1、气道炎症检测及临床意义瑞典爱瑞科 王江,1,2,3,今年1月，雾霾天气一直笼罩着北京。霾天达到29天。,Beijing Cough!,呼吸科门诊量增长达到40%,呼吸内科门诊量与去年同比增长，这与最近一个月以来南宁持续出现阴霾天气有着很大的关系。南宁出现连续阴霾天，并出现超标的主要污染物就是细颗粒物，即PM2.5。因为PM2.5的颗粒很小，悬浮在空中，很容易经呼吸道进入肺部，引起疾病，会导致呼吸系统症状出现，如咳嗽、呼吸困难、肺部功能降低，还会导致慢性呼吸道疾病急性发作,5,气道炎症是多种呼吸道疾病的核心 inflammation,6,哮喘,COPD,慢性咳嗽,抗炎,A,B,C,D,Simps
2、on et al Respirology 2006; 11: 54-61,气道的 炎 症 亚 型,A. NeutrophilicB. EosinophilicC. Mixed cellularityD. Paucigranular,我们需要气道炎症的生物标记物帮助诊断监测,潜在病理学问题嗜酸细胞或者非嗜酸细胞 ? 气道高反应性 ?,气道炎症疾病面临的问题 ？,临床诊断是咳嗽？ 哮喘? COPD？其他气道炎症疾病？,对治疗的反应性对ICS 治疗反应好吗？(开始治疗 / 增加剂量 / 减少剂量 )?对白三烯受体拮抗剂反应好吗？,早期、无创、快速、准确、安全,气道炎症评估,传统评估方式： 症状 病史
3、 肺功能,炎症评估 有创：支气管粘膜活检支气管肺泡灌洗 无创：诱导痰激发试验FeNO,呼出气一氧化氮检测（FeNO） Fractional Exhaled Nitric Oxide,发展历程,1991年发现呼气含有体内细胞产生的一氧化氮（FeNO） 1993年发现哮喘等炎症患者的FeNO升高，尘肺等肺纤维化患者降低 1996年FeNO第一台样机研制成功 1998年获诺贝尔奖，确认FeNO为炎症标志物 2005年欧美ATS / ERS联合制定FeNO技术标准 2009年欧美ATS / ERS联合制定FeNO临床指南 2010年当选美国医疗高峰会10大医疗创新 2011年欧美ATS公布FeNO临床
4、指南 2013年欧洲工作组专家共识 2014年英国NICE发布FeNO指南,NO产生于气道上皮,气道内NO主要由支气管的上皮细胞和产生 Th2(过敏性)引发的炎症伴随呼出气NO的增高，通常和嗜酸性炎症相关气道内嗜酸性粒细胞炎症是NO增高的主要原因 NO可以测出的浓度为ppb(10亿分之一)级,Normal epithelial cellsMinimal release of NO,Activated epithelial cells during inflammationIncreased production of NO,Yates DH. Immunol Cell Biol. 2001;7
5、9(2):178-190.,*,FeNO是一种诊断和监测炎症性气道疾病的重要标志物,一氧化氮由人体自身产生，炎症发生时升高 与嗜酸性粒细胞炎症相关对FeNO研究的文献已超过3000篇所有主要的制药公司在其呼吸道药物临床研究中进行FeNO检测美国变态反应、哮喘和免疫学会(AAAAI)和过敏、哮喘和免疫学院(ACAAI)对指南进行备案。欧洲呼吸协会(ERS)正在评估他们的指南和治疗方案。,13,J Allergy Clin Immunol. 2011 Nov;128(5):927-34;,2011年ATS:FeNO临床指南,在慢性气道炎症疾病中，使用FeNO检测 鉴别气道炎症类型 （嗜酸粒细胞性气
6、道炎症诊断中使用FeNO） 确定该个体对皮质类固醇治疗产生反应的可能性 (可能因气道炎症而出现慢性呼吸道症状的个体中使用FeNO检测，确定其对皮质类胆固醇治疗反应的可能性）,对ICS治疗反应性不太可能,对ICS治疗反应性很有可能,2011美国胸科学会（ATS）FeNO指南,*Increasing defined as 40% increase from previous stable FeNO level. Chronic cough and/or wheeze and/or shortness of breath for 6 weeks. For example, rhinosinusiti
7、s, bronchiectasis, primary ciliary dyskinesia, anxiety-hyperventilation, cardiac disease, GERD, or vocal cord dysfunction. Dweik et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.3, Smith AD, Cowan JO, Filsell S, et al. Diagnosing asthma. Comparisons between exhaled nitric oxide measurements and
8、 conventional tests. Am j Respir Crit Care Med 2004;169:473-84, Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Exhaled nitric oxide. A predictor of steroid response. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:453e9,EMD/000585/00,NPV92% ,PPV82% ,FeNO测定方法,NIOX MINO,NIOX,ATS/ERS recommendations for standardized proce
9、dures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med. 2005r 15;171:912-30.,NIOX VERO,呼出气一氧化氮的流速依赖性 - FDA批准流速:50ml/s,只有呼气流速标准化，确保来源于下呼吸道,并采集最稳定的最后3秒FeNO值进行分析，此时的测定才能确保结果的稳定性和可重复性,在确保下呼吸道呼出NO的可重现和标准化测定中两个关键因素：（1）
10、排除鼻腔NO和死腔中的O2（2）呼气流速的标准化。流速要求：50ml/s使用流速而非压力，是因为流速是FeNO水平的主要决定因素呼气充分标准：平均流速50ml/s，瞬时流速介于45-55ml/s,2005 ATS指南,确保FeNO测定的准确性：排除外界干扰是关键,使用NIOX MINO测定简单,快捷10秒检测,2分钟内出结果,1,2,3,4,避免已有死腔中的NO干扰,呼出气前6秒含有死腔中的NO，不予采集,避免环境中的NO污染,采集最稳定的最后3秒FeNO值进行分析,测定FeNO的 四个标准步骤（CFDA/FDA批准）,FeNO 的临床意义,在气道炎症患者诊断中的作用 鉴别气道炎症类型 判断患
11、者使用ICS反应性,19,在气道炎症疾病管理中的作用 评估气道炎症控制程度 判断患者使用ICS的依从性 早期预测哮喘的复发和恶化 减少急性发作，减少诊疗费用,FeNO在气道炎症患者评估诊断中的作用,20,鉴别诊断 - 鉴别气道炎症类型处方参考 - 判断患者对激素的反应性,初诊患者: (未经ICS治疗) FeNO水平可以判断炎症类型及对激素的反应性,吸烟患者的FeNO水平偏低,ATS 指南 2011,随访患者,判断ICS是否有效：与上次FeNO测定值比较,Cough 咳嗽,症状？ 疾病诊断？没有一种针对性的诊断检查手段,咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、上呼吸道咳嗽综合征、胃食管反流 ,Ch
12、est. 2013 Mar;143(3):613-20.,在慢性咳嗽中的应用,FeNO水平对慢性咳嗽的鉴别诊断,. J Chin Med Assoc, 2013. 76(1): p. 15-9.,FeNO可以评估炎症是否得到控制,27,控制症状 炎症被控制,在哮喘管理中的作用 评估气道炎症控制程度 判断患者使用ICS的依从性 早期预测哮喘的复发和恶化 减少急性发作，减少诊疗费用,复诊患者：FeNO可以反映炎症是否得到控制,气道炎症各种参数对治疗的反应速度 FeNO和嗜酸性炎症的相关性最高,29,Courtesy of Prof. J. de Jongste, NL,FeNO是一项对激素治疗极为
13、敏感的即刻反应指标，激素雾化治疗后6 小时，或于吸入激素治疗后23 天，FeNO即明显降低，24 周达最大效果,FeNO 常于其他参数（如肺功能和嗜酸粒细胞）发生明显改变之前就出现增高，可作为哮喘失控的早期警告指标,FeNO Has a High Negative Predictive Value,Taylor J Breath Res 2012,低FeNO值的疑似患者，对激素的反应性的可能性很低,FeNO可以预测增加ICS剂量对难治性哮喘患者是否获益,Perez de Llano et al., ERJ, 2010,Baseline FENO,FeNO可以预测增加ICS治疗剂量对难治性哮喘患
14、者是否获益,Perez de Llano et al., ERJ, 2010,难治性哮喘患者FeNO 49 ppb 对于哮喘复发具有很高的预测价值 敏感性 71% 特异性 93%,What is the Value? 49ppb?,48,49,FeNO在哮喘管理中的作用 评估气道炎症控制程度 判断患者使用ICS的依从性 早期预测哮喘的复发和恶化 减少急性发作，减少诊疗费用,对嗜酸性粒细胞型哮喘病人，随访检测FeNO是否就已经足够?,50,面对一个处于妊娠期的哮喘患者,怎么使用激素？,减少激素使用,控制急性发作频率,FeNO管理方法，有效降低妊娠期哮喘患者的恶化率,52,7550150,Time
15、, weeks,Exacerbations, n,Powell et al. Lancet. 2011;378(9795):983-990.,Control group (n=109)FeNO group,0,5,10,15,20,25,900800700600500,Visit,Mean ICS dose, g/d,Control group (n=109)FeNO group (n=111),1,2,3,4,5,6,P=0.043,FeNO组恶化率为25%，对照组恶化率为 61% (P=0.011) NNT=6; 每6个基于FeNO策略治疗的患者，有1名哮喘未恶化与对照组(17%)相比，新
16、生儿住院时间显著减少(8%; P=0.046),更少的激素吸入,降低疾病的恶化,采用FeNO测定指导慢性哮喘的治疗,单盲安慰剂对照试验 97 例哮喘患者在确定最佳剂量后继续观察12月 根据 FeNO水平（35ppb）或常规流程升降级调整ICS剂量 主要终点指标：急性发作频率 次要终点指标：ICS平均每日用量,Smith AD，et al. N Eng J Med 2005 ， 352:2163-2173,结果,哮喘其他控制指标、肺功能、口服激素或气道炎症水平（诱导痰嗜酸粒细胞计数）无差异。结论：借助于FeNO 测定可以显著减少ICS维持剂量，而不影响哮喘控制。,Donohue, J.F. an
17、d N. Jain, Exhaled nitric oxide to predict corticosteroid responsiveness and reduce asthma exacerbation rates. Respiratory medicine, 2013. 107(7): 943-952.,使用FeNO预测激素治疗反应及降低哮喘发作率的荟萃分析,RR,0.1 0.2 0.5 1.0 2 5 10,Favors FeNO Favors Control,恶化率降低47%,Donohue, J.F. and N. Jain. Exhaled nitric oxide to pre
18、dict corticosteroid responsiveness and reduce asthma exacerbation rates. Respiratory Medicine, 2013. 107(7): p.943-952,综合3个研究，显示与传统临床管理方法相比，FeNO指导的管理组哮喘急性发作率降低47%ICS剂量在FeNO管理组和对照组基本相同，或者倾向于FeNO策略组更低,成人哮喘加重发生率的Meta分析,社区医疗中心哮喘的最佳管理研究An Investigation of Asthma Care Best Practice in a Community Health C
19、enter,Journal of Health Care for the Poor and Underserved 2012; 23: 255-264,UHP 计划,UHP计划要点： 筛查症状、急诊就医、加重住院和需插管机械通气 ACT 评分 评价治疗用药 制定哮喘管理计划 设定患者自我管理目标 FeNO 监测 帮助识别加重风险和改善治疗依从性 定期肺功能测定,实施UHP计划后减少急性加重情况,急诊和紧急治疗,前6个月急诊和紧急治疗的患者(%),项目进行前成人*,项目进行前儿童,项目进行后成人和儿童,*2003年数据。2001年数据。 2011年数据,UHP计划减少医疗负担,费用降低,每人每月
20、费用,*其他健康保险计划卫生保健服务提供者网络。为2006-2007可比较数据,儿童,成人,FeNO测定-气道炎症的量化指标,61,炎症,FeNO,早期、无创、快速、准确 - 直接量化 嗜酸性细胞气道炎症,总结 - FeNO作为气道炎症的生物标记物,在气道炎症患者诊断中的作用 鉴别气道炎症类型 判断患者使用ICS反应性,62,在气道炎症管理中的作用 评估气道炎症控制程度 判断患者使用ICS的依从性 预测哮喘的复发和恶化 减少急性发作，减少诊疗费用,作为长期的个体炎症监测，可以排除吸烟、喝酒等习惯对FeNO的影响，有助于哮喘的个性化管理。,动态监测FeNO短期内升高 提示哮喘控制不良或急性发作风险大 提示ICS治疗不充分或停药过早、减量过快 提示对ICS治疗的依从性不佳 与PEF比较指导哮喘升降级治疗,FeNO在呼吸系统疾病的应用,支气管哮喘COPD支气管扩张CF原发性纤毛功能障碍（PCD）鼻炎,间质性肺疾病：系统性硬化症、IPF、结节病慢性咳嗽肺癌肺移植排斥ARDSBPB大气污染,健康呼吸 !中国梦!,
