1、类固醇糖尿病,中日友好医院 内分泌科 李光伟,糖尿病的分型,Type 1Type 2Other Specific Type Drug or chemical-induced Glucocorticoids-induced in SARSGestational Diabetes Mellitus(GDM),类固醇糖尿病的临床,类固醇糖尿病是指由于体内糖皮质激素过多(肾上腺皮质过度分泌或外源给予)所导致的一种糖代谢障碍. 在糖尿病分型中属于继发范畴。,类固醇糖尿病的病理生理基础,糖皮质激素(Glucocorticoid, GC)是由肾上腺皮质束状带分泌的类固醇激素，属21碳甾体。GC的命名是因为它
2、对糖代谢的重要影响.它在调节脂肪、蛋白质和水盐代谢，维持各组织器官的正常生理功能，减轻过度的应激反应上也发挥着重要的生物学作用，是维持生命所必需的激素。,GC升高血糖的经典机制,(1) 刺激肝糖原异生。提高肝糖原异生关键酶葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK) 的活性，促进肌肉蛋白质分解释放氨基酸，脂肪分解释放游离脂肪酸，增加肝糖原异生的底物等。(2) 抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用。高浓度GC不仅能抑制胰岛素与其受体结合，还能损害外周组织受体后葡萄糖转运系统的作用。(3) 增加肝糖原合成。GC的这一作用是通过提高肝糖原合成酶的活性来实现的。(4) 对胰高糖素、肾上腺素、生
3、长激素的升糖效应有“允许”和“协同”作用。,GC的升糖作用与胰岛素的降糖作用相拮抗，在正常情况下，二者相互协调共同发挥着调节血糖的机能。当GC过低时，机体会发生低血糖，过多时，可拮抗胰岛素作用即产生胰岛素抵抗，最终导致糖耐量受损，糖尿病。,类固醇糖尿病的临床特点,柯兴氏综合征(ACTH依赖性或非依赖性)患者由于肾上腺皮质过度分泌GC，约30-40%发生糖尿病。由于GC具有减轻感染性和非感染性炎性反应，减少渗出，免疫抑制，抗休克，抗毒素等药理作用，被广泛应用于治疗免疫系统、呼吸系统、心血管系统、造血系统的疾病等。GC的药理特性恰是一把“双刃剑”，在发挥治疗作用的同时，也可能产生一系列副作用如并发
4、糖尿病、各种感染、骨质疏松、消化性溃疡等。,有关应用GC后糖尿病的发生率因病情、研究例数、剂量和疗程而报道不同，约在10-40%左右 GC导致糖尿病的发生过程中具备与2型糖尿病发病相似的一些特点，即胰岛素抵抗B细胞功能受损IGT/糖尿病两步曲.,与2型糖尿病不同点1.1 病情发展较快，且具有可逆性:一些模拟研究展示了非生理剂量的GC能很快对人体正常的胰岛素分泌功能和糖代谢造成损害Hollingdal报道健康志愿者口服强的松龙30mg/日，6天后即可产生空腹状态下的胰岛素脉冲分泌节律受损和第一时相胰岛素高分泌利用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术的一项研究发现10例健康志愿者口服地塞米松4mg/日，4天
5、后的空腹及OGTT2小时胰岛素水平与基础值相比分别升高了2.3倍和4.4倍，而葡萄糖清除率下降了34%，同时血游离脂肪酸、瘦素水平也明显增高.,研究报道临床上GC诱导糖尿病发生的平均时间为6周，但也可以发生在治疗的任何时候。我院收治的132例重症急性呼吸综合征(severe acute respiratory sydrome, SARS)患者的临床资料，结果显示这些既往无糖尿病史的病例在GC治疗期间约36.3%发生了糖尿病，发生糖尿病的平均天数为17.5天，最短为7.7天,根据GC的药代动力学特点，其致高血糖的作用多在停药48小时后明显削弱甚至消失. 临床上常常可以看到GC减量或停用以及柯兴氏
6、综合征患者祛除病因后糖尿病逐渐缓解，未缓解者往往提示病情不可逆转,类固醇糖尿病发生的相关因素,GC剂量和疗程与糖尿病发生密切相关。但无论是在正常人还是在病例研究中均发现GC剂量似乎是更重要的影响因素：地塞米松6mg/日3天和2mg/日3天，每组10例，采用微小模型分析方法发现，与基础值相比，胰岛素敏感性在高剂量组和低剂量组分别下降了69%和46%，葡萄糖清除率和胰岛素敏感性胰岛素曲线下面积(反映胰岛素介导的葡萄糖摄取和抑制肝糖生成的一个指数)下降仅发生在高剂量组，而在低剂量组无明显变化。,GC的大样本病例对照研究中(n=11855)，氢化考的松每日增加40mg，80mg，120mg，120mg
7、；糖尿病发生的危险分别增加1.77倍，3.02倍，5.82倍，10.34倍,器官移植后糖尿病(Posttransplant diabetes, PTDM)是GC抗排异治疗中发生的主要副作用之一，Hjelmesaeth分析了173例肾移植10周后患者的临床资料，IGT发生率为31%，PTDM发生率为18%。多因素分析显示强的松龙日剂量与PTDM和IGT发生独立正相关。在风湿病的治疗中也看到了GC剂量与类固醇糖尿病发生强烈相关的趋势。,年龄、糖尿病家族史、肥胖等2型糖尿病的易患因素对类固醇糖尿病的发生同样有显著影响，故老龄、阳性糖尿病家族史及肥胖人群应视为高危人群。在上述人群中GC的应用也是类固醇
8、糖尿病发生的独立危险因素。因此，选择GC治疗时要充分考虑风险/益处之比，严格掌握适应症和禁忌症，合理应用。对于高危人群要慎用或不用，一旦应用要加强对血糖的监测 。,超大剂量长疗程类固醇激素治疗SARS 对类固醇糖尿病发生的影响肖建中 高捷 马丽 焦劲松 李光伟,我院132例非糖尿病SARS患者糖皮质激素治疗中 糖尿病发生率为36% 甲基强的松龙日最大剂量组(160mg/日) 糖尿病发生率为最小剂量组(80mg/日)的5倍 (64.7% vs 13%, P0.05) 疗程3周组为3周组的3.6倍 (61.9% vs 17.4%, P0.05) 每日平均剂量90mg同时疗程15 d,90 mg/d
9、(62),90 mg/d(152),46.6,60,10.5,33,0,10,20,30,40,50,60,#,#,(10) (27.8),Conclusion,Dealing with ARDS in SARS patients by over- dose methylprednisolone will led to a very high frequency of diabetes. Decrease daily maximal dosage is the best way to the reduction of corticosteroid-induced diabetes. If ci
10、rcumstance permitting , adopt a methylprednisolone- related protocol with an average dose 90 mgd-1 and a duration of therapy 180mg/dL时，应考虑口服降糖药物治疗如磺脲类、诺和龙、拜糖平、二甲双胍以及噻唑烷二酮类等。如何选择要根据患者血糖的特点、年龄、体重、肝肾功能等状况决定。 患者的原发病也是一个要考虑的因素，例如二甲双胍要避免用于有增加乳酸生成倾向的疾病如肝肾疾病、呼吸疾病(特别是ARDS)、儿科疾病等。 不同机理的药物也可以联合应用如磺脲类+拜糖平/二甲双胍/
11、噻唑烷二酮类等，以提高疗效,特别要提出GC致胰岛素抵抗的特性和噻唑烷二酮类针对胰岛素抵抗的作用机理正相反在健康志愿者中的研究表明，曲格列酮能逆反地塞米松诱发的胰岛素抵抗，恢复正常糖代谢。Willi报道7例长期应用GC的糖尿病患者，其中5例接受胰岛素治疗，1例为口服降糖药+胰岛素，1例为口服降糖药，联合服用曲格列酮5-8周后，血糖明显下降，降糖药物剂量稳定或减少，葡萄糖曲线下面积减少，而胰岛素曲线下面积提高。提示曲格列酮在减轻胰岛素抵抗的同时，改善了胰岛B细胞的分泌功能,胰岛素干预治疗,下列情况中任何一种应考虑胰岛素治疗： 口服降糖药物治疗空腹血糖200mg/dL 肝肾功能损害 发烧、感染等应激
12、状态胰岛素剂型包括： 短效(RI)、预混30R或50R、中效(NPH)。治疗模式根据临床特点灵活选择。起始剂量通常为每日20-30u，以后根据血糖水平调整,类固醇糖尿病治疗,治疗模式(一)： 患者空腹血糖正常或轻微增高 以餐后血糖增高为主(1) 早餐前NPH或预混30R(或50R)，每日一次治疗。(2) 早餐前NPH或预混30R(或50R)，晚餐前RI。(3) 三餐前 RI。(4) 早餐前NPH+RI，中、晚餐前RI。,类固醇糖尿病治疗,治疗模式(二) 如患者空腹和餐后血糖均增高(1) 早、晚餐前NPH+RI或预混30R(或50R)。(2) 早餐前、睡前NPH+RI或预混30R(或50R)。(
13、3) 三餐前 RI + 睡前NPH每日四次治疗。,类固醇糖尿病治疗,病例1：男性，40岁，既往无糖尿病史。患SARS， 用甲基强的松龙治疗11天后(总剂量2.4克)发生糖尿病 空腹 早餐后 午餐后 晚餐后 睡前 135mg/dL 180 mg/dL 356 mg/dL 212 mg/dL 157 mg/dL 早餐前RI 10u， 午餐前RI 20u， 晚餐前RI 18u，睡前NPH 6u 清晨-上午血糖控制良好，但下午-睡前血糖仍偏高 停用睡前NPH，将之调整到早餐前，白天血糖亦平稳 随着SARS病情好转，甲基强的松龙渐减量 1.5个月后，改为强的松15mg/日 2个月后完全停用激素,血糖逐渐
14、恢复正常，胰岛素也渐停用。,类固醇糖尿病治疗,小结：类固醇糖尿病患者血糖以下午-睡前增高为主，RI剂量在午、晚餐前超过早餐前已成为此类患者胰岛素治疗的特点当清晨-上午血糖已正常，下午-睡前血糖仍偏高时， 可将三餐前 RI+睡前NPH四次治疗 改为早餐前NPH+RI，中、晚餐前RI,类固醇糖尿病治疗,病例2：男性，68岁，既往无糖尿病史。多发性骨髓瘤激素循环治疗(即每14天的第1，2，3天早上口服地塞米松40mg)，血糖特点为：地塞米松治疗的第1，2，3天增高尤以下午-睡前明显，第4天后逐渐减轻，第6天后完全正常。第1-2天： NPH 55u + RI 5u/早餐前，NPH 25u + RI 1
15、5u/ 晚餐前第3天： NPH 40u + RI 5u/早餐前，NPH 20u + RI 10u/ 晚餐前第4天：NPH 30u /早餐前治疗第5天：停用胰岛素小结：患者的高血糖状态随着GC的减量或中止迅速改善， 胰岛素应及时减量或停用，否则易发生低血糖。,类固醇糖尿病治疗,病例3：男性，49岁，20年糖尿病，优降糖治疗， 因终末期肾病透析后频发低血糖停用。 在肾移植后每天早上口服强的松20mg，1个月后血糖开始增高，优降糖10mg/早效果不好。血糖特点为： AM Noon PM 135 mg/dL 198 mg/dL 363 mg/dL 早餐前NPH10u+ R5u 治疗(相当于预混30R1
16、5 u)后， AM和Noon血糖正常，PM血糖仍高 将强的松剂量调整为每日上、下午各10mg，PM血糖亦正常,类固醇糖尿病治疗,小结： 病情稳定的糖尿病患者在用GC后血糖会升高甚至恶化，口服降糖药效果不好时，应考虑胰岛素治疗。治疗方法灵活多变，在胰岛素剂量稳定不变的情况下，调整激素服用方法同样能很好控制血糖。,血糖监测和控制目标,在GC治疗中常规监测血糖是十分必要的，有作者建议：(1) 既往无糖尿病史者，每2日测空腹血糖；(2) 空腹血糖110mg/dL者，每日测空腹血糖；(3) 空腹血糖150mg/dL者，隔日测空腹及(午)餐后2小时血糖；(4) 接受降糖药物治疗者，如血糖稳定隔日测空腹及(
17、午)餐后2小时血糖；(5) 接受降糖药物治疗者，如血糖不稳定每日测空腹、餐后及睡前血糖。,血糖监测和控制目标,血糖控制目标是：空腹血糖110mg/dL；餐后2小时血糖180mg/dL；睡前血糖140mg/dL，老人、对低血糖反应迟钝的患者以及GC短疗程患者可以适当放宽,The End,Thank You,应该对病人说:你不必太悲观，糖尿病不能打倒你!,2002.3-12 女 36岁 1.56M 82.5Kg DM 3 年 , 月经稀发 6年, 服用中药调经 FPG 16.2mM TC 290mg/dl , TG 230mg/ml , Testo 124治疗: 主食6两/日 二甲双呱0.25 3
18、/日 美比达 2.5 mg 3/日 2 周后 FPG 9.3mM 4 周后 舒降之 20mg/日 74.0 Kg 月经规则 8 周后 71.0 Kg 月经规则 二甲双呱0.5 3/日 4 个月后 67 Kg 月经规则 FPG 5.0 mM TC 80mg/dl , TG 80mg/ml , Testo 24自行停药2004-8-10 72 Kg 月经规则 FPG 6.4mM PG2H 7.5mM,应该对医生说:你不要太粗心，小心落入糖尿病治疗的陷阱!,2003.2-27 男 30岁 1.70M 83Kg (100kg) 初诊 DM, BP 140/100 FPG 11.1mM ICA(+) O
19、GTT: 血糖FPG197mg/dl , PG1H 365mg/dl, PG2H 324mg/dl FINS 18.9mu/l , INS1H 35.5mu/l, INS2h 37mu/l 治疗: 二甲双呱 0.5 3/日 2003-03-13 二甲双呱 0.5 3/日 诺和龙 1mg 3/日2003-10-14 FPG 14.2mM HbA1c 10%2003-10-29 FPG 7.8mM PG2H 13.6 mM 88Kg 二甲双呱 0.5 TID 诺和龙 1mg 3/日 拜糖平 50mg tid 艾汀 15mg/日2004-08-23 美比达 5mg tid 二甲双呱 0.5 TID
20、拜糖平 50mg tid 艾汀 15mg/日 FPG 8.9mmol/l自行停药2004-8-10美比达 2.5 mg 3/日 72 Kg 月经规则 FPG 6.4mM PG2H 7.5mM,应该对医生说:你不要太粗心，小心落入糖尿病治疗的陷阱!,2003.2-27 男 30岁 1.70M 83Kg (100kg) 初诊 DM, BP 140/100 FPG 11.1mM ICA(+) -2004-08-23 美比达 5mg tid 二甲双呱 0.5 TID 拜糖平 50mg tid 艾汀 15mg/日 FPG 8.9mmol/l 88.5kg WC 3.0尺追问病史：此次就诊前已自行停药7日
21、 因为经常午餐前头晕，心慌，饥饿每天只服一次药， 这样的低血糖每周发作2次。 糖尿病仅一年 职业为司机改为：二甲双呱 0.5 TID,要把握胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足 （在随访中）对血糖贡献份额的演变男 35岁, 1.8M, 95kg 腰围3.5尺, 脂肪肝 FPG 34.3mM Ket+ HBA1c 12.3% ICA(-)2002-9-2 RI 16u iv 血糖13 Mm 9-2 RI 10 RI 8 RI 8 NPH 8 7.4 9.0 7.7 11.6 6.1 9-6 停RI, 改二甲双呱0.5 TID 5.5 9.7 4.0 达美康 40mg BID 9-10 二甲双呱 0.5 TID 4.9 7.8 5.1 6.2 5.3,
