1、王伊龙首都医科大学附属北京天坛医院国家神经系统疾病临床研究中心,缺血脑血管病事件口服双抗的5种潜在的临床情况,缺血脑血管病事件口服双抗的5种潜在的临床情况,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969；Lau AY, et al. Int J Stroke. 2013 Mar 12. doi: 10.1111/ijs.12003；Wang Y, et al. Am Heart J. 2010 Sep;160(3):380-386.e1.,缺血脑血管病事件口服双抗的5种潜在的临床情况,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2
2、007;6:961969；Lau AY, et al. Int J Stroke. 2013 Mar 12. doi: 10.1111/ijs.12003；Wang Y, et al. Am Heart J. 2010 Sep;160(3):380-386.e1.,卒中二级预防双抗的最佳优化方案=风险与获益的平衡,Ferreiro JL et al. Thromb Haemost. 2010;103:1-8.,事件风险,缺血性卒中风险,事件风险,血小板功能抑制,“最佳时机”,出血事件风险,+,缺血风险,出血风险,4,TIA和轻型卒中急性期高危优化短程双抗,CHANCE研究方案,http:/my
3、.americanheart.org/professional/Sessions/InternationalStrokeConference/Archive/ISC-2013-Late-Breaking-Science-Oral-Abstracts_UCM_447814_Article.jsp,关键纳入标准,年龄 40 岁;以下两类患者:轻型缺血性卒中(NIHSS3),中高危卒中复发风险的(ABCD2 评分 4).能在发病24小时内给药签署知情同意,排除标准,根据基线头CT或MRI诊断为出血或其他病理性脑疾患，例如血管畸形、肿瘤、脓肿或其他常见的非缺血性脑疾病（例如多发性硬化）。仅存在单独的感
4、觉症状（如麻木感），单独的视力改变，单独的头晕或眩晕，但基线头CT或MRI没有急性梗死证据。随机化时mRS2分（发病前的病史评估）。随机化时NIHSS4分。具有明确的抗凝治疗指征（怀疑存在心源性栓塞，如房颤、已知的人工心脏瓣膜、可疑的心内膜炎等）。,排除标准,存在使用氯吡格雷或阿司匹林的禁忌症：已知过敏史；严重的肝功能不全或肾功能不全；备注：严重的肝功能不全是指ALT值2倍正常上限或AST值2倍正常上限；严重的肾功能不全是指肌酐值1.5倍正常上限；严重的心功能衰竭、哮喘；存在凝血障碍、系统性出血；既往凝血障碍或系统性出血病史；既往血小板减少或中性粒细胞减少病史；既往有药物引起的血液系统疾病或肝
5、功能异常史；白细胞减少(2109/l)或血小板减少(100109/l)；随机化前24小时内使用过溶栓药物；,排除标准,颅内出血病史；预计需要长期服用非研究性抗血小板聚集药物，或影响血小板功能的非甾体类抗炎药物；随机化前十天内使用过肝素或口服抗凝药物；随机化前三个月内有胃肠道出血或大手术；血管成形术或血管外科手术导致的TIA或小卒中；计划中的其他外科手术或介入性治疗可能需要终止服用试验药物；血管成形术或血管外科手术导致的TIA或小卒中；患有严重非心血管疾病，预期生存时间小于3个月的患者；没有采取有效的避孕措施且妊娠试验阳性记录的育龄期女性；正在接受试验性药物或仪器试验的患者；,Hazard ra
6、tio, 0.68 (95% CI, 0.570.81) P0.05,两组未发现大出血/致命性出血,急性脑梗死或TIA患者伴症状性颅内大血管或颈动脉狭窄且TCD显示微栓子信号,CLAIR研究,氯吡格雷（300mg 1st Day）75 mg/d + 阿司匹林 75-160 mg/d,阿司匹林 75-160 mg/d,R,n = 47,n = 53,目的：氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对有大动脉狭窄和微栓子信号的急性脑卒中或TIA患者减少梗死疗效比较首要终点指标: 第2天出现微栓子信号次要终点指标: 第2天、第7天微栓子信号数，第7天时新发脑梗死数,7天,Wong K. S., Lancet
7、 Neurol, 2010, 9(5): 489-97.,CLAIR 研究亚组颅内动脉粥样硬化组,结论：早期（7日内）双联抗血小板治疗伴有单纯颅内动脉狭窄的急性缺血性卒中和TIA可显著降低微栓子信号。同时，7日内双联抗血小板治疗不会增加出血风险。,Investigators TCS. et al. Int J Stroke. 2012. Epub ahead of print,缺血脑血管病事件口服双抗的5种潜在的临床情况,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969；Lau AY, et al. Int J Stroke. 2013 Mar 12.
8、 doi: 10.1111/ijs.12003；Wang Y, et al. Am Heart J. 2010 Sep;160(3):380-386.e1.,PCI治疗后，仍持续存在血栓形成及疾病进展风险,Bhatt DL. J Invasive Cardiol. 2003;15 Suppl B:3B-9B.,荷兰支架血栓登记研究： PCI术后1年内不同时间段停用氯吡格雷均是ST的独立预测因子,van Werkum JW, Heestermans AA, Zomer AC, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;53(16):1399-1409.,多变量Cox风险比例模
9、型分析,2004.1-2007.2，研究观察21009例PCI患者，中位随访30.9个月发现：PCI术后30天内停用氯吡格雷是ST的强预测因子，术后30天-6个月及术后6个月-1年内停用氯吡格雷同样与ST发生独立相关 (依次HR=36.5, 4.6, 5.9，P值均0.05),过早停用DAPT后再发血栓事件与多种因素相关,Gaglia MA, Jr., Waksman R. Eur Heart J. 2011;32(19):2358-2364.,对于过早停药后再发血栓事件，现有多种假说，其中破裂斑块/置入支架处的内皮修复不完全被认为是重要因素。,过早停药后血栓事件,DES技术革新，是否能改善内
10、皮修复以减少ST隐忧？,1984-1994PTCA,1995-2002BMS,2002-至今DES,1代：不可降解聚合物 - SES, PES2代：不可降解聚合物 - EES, ZES新代：生物可降解聚合物 - BES, SES无聚合物 - BES, SES完全生物可吸收 - EES等,我国PCI发展历程,回归实践，ST的形成受多种因素综合影响,Akin I, Schneider H, Ince H, et al. Herz. 2011;36(3):190-6.,病变特征：病变/支架长度分叉病变支架内再狭窄慢性完全闭塞搭桥干预,操作技术：支架扩张不充分支架贴壁不良高血栓负荷使用多个支架正性重构
11、残余夹层,患者特征：ACS糖尿病、肾衰竭左心室功能不全过早停用DAPT药物低反应高龄,支架：血管壁对药物涂层或聚合物过敏血管内皮化延迟支架设计,对于最佳DAPT时长，已有RCTs尝试进行分析,Park SJ, Park DW, Kim YH, et al. N Engl J Med. 2010;362(15):1374-82.Gwon HC, Hahn JY, Park KW, et al. Circulation. 2012;125(3):505-13.Valgimigli M, Campo G, Monti M, et al. Circulation. 2012;125(16):2015-
12、26.,延长DAPT治疗并无明显获益； 6个月DAPT可能是最佳选择，其疗效与延长治疗者相当，且出血风险低,这些RCT建议,已有3个RCTs研究的局限性,Park SJ, Park DW, Kim YH, et al. N Engl J Med. 2010;362(15):1374-82. Gwon HC, Hahn JY, Park KW, et al. Circulation. 2012;125(3):505-13.Valgimigli M, Campo G, Monti M, et al. Circulation. 2012;125(16):2015-26.,指南推荐情况：,I IIa
13、IIb III,B,支架置入后P2Y12受体抑制剂维持治疗通常应遵循：,B,因ACS行PCI术置入支架（BMS或DES）的患者P2Y12受体抑制剂应维持至少12个月，包括：氯吡格雷75mg q.d，普拉格雷10mg q.d，替格瑞洛90mg,b.i.d,因非ACS适应症置入DES的患者，如无高出血风险应维持氯吡格雷75mg至少12个月,B,因非ACS适应症置入BMS的患者，应维持氯吡格雷75mg最少1个月，用至12个月更佳（除非患者存在高出血风险，则最少用2周）,2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南,I IIa IIb III,2012年中国 PCI指南,接受BMS的患者术后合用氯
14、吡格雷双联抗血小板药物治疗至少1个月，最好持续应用12个月置入DES的患者双联抗血小板治疗至少12个月。但对ACS患者，无论置入BMS或DES，双联抗血小板药物治疗至少持续应用12个月,B,B,B,J Am Coll Cardio.2011,58(2):e1-e79,中华心血管病杂志,2012,40(4):271-277,椎开口支架的双抗问题,The largest review of extracranial vertebral artery stentingindicates that restenosis rates may be lower with drug-Eluting sten
15、ts than with bare-metal stents (11.2% versus 30%), although not all case series have shown such a discrepancy.Also, the clinical significance of restenosis remains unclear.Studies defining whether the need for long-term DAPT withdrug-eluting stents is offset by improved clinical outcomesbecause of p
16、ossible lower restenosis rates compared withbare-metal stents are lacking.,ASA 2014 指南,合并心血管双抗适应症的情况要个体化决策,DAPT,缺血脑血管病事件口服双抗的5种潜在的临床情况,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969；Lau AY, et al. Int J Stroke. 2013 Mar 12. doi: 10.1111/ijs.12003；Wang Y, et al. Am Heart J. 2010 Sep;160(3):380-386.e1.
17、,2018/7/22,57,Ulcerated Plaques in the Aortic Archand Brain Infarction : Autopsy,2018/7/22,58,主动脉粥样硬化不同部位的患病率,588 名行经食管超声心动图患者(平均年龄66.9岁),Stroke Prevention: Assessment of Risk in a Community (SPARC) study,复杂性斑块（即4mm以上或可移动的斑块）,2018/7/22,59,主动脉弓斑块的好发部位,Am J Cardiol. 2002;90:1320 1325,1988至2000年间1111例经
18、食道超声心动图上存在严重胸主动脉斑块的患者，平均随访时间为34个月。,519例随访信息可用的患者中，111例发生栓塞事件，达到21%。,2018/7/22,60,CTA、MRA、DSA、HRMRITCD（狭窄超过50%，无形态学）,颈动脉超声、CTA、MRA、DSATCD（狭窄超过50%，无形态学）,CTA、TEE、HRMRITCD微栓子监测,ECG、Holter、TTE、TEETCD发泡试验,影像检查是分型的重要环节,病因学诊断需要证据，不是猜测得来的,2018/7/22,61,TEE,J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:1306e1311,2018/
19、7/22,62,2018/7/22,63,MRI,2018/7/22,64,CT扫描的主动脉弓,Stroke. 2007;38:2470-2476,2018/7/22,65,CE-CTA,血栓,溃疡,2018/7/22,66,CE-CTA,84岁老年男性，主动脉弓多层螺旋CT (矢状位重建) 箭头所指为5mm厚主动脉弓处动脉粥样硬化斑块，伴有钙化以及低密度成分,2018/7/22,67,Risk of vascular events during follow-up according to plaque features and the presence of calcification.,
20、Cohen A et al. Circulation 1997;96:3838-3841,Copyright American Heart Association,2018/7/22,68,Figure 1. A, Contrast-enhanced angio-graphy indicating the location of a complex plaque 8 mm distal to the outlet of the LSA (yellow bar). 造影颗粒失踪技术,Harloff A et al. Stroke 2010;41:1145-1150,Copyright Ameri
21、can Heart Association,舒张期,2018/7/22,69,Figure 2. Cumulative results regarding the numbers of complex descending aortic plaques (blue bars) and retrograde flow (arrows) to the brain-supplying arteries in 94 patients.,Harloff A et al. Stroke 2010;41:1145-1150,Copyright American Heart Association,2018/
22、7/22,70,Figure 3. Upper row, Diffusion-weighted cranial MR imaging.,Harloff A et al. Stroke 2010;41:1145-1150,Copyright American Heart Association,多发病灶的部位,栓塞性梗死,近心端血管（主动脉）？房性心律失常（长程心电监测）？反常栓塞（右向左分流，PFO、房间隔缺损、肺A-V瘘、高凝状态）？心源性的其他原因？,中国缺血性卒中亚型 Chinese Ischemic Stroke Subclassification,大动脉粥样硬化LAA,心源性CS,穿
23、支动脉疾病PAD,其他病因OE,病因不明UE,小动脉闭塞SAO,CISS-Large Artery Atherosclerosis大动脉粥样硬化,主动脉弓粥样硬化急性多发梗死病灶，特别是累及双侧前循环和/或前后循环同时受累经高分辨MRI/MRA和/或经食道超声证实的主动脉弓斑块4mm和/或表面有血栓）颅内外大动脉粥样硬化无论何种类型梗死灶（除外了穿支动脉区孤立梗死灶），有相应颅内或颅外大动脉粥样硬化证据（易损斑块或狭窄50%）。对于穿支动脉区孤立梗死灶类型，以下情形也归到此类：其载体动脉有粥样硬化斑块（HR-MRI）或任何程度的粥样硬化性狭窄（TCD、MRA、CTA 或 DSA）,血栓的类型,
24、动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间抗凝治疗 or 抗血小板治疗？静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主,2018/7/22,75,ARCH 研究：主动脉弓并发卒中临床风险,2013.ESC.Abstract E-book. http:/www.eurostroke.org/ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf,2018/7/22,77,THE A.R.C.H. TRIALAortic arch Related Cerebral Hazard
25、An academic investigator driven trial,Non disabling Brain Infarct, TIA or Peripheral Embolism& Aortic Arch Plaque 4 mm,WarfarinINR 2 to 3,Aspirin 75 mg/d+Clopidogrel 75 mg/d,Source of Funding:French governement through PHRC (1.0 M)Australian NHMRC (1 M)Drug supply: Sanofi and Bristol Myers-SquibbUnr
26、estricted Grant from Sanofi-Australia,ClinicalTrials.gov NCT00235248,2018/7/22,78,设计,前瞻性、随机、开放标签、盲法评价终点指标（prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint , PROBE）的序贯设计。主要终点指标为脑梗死、心肌梗死、血管性死亡、颅内出血四个联合血管性事件。随访点包括最初1月、后面每隔4个月随访一次，预计随访周期为3年。研究假设氯吡格雷联合阿司匹林优于华法林降低联合血管事件比例为25%，根据前期队列，假设对照组华法林组的年发生联合事件
27、率为12%，按照90%的把握度、15%的失访率计算，预计平均的每组样本量372例，序贯最大样本量预计744例。,2018/7/22,79,主要研究人群标准,纳入标准: TIA或缺血性卒中（非致残性，定义为改良RANKIN量表评分4）或周围动脉栓塞事件，发病在6个月内，事件是由于主动脉弓源性（独立研究委员会判断）且经TEE证实的斑块厚度大于等于4mm，预期生存期大于3年。排除标准包括：明确的其他栓子来源，即心源性（心内膜炎、房颤等）、颅内外大动脉粥样硬化性狭窄（大于70%），或者计划行内膜剥脱手术或支架，其他原因缺血性卒中；口服抗凝药物治疗的绝对适应症（房颤、人工瓣膜置换等）；TEE禁忌症；口服
28、氯吡格雷、阿司匹林或口服抗凝剂禁忌者。,ARCH ：研究设计,2013.ESC.Abstract E-book. http:/www.eurostroke.org/ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf,主要终点：联合血管性事件两组无差异,2013.ESC.Abstract E-book. http:/www.eurostroke.org/ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf,2018/7/22,82,Ti
29、me to Primary End-point,warfarin,Clopidogrel+aspirin,*Age, sex, country, history of MI , on-treatment BP (time-dependent covariate),Adjusted* HR=0.76 95%CI, 0.36-1.61 p=0.5,warfarin,Clopidogrel+aspirin,2018/7/22,83,Primary endpoint,2018/7/22,84,Primary endpoint,次要终点：血管性死亡事件双抗组优于华法林组,2013.ESC.Abstrac
30、t E-book. http:/www.eurostroke.org/ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf,2018/7/22,86,Vascular death,C+A= 0% vs. W=3.4% p=0.013 (Log-rank),1 myocardial infarction1 intracranial hemorrhage1 major hemorrhage (not intracranial)1 fatal CHF1 aortic aneurysm rupture1 sudden de
31、ath,2018/7/22,87,Conclusions for the practice,C+A was no better than warfarin with INR 2.0 to 3.0 (average TTR was 67%) caution due to lack of powerHowever, due toHigher vascular death on warfarin therapyAnd complexity in adjusting INR on warfarinfer C+AWell-known risk of ICH with long-term C+A (MATCH)Suggest C+A short-term (e.g., 3 months) followed by C long-term ?This strategy should now be tested against新型的口服抗凝药物(novel oral anticoagulants-NOACs),
