1、CKD患者PTH达标范围解读,专业资料,仅供医学药学专业人士参考,P-ROC-2014.01-005 Valid Until 2016.01,目录,CKD患者PTH升高的机制和危害控制CKD患者发生SHPT的措施CKD患者PTH理想范围探讨骨化三醇在治疗SHPT中的应用,CKD-MBD患者PTH升高机制,继发性甲状旁腺功能亢进症（SPHT）是CKD 患者常见的严重并发症之一高磷和低钙的联合作用持续刺激PTH分泌，血清骨化三醇的降低导致PTH的合成和分泌的增加。由于肾1,25(OH)羟化酶的下调加重了骨化三醇的缺乏，导致FGF-23的表达升高，也是SHPT诱发因素。在SHPT发生的早期，钙敏感受
2、体和维生素D受体的下调所致甲状旁腺细胞不能对钙和/或骨化三醇的缺乏发生相应反应综合作用，这些因素的综合作用导致PTH的升高和SHPT的发生,受体数量减少不再有作用,正常肾功能：不同PTH调节因素间的相关作用,肾衰：不同PTH调节因素间的相关作用,Cunningham J, et al. Clin J Am Soc Nephrol .2011;6: 913921,FGFR:成纤维细胞生长因子受体; FGF-23,成纤维细胞生长因子23； CaSR, 钙敏感受体; PTH,甲状旁腺激素,Nephrol Nurs J. 2004 Mar-Apr;31(2):185-94,PTH过高严重危害多个靶器官
3、,SHPT增加透析或死亡风险,与不伴SHPT的CKD患者相比，伴SHPT的CKD患者，透析和死亡风险增加4-5倍历史队列分析显示：伴SHPT的CKD患者透析或死亡风险增加4倍（HR=4.19）配对队列分析显示：伴SHPT的CKD患者透析或死亡风险增加5倍（HR=5.05）,历史队列分析,配对队列分析,透析或死亡时间（天）,透析或死亡时间（天）,生存率,生存率,Schumock GT, et al. Curr Med Res Opin. 2008 Nov;24(11):3037-48.,该研究是一项回顾性队列研究，纳入了66644例伴或不伴SHPT的CKD患者，评估每年健康费用、疾病进展与透析或
4、死亡的相关指数。历史队列分析中，不伴SHPT的CKD患者为65352例，伴SHPT的CKD患者为667例；配对队列分析中，不伴SHPT的CKD患者为2422例，伴SHPT的CKD患者为645例,CKD不伴SHPT队列(n=65352)CKD伴SHPT队列(n=667),CKD不伴SHPT队列(n=2422)CKD伴SHPT队列(n=645),PTH过高增加死亡风险,SHPT是非透析CKD患者死亡的独立预测因素,CP Kovesdy et al. ,Kidney International 2008;73:1296-1302.,虚线：95%可信区间对年龄、种族、BMI、吸烟状态、查尔森合并症指数
5、、糖尿病、活性Vit D和含钙药物的使用、估计的GFR和血清钙、磷、白蛋白和胆固醇等多变量进行了校正该研究对515例男性中重度CKD非透析患者评估不同PTH水平与死亡的相关性,PTH (pg/ml),相对死亡风险的对数值,PTH水平与相对全因死亡风险*呈正相关,相对死亡风险的对数值,目录,CKD患者PTH升高的机制和危害控制CKD患者发生SHPT的措施CKD患者PTH理想范围探讨骨化三醇在治疗SHPT中的应用,控制继发性甲旁亢措施CKD 3-5期非透析患者,高iPTH,低iPTH,合并药物治疗无效的严重甲状旁腺功能亢进,建议行甲状旁腺切除术,积极控制可调节因素（如高血磷、低血钙和维生素D 缺乏
6、的基础上），iPTH进行性升高并持续高于正常值上限,建议使用活性维生素D 及其类似物治疗,在CKD 3-5 期非透析患者中最佳的iPTH 水平目前尚不清楚。需要对这些患者iPTH 水平进行早期监测和动态评估,iPTH 水平超过目标值后首先应评估是否存在高磷血症、低钙血症及维生素D 缺乏,控制血磷、维持血钙达标： 限制磷摄入含钙磷结合剂补钙和/或活性维生素D,中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年,控制继发性甲旁亢措施CKD 5D期患者,高iPTH,低iPTH,传统治疗无法将iPTH 控制在目标范围内,建议使用拟钙剂,iPTH 超过目标值上限,建议可间断使用较大剂量
7、的活性维生素D 及其类似物治疗,合并药物治疗无效的严重甲状旁腺功能亢进，建议行甲状旁腺切除术,目标值范围内iPTH 有明显上升趋势者,建议开始使用小剂量活性维生素D 及其类似物,iPTH 升高,iPTH 在目标范围内快速增加或降低,建议开始或调整活性维生素D治疗,中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年,建议根据iPTH、血钙、血磷水平对活性维生素D 及其类似物进行剂量调整。,活性维生素D在治疗甲旁亢中的用法用量,中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年,治疗慢性肾脏疾病的继发性甲状旁腺功能亢进，静脉和口服骨化三醇两种给药途径均可选择间断
8、使用骨化三醇的剂量最好不要超过7-8ug/wk,CKD患者甲旁亢控制流程图,中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年,注： iPTH，全段甲状旁腺激素流程1是指慢性肾脏病患者的血磷控制流程2是指慢性肾脏病患者的血钙控制,CKD患者血磷和血钙控制流程图,注：CKD 患者血清校正钙的目标值为 2.102.50mmol/L,注：CKD 35 期患者血磷的目标值为 0.871.45mmol/L，CKD 5D 期患者血磷的目标值为1.131.78mmol/L。虚线箭头表示可选,中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年,目录,CKD患者PTH升高的机
9、制和危害控制CKD患者发生SHPT的措施CKD患者PTH理想范围探讨骨化三醇在治疗SHPT中的应用,CKD-MBD患者iPTH目标值,在CKD 3-5 期非透析患者中最佳的iPTH 水平目前尚不清楚。需要对这些患者iPTH 水平进行早期监测和动态评估建议CKD 5D 期患者的iPTH 水平应维持于正常值上限的2-9 倍。,iPTH 观察必须是个动态的变化值，而不是单纯看2-9倍。,中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年,KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).K Uhlig et al., Am J Kid
10、ney Dis 2010; 55: 773-799.K Kalantar-Zadeh, et al., Kidney International (2010) 78 (Suppl 117), S10-S21.F Tentori et al., Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.J-C Souberbielle et al., Kidney Int. 2006;70:345-350.,KDIGO指南(5D期) iPTH目标范围的依据,*指通常US人群正常上限65 pg/ml,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;
11、 12(6):514-525.Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.,JSDT指南(5D期) iPTH目标范围：60-180 pg/ml,n=27,404；日本HD患者,P=0.0320,P=0.0180,P=0.0173,P=NS,P=NS,P=NS,NS：无统计学显著性。图表中所有P值均为与参考组相比的P值。,Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.,JSDT指南 i
12、PTH目标水平的界定 (5D期) ：3年纵向研究,对来自日本27404例HD患者为期3年的大型、全国性队列研究数据进行的一项流行病学研究，旨在描述日本HD患者随时间推移的矿物质代谢情况，并确定钙、磷、PTH水平与患者死亡风险的相关性。,不同研究与透析患者死亡率增加相关的iPTH范围,中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年,透析患者合理PTH范围 DOPPS研究,DOPPS研究是一项队列研究，共纳入25,588例血液透析终末期肾病患者该研究分为3期，DOPPS I (1996-2001),17,034 例患者DOPPS II (2002-2004), 12,839例
13、患者 DOPPS III (2005-2007） 9000例患者DOPPS随访10年，评估血磷、血钙、PTH与死亡风险的相关性,Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-30.,透析患者合理PTH范围DOPPS研究（续）,Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008, 52: 519-530,当iPTH为150-300 pg/ml时，死亡风险最低,iPTH 低于150 pg/ml 和高于500 pg/ml 时全因死亡率和心血管死亡率均增加当iPTH为150-300 pg/ml时，死亡风险最低,Naves
14、-Daz M,et al. Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 19381947,*P0.05与对照组相比,全因死亡,心血管死亡,CORES 研究对拉丁美洲16173 例HD 患者的iPTH 水平与死亡风险进行相关分析,透析患者合理PTH范围CORES研究,PTH理想达标范围的探讨,PTH,PTH基础达标,PTH理想达标,PTH不达标,PTH不达标,130,150,300,600,(正常上限的2-9倍130-600),(150-300),(600),目录,CKD患者PTH升高的机制和危害控制CKD患者发生SHPT的措施CKD患者PTH理想范围探讨骨化三醇在治疗
15、SHPT中的应用,骨化三醇降低PTH-国外研究,小剂量骨化三醇治疗非透析肾脏病患者的研究研究设计,非透析肾脏病患者30例,安慰剂组(n=15),骨化三醇组（n=15）：口服0.25g/d至第14天，随后 0.5g/d,评估生化指标、骨代谢指标,治疗8个月,R,Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936,研究结果：骨化三醇显著降低PTH,骨化三醇治疗可使PTH 水平下降，抑制甲状旁腺功能亢进,Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936
16、,c,b,c,a:与治疗前相比，P0.01,a,a,治疗前后两组PTH水平变化,研究结果：骨化三醇显著提高血钙水平,骨化三醇治疗可显著提高血清钙和钙离子水平,Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936,a,c,a,b,b,c,a:与治疗前相比，P0.01b:与骨化三醇组相比，P0.01c:与治疗前相比，P0.05,c,b c,治疗前后两组血钙水平变化,治疗前后两组钙离子水平变化,研究结果：骨化三醇显著改善骨代谢,骨化三醇治疗可减少骨吸收，调节骨矿化，促进骨代谢的恢复,Nordal KP, et al. J Cli
17、n Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936,c,b,a:与治疗前相比，P0.01b:与骨化三醇组相比，P0.01c:与治疗前相比，P0.05,a,治疗前后两组矿化表面变化,治疗前后两组矿化沉积率变化,研究结论,小剂量骨化三醇治疗，可维持甚至恢复慢性肾病患者透析前的骨代谢，提高血清钙水平、控制SHPT,Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936,骨化三醇显著降低iPTH水平,骨化三醇治疗0.5、1、2年时，患者iPTH水平逐渐下降,Shoben AB, et al. J Am S
18、oc Nephrol 19: 16131619,(n=276),(n=204),(n=102),(n=315),(n=227),(n=121),治疗前后两组PTH水平变化,一项前瞻性随访观察研究，入选1418例非透析CKD 3-4期患者，其中骨化三醇组429例，口服0.25g/天，配对对照组（未使用骨化三醇组）989例。平均随访1.9年。评估血磷、血钙、iPTH以及死亡率等,骨化三醇显著降低PTH水平，缩小甲状旁腺体积,骨化三醇治疗12周显著降低PTH水平，缩小甲状旁腺体积,*,*与治疗前相比，P0.01,该研究前瞻性随访观察9例长期血透伴SHPT患者使用骨化三醇（4 ug，每周2 次）。治疗
19、12周，评估生化指标、PTH和甲状旁腺体积的变化,Fukagawa M, et al. N Engl J Med, 1990, 323(6):421-422.,治疗前后PTH水平变化,治疗前后甲状旁腺体积变化,*,*,*,*,骨化三醇降低PTH-国内研究,罗盖全用于中国透析患者的临床研究,1 梅长林等。肾脏病与透析肾移植杂志。2001；10（3）：251-2522 陈江华等。中华肾脏病杂志。2009；25（1）：62-643 孙珉丹等. 山西医科大学学报.2009, 40(12) :1121-11234 董海英等。中国实用医药。2010；5（30）：150-1515 许辉等。中南大学学报 （医
20、学版）。2013；38（9）：920-925,口服小剂量罗盖全治疗早期血透患者继发性甲状旁腺功能亢进的临床研究研究设计,血透在一年内的CRF患者60例,常规治疗组(n=30)：限磷饮食, 使用碳酸钙1g, 每日3 次口服,罗盖全组(n=30)：常规治疗+口服罗盖全 0.25g/d, 每周2次,观察甲状旁腺体积、血生化指标、iPTH的变化，肝肾功能、骨骼X线,治疗3个月,入组前，患者血铝正常，透析液钙浓度1.75 mmol/L, 每周透析10 15h; 进入本试验前均停用补钙、降磷治疗2 周以上,R,梅长林等。肾脏病与透析肾移植杂志。2001；10（3）：251-252,研究结果：罗盖全显著降低
21、PTH水平，减少甲状旁腺体积,治疗3个月后，罗盖全在治疗前后的PTH测值差异显著( P 0.01)；罗盖全组在治疗前后的平均甲状旁腺体积差异显著( P 0.05),*,*,梅长林等。肾脏病与透析肾移植杂志。2001；10（3）：251-252,治疗前后两组PTH水平变化,治疗前后两组甲状旁腺体积变化,*与试验前相比，P值均0.01； 与对照组相比，P值均0.01 *与试验前相比，P值均0.05；与对照组相比，P值均0.05,* ,* ,研究结论,在降磷补钙的基础上, 使用小剂量罗盖全有治疗SHPT 作用,梅长林等。肾脏病与透析肾移植杂志。2001；10（3）：251-252,生理性钙透析联合罗
22、盖全冲击治疗对维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的疗效观察研究设计,陈江华等。中华肾脏病杂志。2009；25（1）：62-64,尿毒症合并SHPT患者46例,A组：300iPTH 600 ng /l 罗盖全 0.5-1. 0 g, 每周2-3次,B组：6001000 ng /l 罗盖全 2. 0- 4. 0 g, 每周2-3次,治疗前和治疗后第4、12、24周血清PTH、碱性磷酸酶(AKP)、Ca、P、白蛋白(ALB)值,治疗24周,低钙透析( 透析液钙浓度1.25 mmol/l)。给予碳酸钙300-600 mg次，3次d，根据血钙、血磷调整,+,研究结果：罗盖全显著降低PTH水平,3组
23、患者血PTH均较治疗前明显下降，其中A、B组在治疗第4周即开始显著降低，c组在治疗第12周开始显著降低(P005)。,*,*,*,*,*,*,*,*,*与治疗前相比，P0.05,陈江华等。中华肾脏病杂志。2009；25（1）：62-64,治疗前后三组PTH水平变化,研究结论,骨化三醇联合低钙透析、碳酸钙治疗对不同PTH浓度的继发性甲旁亢均有效，安全性较高，尤其是对PTH1000 pg /ml 罗盖全2. 0- 4. 0 g, 每周2次,治疗期间血钙10.2mg/ml , 血磷6.0mg/ml停用骨化三醇;血钙在9.5-10.2mg/ml,减少含钙的磷结合剂用量; 血磷5.5-6.0mg/ml,
24、加用碳酸钙餐中口服, iPTH下降到150 pg/ml停用罗盖全 iPTH 在150- 300pg/ml之间,罗盖全可维持剂量、减量或停用,根据iPTH 的水平采用以下治疗方案：,观察指标：罗盖全治疗前及治疗后4、8、12、16、20和24周血钙、血磷、钙磷乘积、血iPTH、血清碱性磷酸酶(AKP)、血清白蛋白( ALB) 及药物用量变化情况,治疗24周,治疗开始前所有患者的iPTH值均大于300 pg/ml,钙磷乘积小于4.04mmol2/L2,孙珉丹等. 山西医科大学学报.2009, 40(12) :1121-1123,研究结果：罗盖全显著降低PTH水平,观察治疗6个月后, iPTH 水平
25、较治疗前显著降低(P 0. 05)，其中有21例患者达到目标范围#,30例患者治疗开始到观察结束时主要临床指标的变化,*,*,*,*与治疗前相比，P1000 pg /ml 活性维生素D 4. 0- 6. 0 g, 每周2次,治疗期间每2 周检测血钙、磷、血清白蛋白, 每4周检测iPTH,治疗12周,低钙透析( 透析液钙浓度1.25 mm o l/L),+,治疗开始前所有患者血钙水平在( 21 1 216) mm o l/L 之间, 血磷01 8 115 mmol/L, 钙磷乘积 55 mg2/dl2根据iPTH 水平, 不断逐渐调整活性维生素D使用剂量, 直至以最小剂量维持iPTH 在目标值范
26、围( 150 300 pg /ml),董海英，等。中国实用医药。2010；5（30）：150-151,研究结果：活性维生素D显著降低PTH水平,治疗期间的iPTH水平均较治疗前降低(P 0.05),*,*与治疗前相比，P0.05)；II组在冲击治疗后明显降低，差异有统计学意义(P0.05)；II组经过冲击治疗后AKP明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P0.001),许辉等。中南大学学报 （医学版）。2013；38（9）：920-925,两组治疗前后iPTH的变化,两组治疗前后AKP的变化,*与治疗前相比P0.001,研究结果：罗盖全显著改善症状,20例患者经罗盖全冲击治疗后， 骨痛、关节
27、僵硬、瘙痒及下肢抽搐等临床症状有不同程度的改善,许辉等。中南大学学报 （医学版）。2013；38（9）：920-925,两组治疗前后症状的变化,有症状的患者例数 n 7 10 6 9 7 7 5 12,研究结论,罗盖全冲击治疗能改善维持血液透析患者的矿物质及骨代谢紊乱引起的临床症状罗盖全冲击治疗能显著降低甲状旁腺正常患者血iPTH及血AKP浓度罗盖全冲击治疗的耐受性良好2人出现高钙血症，退出该治疗方案；1人出现恶心、呕吐退出1人失去随访而停止观察,许辉等。中南大学学报 （医学版）。2013；38（9）：920-925,小结,PTH过高严重危害多个靶器官，增加死亡风险多项研究显示：150-300pg/ml可能是PTH 较为理想的达标范围活性维生素D被推荐用于CKD-MBD患者控制SHPT的发生骨化三醇显著降低PTH，有效控制SHPT，减少严重肾性骨病发生，提高患者生活质量,谢谢,
