1、病例讨论,中国医学科学院北京协和医学院 张黎,北京协和医院感染内科,M/25，军人，2014年6月18日入院 主诉“意识障碍5月，发现颅内占位伴肢体肌力下降3月” 既往体健,病例一,2013-6-18军训时突发意识丧失；四肢抽搐、大小便失禁，持续数分钟后抽搐缓解；持续深昏迷；Tmax40。血象：PLT20-40109/L；肝肾功能不详；2013-6-19头颅CT：可疑脑水肿，余大致正常，未见梗死及出血灶。,病例一,起病表现,诊断：劳累性热射病横纹肌溶解？有创通气、液体复苏、血浆置换、血液透析、IVIG、输血小板、激素治疗；18天后患者自主睁眼意识清楚构音障碍进水呛咳反复抽搐2013-7月开始康
2、复治疗,病例一,外院诊治,2013-8月病情变化：左侧肢体无力，记忆力差，反复癫痫发作，药物治疗效果不佳查体：左侧下肢肌力下降III级、左侧病理征阳性；头颅CT&MRI：双侧大脑实质内多发高密度占位，周围环绕低密度灶环绕，脑膜强化，炎症病变可能性大，病灶有增大趋势。肺部CT：双下肺胸膜略增厚，未见胸腔积液；,病例一,病情变化,血常规：WBC 13.72109/L，NE% 75.3%， Hb117g/L，PLT 201109/L;肝肾功能正常；hsCRP、血沉正常；G试验95.2pg/ml；腰穿：CSF压力120 mmH2O；CSF常规：WBC 0106/L；CSF-pro 0.78g/L，CS
3、F-Cl 119mmol/L，CSF-Glu 3.2mmol/L。CSF 真菌、细菌涂片+培养、抗酸染色阴性。,辅助检查,病例一,头颅CT右侧额叶大片低密度灶左侧基底节区高密度影头颅MRI颅内多发占位影,病例一,美平抗感染治疗3周，复查影像学较前无明显好转。,病例二,M/59,工人，2015年8月7日入院主诉“头痛10月，幻嗅6月余”既往：高血压病史1年，2006右腕关节骨折，2007年右肘关节骨折，治疗后好转,临床表现,2014年初鼻塞、流涕鼻内镜检查发现左侧鼻腔乳头状瘤行乳头状瘤切除术2014年9月头部胀痛，额颞部胀痛2015年2月幻嗅（苦杏仁味）,病例二,2015-2头颅MRI：鼻腔乳头
4、瘤术后表现；鼻腔顶嗅裂区可见软组织肿物，增强后病灶明显强化，且向上累及颅内；双侧额叶内大片长T1、T2水肿信号，双侧额叶脑裂变浅。,影像学,病例二,问题讨论,如何解读G实验及GM实验的结果？临床应用中实际检测值与侵袭性真菌感染的一致性如何？从影像学表现，应该考虑哪些疾病？临床诊治下一步如何处理？,北京海军总医院导航右额叶病灶活检术神经病理： 组织中可见多发厚壁脓肿及菌丝当地医院根据脑活检病理，诊断真菌性脑脓肿；我院病理会诊：外院脑脓肿活检组织中见多发厚壁脓肿及菌丝，考虑中枢神经系统慢性曲霉菌病诊断较明确。,病例一,病理诊断,手术&活检,2015-4-30冠切右额眶开颅&前颅底占位切除术术中所见
5、：侧前颅凹底，可见约333.5cm大小病变，边界不清，色灰白，质韧，血供丰富，与双额叶脑组织粘连，内有囊变，囊液白色粘稠，侵犯双侧侧蝶窦、右侧额窦、双侧嗅球，嗅神经,病例二,病理及微生物诊断,术后病理：（额叶）脑组织内可见急慢性炎症，伴坏死、脓肿及化脓性肉芽肿形成，其内可见真菌菌丝，符合真菌感染；（额部肿物）粘膜组织、致密纤维结缔组织显中度急慢性炎症伴灶状坏死，坏死灶可见真菌菌丝，符合真菌感染；免疫组化：PAS+，六胺银+，W-S+；组织培养：烟曲霉菌；诊断：颅鼻眶沟通烟曲霉菌感染。,病例二,曲霉菌,共有100多种曲霉菌；两种主要致病菌：烟曲霉和黄曲霉其他致病菌：黑曲霉、构巢曲霉、阿姆斯特丹曲
6、霉、亮白曲霉、肉色曲霉、局限曲霉、土曲霉等环境中最常见的致病菌，在自然界无处不在，主要分布在土壤、垃圾、腐败食物等；人主要通过吸入真菌孢子而致病，其他入侵途径包括胃肠道食入和皮肤感染,人体对吸入的曲霉菌的免疫反应,n engl j med 360;18 nejm.org april 30, 2009,侵袭性曲霉菌病易感人群,白血病或其他骨髓衰竭的疾病（难治性白血病高危）,慢性肉芽肿性疾病者,造血干细胞移植患者（异基因无关供者更高危）,实体器官移植患者（肺移植者更高危）,AIDS患者,免疫缺陷人群,接受免疫抑制治疗者,化疗及疾病本身所致粒细胞缺乏,NADPH氧化酶缺乏,免疫抑制治疗预防GVHD，
7、T细胞缺乏，TNF-,免疫抑制治疗预防移植物排斥,CD4+T细胞100/mm3合并其他免疫抑制因素如粒缺等,细胞免疫功能降低炎症因子减少,肺解剖结构异常者,合并糖尿病；局部使用糖皮质激素者,多因素,糖尿病，嗜酒者，cushing综合征，营养不良者，严重肝肾功能损伤等,曲霉菌病的常见临床表现,肺曲霉菌病眼、耳、鼻旁窦曲霉菌病皮肤曲霉菌病曲霉菌心内膜炎和心肌炎脑曲霉菌病播散性曲霉菌病曲霉菌性骨髓炎,免疫抑制患者坏死性炎侵袭性感染播散性感染侵犯血管形成出血或血栓性病变免疫健全患者过敏性表现局灶性感染曲霉球肉芽肿性炎,曲霉菌病诊断,直接镜检培养检查标本来源：痰、支气管肺泡灌洗液、CSF、血培养窦道排泄
8、物、活检组织等温度：25培养，适合高温的菌株可37或45培养时间：7-14天或更长肉眼及低倍镜：菌落形态、大小、颜色等镜下观察：分生孢子梗、顶囊、产孢结构、分生孢子、分生孢子头、菌丝、菌丝分叉角度等,曲霉菌诊断,G实验、GM实验：血清、血浆、支气管灌洗液、脑脊液等目前大量研究证明无菌体液敏感性更高可用于抗真菌治疗疗效评价假阳性：凝血因子、白蛋白、免疫球蛋白；静脉使用内酰胺类抗生素；香菇多糖、裂褶菌多糖等假阴性：使用抗真菌药物，局灶性感染PCR：快速、便宜直接能鉴定到种同时检测到耐药基因假阳性,肺曲霉菌感染的影像学诊断,慢性空洞,多发曲菌球；空气新月征,晕轮征,变态反应性支气管肺炎,侵袭性肺曲霉
9、菌病,多发曲霉菌结节,曲霉菌病的病理诊断,曲霉菌球由放射菌丝团组成，有粘液样物质包绕，一般无组织侵犯，周围可由增生的纤维结缔组织包绕侵袭性曲霉菌病多为出血性渗出，中心是凝固性坏死，炎性细胞成分少如侵犯中动脉，易发生血管栓塞、水肿和出血曲霉菌在人体内以菌丝形式存在，HE染色、GMS染色、PAS染色可见菌丝坏死性病变中，见2-5um宽的双分叉菌丝在慢性肉芽肿性疾病中，表现为短而簇集的菌丝,曲霉菌病治疗,n engl j med 360;18 nejm.org april 30, 2009；The Sanford guide.,脑曲霉菌病,较少发生于没有免疫抑制基础的患者常同时有肺部或鼻窦受累入侵中
10、枢神经系统途径血源播散性传播，通常原发病灶为肺部局部组织感染鼻窦、耳、颅骨侵犯CNS 手术导致的直接种植免疫正常人群预后远远好于免疫抑制患者免疫健全者治疗存活率80-90%免疫抑制患者治疗存活率仅5-30%患者可遗留永久性损害,World Neurosurg. (2014) 82, 1/2:e139-e140.,病例1,病例2,脑曲霉菌感染影像学诊断,T1 环状强化影,T2 病灶周围组织水肿,T1 脂肪饱和相窦旁组织强化影,多发脑梗塞,脑曲霉菌病影像学特点与预后,提示预后不良的影像学变化影像学表现为T1加权病灶周边强化弱者预后差，病灶周边强化明显者特别是病灶均质性强化者预后好合并出血及血栓并发
11、症者,Clin Neuroradiol (2014) 24:217230,脑曲霉菌病治疗困难,n engl j med 371;2 nejm.org july 10, 2014,注明：伏立康唑（分子量349dalton）有很好的血脑屏障通透性，脑脊液浓度约为血浓度的50%；泊沙康唑和伊曲康唑分子量分别为708d和705d，也有一定的脑脊液通透性。两性霉素B脂质体的脑实质浓度往往高于MIC值。棘白菌素不通过血脑屏障。,伏立康唑治疗脑曲霉菌病推荐TDM,伏立康唑目标血浓度为1mg/L；Palmisani et al. Voriconazole for treatment of cerebral a
12、spergillosis,高剂量卡泊芬净联合伏立康唑治疗脑曲霉菌病,免疫缺陷患者播散性曲霉菌病肺、脑、肝脏支气管灌洗液分离烟曲霉（E-test）伏立康唑MIC 0.05卡泊芬净MIC 0.09治疗方案：系统性抗真菌治疗+脑脓肿外科治疗伏立康唑为推荐剂量卡泊芬净起始剂量为首日280mgqd，序贯140mgqd,Antimicrobial Agents and Chemotherapy p. 35683569,治疗,2013-10-31开始伏立康唑200mg每日两次抗真菌治疗，同时予脱水降颅压治疗；2013-11-13复查头颅MRI：与10-30比较右侧额叶病灶较前增大，其他病变较前无变化。201
13、3-11-29加用两性霉素B，并逐渐加量至25mgqd，继续联合伏立康唑200mgq12h治疗；,病例一,治疗,2013-12-13复查头颅MRI：右侧额叶病灶缩小、水肿减轻左侧丘脑病灶减小部分小结节强化病灶消失2014-1-28再次意识丧失伴抽搐，癫痫发作脱水、抗癫痫药物治疗症状控制,病例一,2014年1月,2014年2月,2014年2月头颅MRI:左侧丘脑病变较前强化明显、水肿明显右侧额叶老病灶后方见新病灶,治疗,治疗如何进行,病例一,治疗,2014-3加强抗真菌治疗，密切监测不良反应两性霉素B35mgqd2w50mgqd伏立康唑200mgiv q12h,2014-4患者临床症状逐渐改善，
14、头颅MRI右额叶新发病灶缩小,左侧基底节病灶缩小,2014-5出现两性霉素B不良反应患者血Cr130umol/L肾脏超声提示肾脏弥漫性病变,2014-5两性霉素B 35mgqd(肾功能降至正常)，伏立康唑200mgq12hiv,2014-7-17停用伏立康唑继续两性霉素B 35mg qd ivdrip,2014-9-16复查头颅MRI：颅内病灶较基本消失。停用两性霉素B（累计9.8g）改为伏立康唑200mg po q12h 2月，总疗程1年,病例一,治疗,2014-5-4开始伏立康唑200mg q12h ivgtt 12周伏立康唑200mgq12h po至今,2015-7-24头颅MRI：右额叶可见大片长T1信号，环形强化，额叶脑膜增厚，强化，右侧基底节可见斑片状长T1、T2信号，边界尚清。双侧额叶皮层下脑白质内可见斑点状稍长T1长T2信号，边界不清；提示颅内真菌感染术后状态，术区脑膜增厚强化，双侧额叶内大片水肿，较前范围减小。,病例二,讨论问题,对于侵袭性曲霉菌感染的患者，结合中国实际，如何给予抗真菌治疗？对于免疫缺陷患者，早期抗真菌治疗能够改善预后，有无更加快速的病原学诊断方法？病理表现对疾病的严重程度及患者免疫状态有何提示意义？能否作为预测预后的指标？,Thanks,
