1、早期乳腺癌辅助化疗进展,乳腺癌多学科中的化疗,病理,手术,化疗,靶向药物治疗,放射治疗,内分泌,乳腺癌综合治疗,化疗,乳腺癌辅助化疗药物的进展,19701985CMF 方案口服/静脉给药6 月/1年+/- 强的松,198697蒽环类方案阿霉素/表阿霉素低剂量/高剂量+/- 5FU,1998紫杉类方案,紫杉类辅助化疗降低乳腺癌死亡率EBCTCG荟萃分析 2005-06,10,0,0,0,50,0,40,30,20,死亡率 (%/年: 无复发妇女的总死亡率)和logrank分析,蒽环类31.0%,紫杉类25.9%,%+ SE,10年获益 5.1% (SE 1.6)Lorank 2p 0.00001
2、,15.3,12.8,年,10年获益 4.3% (SE 1.0)Lorank 2p 0.00003,10年获益4.3% (SE 1.0)Lorank 2p 蒽环类 CMF 无化疗,Peto R代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言,ICCG,开启表柔比星的研究,首个证实FEC优于CMF的研究，开启了FEC为核心方案的探索,ICCG,FASG01,FASG01,FASG05,FASG05,研究设计,多西他赛75 mg/m2 多柔比星50 mg/m2环磷酰胺500 mg/m2,5-氟尿嘧啶 500 mg/m2多柔比星 50 mg/m2环磷酰胺500 mg
3、/m2仅在出现一次粒缺性发热或感染事件后使用环丙沙星预防和治疗,R,每周期化疗前1天给予地塞米松, 8 mg bid, 连续3 天预先给予环丙沙星500mg bid, 每周期的第5-14天,每3周6个周期,淋巴结阳性 乳腺癌患者 N=14801997.6-1999.6,N Engl J Med. 2005 Jun2;352(22):2302-13,主要终点：无病生存期(DFS)次级终点：总生存期(OS)、毒性,治疗中出现粒缺性发热或感染，立即给予G-CSF（来格斯亭150ug/m2.天，或菲格斯亭5ug/kg.天）， 并在之后的每个周期的第411天预防使用激素受体阳性患者在化疗结束后使用他莫昔
4、芬治疗5年,TAC: 76%,FAC: 69%,DFS at a Median 10-year Follow-up (ITT),Number at Risk,TAC,745,737,710,678,659,639,617,596,583,562,551,541,530,519,508,491,478,463,444,418,387,Disease-free survival probability,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,Disease-free survival time (months),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66
5、,72,78,84,90,96,102,108,114,120,HR=0.7295%CI: 0.590.88Log-rank P=0.001,HR=0.8095%CI: 0.680.93Log-rank P=0.0043,BCIRG 001 结果,Lancet Oncol. 2013;14: 72-80,OS at a Median 10-year Follow-up (ITT),429 deaths: 188 TAC; 241 FAC,Number at Risk,TAC,745,742,732,718,704,693,677,661,650,645,635,622,612,603,594,
6、584,571,563,547,524,495,FAC,746,740,731,724,704,684,657,642,625,608,591,581,573,557,546,532,517,501,482,460,443,Overall survival probability,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,102,108,114,120,TAC: 87%,FAC: 81%,HR=0.7095%CI: 0.530.91Log-rank P=0.008,Surviva
7、l time (months),BCIRG 001 结果,Lancet Oncol. 2013;14: 72-80,PACS01,GEICAM9906,GEICAM9906,TAC ？AC - T,BCIRG005：多西他赛序贯化疗 vs. 联合化疗,可手术切除、淋巴结阳性的HER2阴性乳腺癌患者（N=3298）,R,分层：中心； 腋窝淋巴结数目（13 vs. 4）；激素受体状态（ER和/或PR阳性vs.阴性）。,主要终点：DFS；次要终点：OS、安全性,Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Phase III study of doxorubicin/cycl
8、ophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial.J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.,BCIRG005：序贯方案与联合方案相比，DFS获益相似,Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Pha
9、se III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial.J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.,BCIRG005：序贯方案与联合方案相比，OS获益相似,Eierman
10、n W, Pienkowski T, Crown J, Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial.J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.,BCIR
11、G005：序贯方案与联合方案相比，中性粒细胞减少性发热等血液学毒性发生率更低,Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial.
12、J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.,剂量密集（2周） vs.传统3周，哪种给药方案更优？,常规3周间隙 缩为2周 增加剂量,Norton-simon剂量密集学说：与“正常”给药周期相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞,时间(月),肿瘤细胞数,剂量密集假说：通过缩短传统化疗间隔时间，给药的时间更频繁，而给药的剂量不变，以达到更大程度的细胞杀伤作用。,利用这种方法有两个好处：由于缩短化疗间隔时间，这样在化疗间歇期可使更少的肿瘤细胞重新进入再生长，也可减少对化疗药耐药的恶性细胞的出现。通过缩短给药间隔时间，可以使肿瘤细胞更频繁地曝露在细胞毒药物中，使
13、细胞内的生长信号受到更大程度的影响，促进细胞凋亡和抗血管生成，从而达到最大程度的细胞杀伤作用。,陈强,杨建伟.剂量密集疗法及其在乳腺癌治疗中的应用. 药品评价. 2005; 2(4):251-254.Monica Fornier and Larry Norton. Dose-dense adjuvant chemotherapy for primary breast cancer. Breast Cancer Research .2005;7():64-69.,CALGB 9741：研究设计,Citron ML, Berry DA, Cirrincione. C, et al. Randomi
14、zed Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439
15、,淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者（N=2005）,R,剂量密集化疗组加用非格司亭5ug/kg，d3d10。,主要终点：DFS；次要终点：OS。,方案II：A q2w 4P q2w 4C q2w 4,方案III：AC q3w 4P q3w 4,方案IV：AC q2w 4P q2w 4,CALGB 9741：紫杉醇剂量密集化疗方案较常规3周方案显著降低复发风险达26%,Citron ML, Berry DA, Cirrincione. C, et al. Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequen
16、tial Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439,中位随访36个月,CALGB 9741：紫杉醇剂量密集化疗方案较常规3周方案显著降低死亡风险达31%,Citron ML, Ber
17、ry DA, Cirrincione. C, et al. Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial
18、9741. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439,中位随访36个月,CALGB 9741：紫杉醇剂量密集方案的严重中性粒细胞减少发生率更低,Citron ML, Berry DA, Cirrincione. C, et al. Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive
19、 Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439,6%,33%,发生率(%),4级中性粒细胞减少,P 血小板红细胞中性粒细胞(乏力，免疫力下降，感染发生率升高。预防性升白，化疗周期4-11天。如出现低中性粒细胞感染性发热，需预防性抗生素:喹诺酮类或第3，4代头孢。）G-CSF血小板（TPO:重组人促血小板生成素）.红细胞（IPO:促红素）.,胃肠道反应,口腔溃疡，咽喉炎，恶心呕
20、吐，腹痛腹泻，出血性肠炎等。恶心呕吐最常见：轻度无需处理。对策1：饮食指导如少食多餐，宜消化，清淡，餐后适度活动以及有效的心理指导，分散注意力。对策2：止吐药分类：a. 多巴胺受体拮抗剂（延髓） b.5-HT3受体拮抗剂（中枢+外周）：昂丹司琼，阿扎司琼，托烷司琼，格拉斯琼等 c. NK-1受体拮抗剂（阿瑞匹坦），仅预防。 d 糖皮质激素：地塞米松。,过敏反应,紫杉类最常出现，其中紫杉醇发生率高常见过敏反应：过敏性休克，呼吸困难，低血压，血管神经性水肿，荨麻疹。预防：输注紫杉醇前，抗过敏治疗。糖皮质激素（6-12h）抗组胺药(30min)，H2受体拮抗剂(30min)。多西他赛：地塞米松，8m
21、g BID*3，化疗前一天开始。注意事项：玻璃瓶，禁PVC（聚氯乙烯）器皿，（DEHP）领苯二甲酸二己脂溶出。浓度下降，影响用药安全。心电监护，慢滴静脉泵3H输完，浓度：0.3-1.2mg/mL.,心脏毒性,蒽环类最严重。最常见：一过性心动过速，低血压。最严重：充血性心力衰竭。有急性，慢性和迟发型心脏损害。每三个月评估心功能：LVEF。（滴注的第一个小时严密观察）毒性为总剂量的累积：表柔比星累积剂量蒽环类损伤头皮的角质细胞。绝大多数：可逆性。二次生长：停止化疗后6个月内。预防？NO！对策：心理辅导+假发。,其他,肝功能损害：黄疸，谷丙转氨酶，碱性磷酸酶身高。（保肝）肾功能损害：氨甲喋呤：经肾代谢-肾小管沉积-高尿酸血症-血尿，蛋白尿，少尿，氮质血症-尿毒症。肌肉酸痛。静脉炎：PICC，预防为主。神经系统毒性：指趾麻木，感觉运动障碍，腱反射减低，少有癫痫发作。心理障碍：心理辅导。,生殖毒性,停经：暂时性，永久性。化疗会增加怀孕的并发症，早产和低体重儿。损害卵巢功能，不孕。（冷冻卵子）不影响哺乳性欲减退，性功能障碍。,开饭！,
