1、张拥波首都医科大学附属北京友谊医院神经内科,脑卒中优化及精准治疗,一、卒中之际，时间就是大脑！溶栓才是硬道理, 美国卒中学会咨询委员会,With A Stroke,Time Lost Is Brain Lost!,2,3,4,神经细胞,溶栓,级推荐A级证据,急性脑卒中治疗现状,Acute stroke intervention: a systematic review. JAMA. 2015 Apr 14;313(14):1451-62. Intravenous rtPA remains the standard of care for patients with moderate to se
2、vere neurological deficits who present within 4.5 hours of symptom onset. Outcomes for some patients with acute ischemic stroke and moderate to severe neurological deficits due to proximal artery occlusion are improved with endovascular reperfusion therapy.,目标：尽可能缩短DTN,This study included 71169 pati
3、ents with AIS treated with tPA (27319 during the preintervention period from April 2003 December 2009 and 43850 during the postintervention period from January 2010-September 2013) from1030 Get With The GuidelinesStroke participating hospitals (52.8%of total).,溶栓治疗前移至救护车内，缩短DTN,静脉溶栓动脉溶栓动静脉联合溶栓机械碎栓/取
4、栓急诊血管造影和支架植入颈动脉内膜剥脱术,第一时间血管再通,发病3h 内给予治疗的入选患者应用静脉rtPA 治疗(I 类，A级）静脉rtPA溶栓治疗获益有时间依赖性，治疗应尽快开始。到院-用药时间应在60分钟内（I 类，A级）。（新建议）,最有效的治疗静脉溶栓,溶栓时间窗的变化,现实的无奈,2009年美国脑梗死患者rtPA溶栓治疗率为3.4%-5.2%,美国,中国,1.6%,第一时间，未得到溶栓治疗的98.4% 的患者何去何从？,中国CNSR：中国的rtPA溶栓治疗率为1.6%,12,二、侧支循环实现血管未通血流再通,14,Lancet Neurol 2011; 10: 90921,缺血性卒中
5、侧支循环评估与干预中国专家共识,侧支循环的开放级别,15,缺血性脑卒中患者建立侧支循环的临床价值,16,发生,预后,治疗,发展,Acta Pharmaceutica Sinica 1999 ,34 (3)172175,开放侧支循环,恩必普明显恢复软脑膜微动脉血管管径,通过MCAO造模使得微动脉缺血，给予恩必普（25mg/kg）治疗：30min后，微动脉管径开始恢复；60min后，微动脉管径明显增加；75min后，血管管径与正常血管非常接近。,17,恩必普可提高脑血管反应性（CVR）,18,治疗前病变侧吸入CO2气体前,治疗前病变侧吸入CO2气体后,恩必普治疗组病变侧吸入CO2气体前,恩必普治疗
6、组病变侧吸入CO2气体后,国际脑血管病杂志. 2011;19(11):824-828.,纳入重度颈内动脉颅内段狭窄患者，给予恩必普（20mg, tid）治疗，在治疗前及治疗后3个月，采用TCD和CO2吸入激发试验检测MCA M1段血流速度，评价患者脑血管反应性（CVR）,开放侧支循环,P0.001,Acta Pharmaceutica Sinica 1999 ,34 (3)172175,恩必普增加缺血区软脑膜微动脉血流速度,19,开放侧支循环,恩必普促进血管新生,20,开放侧支循环,21,开放侧支循环,在高血压大鼠模型中，随机分为恩必普治疗组、空白对照组，连续治疗7天后进行低温诱导卒中，图中显
7、示的是显微镜下出现卒中大鼠的病变脑组织切片。,卒中大鼠脑微血管H&E染色图片（100倍）,Journal of the Neurological Sciences. 2007;260:106-113,恩必普保护血管结构完整,22,改善微循环,恩必普调节血管功能,丁苯酞氯化钠注射液每次100 mL，每日2 次，持续14天,医学综述2013年7月第19卷第14期,23,改善微循环,推荐使用,24,中华神经科杂志2010年2月第43卷第2期,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010,三、卒中治疗方案ASAP,Antiplatelet抗血小板药,Antihypertensive降压药,中国新指南关于抗血小
8、板方面的推荐意见：主要针对两类人群进行推荐,2014中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南. 中华神经科杂志. 2015;48(04):258-273,低剂量阿司匹林已显著增加胃肠道出血风险，尤其是Hp感染患者,1. Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci.2014 Nov 1.2. A. LANAS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 779786.3.中国幽门螺杆菌科研协作组. 现代消化及介入诊疗.2010;15（5）:265-10.,100.2015.002.008,学术界始终致力于寻找比阿司匹林疗效及安全性更优的
9、药物,100.2015.002.012,抗血小板药,糖蛋白IIb/IIIa抑制剂类 阿昔单抗 依替巴肽 替罗非班ADP受体/P2Y12抑制剂类噻吩并吡啶（氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹啶） 核苷酸/核苷类似物（坎格雷洛、依诺格雷、替格瑞洛(替卡格雷)）前列腺素类似物类（PGI2）Beraprost 前列环素 伊洛前列素 曲前列环素COX抑制剂乙酰水杨酸/阿司匹林 阿洛普令 卡巴匹林钙 吲哚布芬 三氟柳凝血恶烷血栓素合成酶抑制剂（双嘧达莫、吡考他胺） 受体拮抗剂（Terutroban）磷酸二酯酶抑制药西洛他唑 双嘧达莫 三氟柳其他氯克罗孟 地他唑,因为出血风险与获益无法平衡，2014年FDA不支持阿
10、司匹林用于卒中一级预防,FDA回顾数据后，认为这些证据不足以支持阿司匹林用于心脏病发作和卒中一级预防在一级预防获益不明确的情况下使用阿司匹林，可能造成相关的严重风险，包括增加胃出血和脑出血的风险,1.http:/www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/consumers/ucm390574.htm,100.2015.002.027,起效时间长 左右血药浓度达峰值阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗的发生率平均在,American Heart Journal , 2007, 153 ( 2) : 175-181.,阿司匹林使用中的问题,31,3.5小时,24%,2014 AHA
11、/ASA指南较2011版阿司匹林用于一级预防的推荐级别降低,Goldstein LB, et al. Stroke, 2011; 42(2): 517-584; Meschia JF, et al. Stroke, 2014; 45(12): 3754-3832,100.2015.002.032,10 年风险 6-10%,10 年风险10%,I 类推荐,IIa 类推荐,缺血性卒中二级预防,2014中国缺血性卒中二级预防指南1- 对于非心源性缺血性卒中及TIA患者，建议给予口服抗血小板药而非抗凝药物预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生（I,A)- 阿司匹林（50-325mg/d）或氯吡格雷（75
12、mg）单药治疗均可作为首选抗血小板药物（I,A） 。阿司匹林单药抗血小板治疗的最佳剂量为75-100mg/d。联合用药阿司匹林（25mg）+缓释双嘧达莫或西洛他唑（II,B）均可作为阿司匹林或氯吡格雷的替代药物治疗（II,B）。抗血小板药物应在患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特征性基础上进行个体化选择 (I,C).- 发病24h内，具有脑卒中高复发风险的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d，但应严密观察出血风险。此后单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药（ I,A ）。,1.中华医学会神经病学分会. 中华神经科杂志.2010
13、;43(2):154-160.2.AHA/ASA. Stroke. 2014;45:2160-2236.,100.2015.002.033,ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):7S47S. Entry:4.2.1.,卒中/TIA合并房颤抗凝治疗,中国专家共识推荐，伴AF的缺血性卒中/TIA患者长期服用抗凝治疗 I级推荐，A级证据,美国胸科医师协会（ACCP9)推荐,二级预防的根本治疗策略,中华内科杂志. 2014;53(8)
14、:665-671,2012年AHA/ASA非瓣膜性房颤卒中预防指南,Furie KL, et al. Stroke. 2012; 43(12): 3442-3453,Gomez-Outes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723. Epub 2013 Dec 22.,新型口服抗凝药可降低既往卒中房颤患者的复发风险,Gomez-Outes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723. Epub 2013 Dec 22.,新型口服抗凝药可降低既往卒中房颤患者的出血风险,最新血脂指南，聚焦ASCVD强调以患者为中心，优化ASCVD管理,J Cl
15、in Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1)29-60Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):2889-934 Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88,3.高血压合并高胆固醇血症伴有多个危险因素,中-高强度他汀LDL-C目标值100mg/dL,2.糖尿病：,糖尿病+ASCVD糖尿病+高胆固醇血症+1危险因素,中-高强度他汀LDL-C目标值7
16、0mg/dLLDL-C目标值100mg/dL,1.确诊的ASCVD：,急性冠脉综合征心肌梗死病史稳定/不稳定心绞痛冠脉或其它血管重建手术缺血性卒中/TIA动脉粥样硬化证据(颈动脉/肾动脉),中-高强度他汀LDL-C目标值70mg/dL,疾病管理患者教育,ASCVD和ASCVD高危人群,疾病管理患者教育,疾病管理患者教育,1. Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,2 Diabetes Care Volume 2014;37Suppl1:S14-80,3. https:/www.lipid.org/patient-
17、centered,Rabar S, et al. BMJ 2014;349:g4356 doi: 10.1136/bmj.g4356可定产品说明书. 2014年1月2日版瑞舒伐他汀EMA处方信息Published 2005-9-8,*来自药品和保健产品监管机构（MHRA）的建议：高剂量（80mg）辛伐他汀增加肌病发生风险，80mg剂量仅考虑用于使用较低剂量未达到治疗目标且预期获益大于风险的重症高胆固醇血症及心血管并发症高风险患者1,NICE指南2014他汀降脂幅度比较140mg瑞舒伐他汀未获CDFA批准，禁用于亚裔人群2,3,各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明,立普妥产品说明书. 2
18、014年9月12日版.舒降之产品说明书. 2010年7月5日版.可定产品说明书. 2014年1月2日版.,直击 ASCVD直击事件，ASCVD人群的他汀优化管理,降低ASCVD风险为胆固醇管理的最终目标直击 ASCVD的三个阶段识别：依据指南对ASCVD的风险进行分层治疗：依据指南和循证制定优化的他汀治疗方案管理：个体化治疗 （适当的患者，适当的他汀，适当的剂量）并提高患者依从性关注ASCVD，管理疾病的总体风险,ASCVD干预的另一重要靶点：氧化应激,Hypercholesterolemia,Cell proliferation,PlateletActivation,Endothelial
19、dysfunction,Oxidative stress,Ca2+overload,Saini hk et al. Journal of Cellular and Molecular Medicine; 2005; 9(4):818-839,动脉粥样硬化发病机制,阿司匹林卡莫格雷氯吡格雷噻氯匹定双嘧达莫,他汀依泽替米贝贝特类依折麦布烟酸,普罗布考酯（AGI-1067）,氨氯地平,普罗布考(之乐)VitEVitC,纳巴霉素紫杉醇,吗多明卡托普利雷米普利氯沙坦缬沙坦坎地沙坦,Inflammation,王拥军.中国卒中杂志.2008;3(3):163-5,氧化应激贯穿动脉粥样硬化全程,1.调脂药,2
20、.抗氧化应激药物,2013年第八版药理学抗动脉粥样硬化药物新分类,高等院校教材-药理学第八版 人民卫生出版社，2013,普罗布考有效抗氧化应激的靶点：oxLDL,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰LDL,M-CSF,细胞增殖、退化,MCP-1,穿越,VCAM-1,粘附,SR-A,普罗布考(之乐),他汀类调脂治疗,普罗布考(之乐),N Engl J Med, 1999;340:115-126,普罗布考与他汀联合抗动脉粥样硬化治疗,1、普罗布考对抗氧化应激为主，他汀降脂为主， 两者互补、协同增效；2、普罗布考增加CoQ10的含量，减少他汀导致的肌毒副作用；
21、3、普罗布考在肝脏代谢与CYP 450无关，避免与很多药物（包括他汀）产生相互作用；,在他汀的基础上联合普罗布考抗动脉粥样硬化治疗的优势：,神经保护,理论上，针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的药物（ 神经保护剂） 可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性。钙拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、神经节苷脂和NXY-059等在动物实验中的疗效都未得到临床试验证实。关于镁剂的一项RCT研究显示硫酸镁组死亡人数或残疾率较对照组无明显降低。依达拉奉 神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实（级推荐，B级证据）。,急性期不能溶栓鸡尾酒疗法第一时间用药的顺序？,神经保护,中医中药,四、中医中药,将中医药发展纳入国家战略,两千多年前，黄帝内经中提出“上医治未病，中医治欲病，下医治已病”。,Thank you for your ,
