合 适 的 方 法 是 ： 通 过 确 定 某 一 定 量 指 标（ 如 含 量 ， 降 解 产 物 ） 平 均 值 的 95%置 信 限 与 建 议 的 认 可 标 准 （ 限 度 ） 相交 的 第 一 时 间 点 来 定 。对 于 随 着 时 间 而 减 小 的 考 察 指 标 ， 应 将 其 95%单 侧 置 信 限 的 低 侧 与 认可 标 准 相 比 。 对 于 随 时 间 增 大 的 考 察 指 标 ， 应 将 其 95%单 测 置 信 限 的 高 侧与 认 可 标 准 相 比 。 对 于 那 些 既

31、可 能 增 大 又 可 能 是 减 小 或 者 变 化 的 方 向 未 知 的考 察 指 标 ， 应 计 算 95%置 信 限 的 双 侧 并 与 认 可 标 准 的 上 限 和 下 限 进 行 比 较 。选 择 进 行 数 据 分 析 的 统 计 方 法 ， 应 考 虑 采 用 的 稳 定 性 设 计 方 案 ， 以 便 为评 估 复 验 期 或 有 效 期 提 供 有 效 的 统 计 学 依 据 。 前 文 讨 论 的 方 法 可 用 于 评 估 单批 或 经 适 当 的 统 计 分 析 后 合 并 的 多 批 次 产 品 的 复 验 期 或 有 效 期 。建 立 原 料 药 或 制 剂 (除 冷 冻 制 剂 外 )复 验 期 或 有 效 期 数 据 的 评 价 决 策 树