1、山大二院 肿瘤放化疗科 晋刚,肿瘤的抗血管生成靶向治疗,抗血管治疗的发展历史,Ide et al. Am J Roentgenol. 1939;42:891; Folkman et al. New Engl J Med. 1971;285:11826; Ferrara et al. Biochem Biophys Res Comm. 1989;161:851; Isner et al. Lancet. 1996; 348:3704;Presta et al. Cancer Res. 1997;57:45939; Kim et al. Nature 1993;362:8414,发展假说的肿瘤血管
2、刺激因子,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素,在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素1,肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 14,1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3.Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990,4,什
3、么是血管生成？,血管生成（angiogenesis）是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过芽生方式而实现。,血管生成与肿瘤发生、发展和转移有关,Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段,前肿瘤期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵犯,静息微转移,明显转移灶,(无血管期),(血管形成开关开启),(肿瘤血管化),(肿瘤细胞侵犯血管),(在远端器官的种植),(继发血管形成),肿瘤的血管系统,病理的血管生成与正常的血管生成不同，这在于其促血管生成和抗血管生成之间的高度调控平衡被
4、打乱 通过病理血管生成形成的肿瘤血管，其血管网、形状和血管壁均为异常,Adapted from McDonald 2003. Reproduced with permission from Nature Medicine.,血管生成的调控与VEGF,血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。 在这些因子中，最重要的是血管内皮生长因子（VEGF），它是一种促血管生成因子。 血管生成的起始阶段促血管生成占据优势,肿瘤“血管生成开关”便启动 VEGF和抗血管生成因子之间的失衡决定着肿瘤血管生成开关,VEGF和其受体相互作用调节血管生成15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关619,9
5、,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6.Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001
6、; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J
7、Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferr
8、ara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF受体,促进现有内皮细胞的存活1,2,68,有助于血管异常化1,2,6,7,9,VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调节因素,刺激新血管生长1,2,68,10,增加血管通透性11,12,VEGF 在整个肿瘤生命周期都表达,PIGFPD-ECGFPleiotrophin,bFGFTGFb-1,bFGFTGFb-1,bFGF,肿瘤生长,TGFb-1,PIGF,PIGFPD-ECGF,bFGFTGFb-1,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF是血管生成过程中的关键因子。 VEGF
9、可刺激肿瘤新生血管形成；VEGF诱导形成的肿瘤血管是高度异常的，VEGF是不成熟血管存活的关键因素VEGF/VEGF受体系统对于肿瘤的血管生成至关重要，是癌症治疗的一个重要靶点,贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2,12,贝伐珠单抗,VEGF 受体,VEGF,1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docum
10、ent_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf,贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sand
11、ler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Cl
12、in Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管
13、的生长13,8,对现存血管系统的抗通透性1113,13,肿瘤血管系统的退化,临床前证据 1: 治疗开始时加入抗VEGF抗体的重要作用1,在抗VEGF抗体G6-31治疗的人结直肠癌移植瘤模型中，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统 G6-31给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 1,1. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009,15,Figure reprinted with permission from OConnor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:667482, Figure 1B,抑制新血管生长,临床前证据
14、 1:延缓肿瘤生长1,人结肠癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型 1每周2次给予抗VEGF抗体，持续3周，或直至研究结束抗VEGF抗体B20-4.1和B20-4.1.1作为贝伐珠单抗的替代品与对照组相比，抗VEGF治疗延缓的肿瘤生长当治疗持续较长时间时，肿瘤抑制更有效与对照组相比，生存期显著延长(p0.05),17,1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010,Figures reprinted with permission from Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887900, Figures 2A and
15、B,EOS=研究结束*持续3周持续至研究结束,抗现存血管系统的通透性,降低现存血管的通透性，带来的抗肿瘤作用1,2,19,血管直径降低4,组织间隙液压下降13,血管通透性下降5,6,1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010,血管通透性
16、的降低14,临床前证据 1:血管通透性下降1,生长于明胶覆盖的聚酯膜上的人脐静脉内皮细胞暴露于肿瘤VEGF，并接受或不接受贝伐珠单抗治疗 1采用为期60分钟的酚红弥散法测定单层膜的通透性，并与不含细胞的膜弥散进行比较1存在来自乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1,1. Prager, et al. Mol Oncol 2010,20,*p0.05Figure reprinted from Molecular Oncology, 4, Prager GW, 150-60, Copyright 2010, with permission from Elsevi
17、er,临床前证据 2:在体内，降低血管通透性，减少胸腔积液与腹水1,新西兰兔静脉注射贝伐珠单抗或空白对照，30分钟后腹腔注射滑石粉或硝酸银1在注射后至最多7天的不同时间点，通过检测伊文氏蓝的浓度来确定血管的渗透性3天内，贝伐珠单抗显著降低血管通透性(p=0.034),21,1. Ribeiro, et al. Respirology 2009,与对照组相比，贝伐珠单抗组显著减少胸腔积液的量，并降低肉眼观察下胸膜粘连评分这些发现提示，在该模型中，贝伐珠单抗可减少胸腔积液与腹水,*通过检测伊文氏蓝浓度.Figure reprinted from Ribeiro SC, et al. Respiro
18、logy;14:1188-93. 2009. Reprinted with permission of John Wiley & Sons, Inc.,贝伐珠单抗对胸腔血管系统通透性的作用,贝伐珠单抗对胸腔积液量的作用,胸腔积液* (g),滑石粉诱导的胸腔积液,硝酸银诱导的胸腔积液,无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗,无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗未提供数据,胸腔积液量* (mL),天,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004
19、; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol O
20、ncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huyn
21、h, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,对现存血管系统的抗通透性1113,22,肿瘤组织血管结构正常,肿瘤组织血管功能正常,安维汀作用于微环境,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给,安维汀,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常,肿瘤内血管
22、系统排列和机构异常,1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011,肿瘤内血管壁的细胞功能也是异常的1,2,安维汀: 12个阳性结果的试验 有效治疗6个实体肿瘤,1, Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Gray, et al. JCO 2009; 6. Avastin SmPC 7. Escudier,
23、et al. Lancet 2007; 8. Rini, et al. JCO 2008, 9. Friedman et al. J Clin Oncol 2009; 10. Burger et al ASCO 2010: 11. Perren et al., ESMO 2010,mCRC,mNSCLC,mBC,mRCC,AVF2107g1OS:+4.7 mts HR=0.66p0.001,NO 16966PFS: HR=0.83p=0.0023,E45993OS:+3.9mtsHR=0.79p=0.003,E21005PFS:+5.3 mtsHR=0.48p0.0001,AVOREN7PFS
24、:+4.8mtsHR=0.63p=0.0001,AVAiL4PFS: HR=0.75p=0.003,AVADO6PFS: HR=0.67p=0.0002,CALGB 902068PFS: HR=0.71p0.0001,BRAIN96 mts PFS: 50% vs. 15% in historical controls,rGBM,25,OC,GOG 21810PFS:+6.2 mtsHR=0.64p0.0001,ICON-711PFS: HR=0.79p=0.001,Trials missed primary endpoint in Gastric, Prostate, Pancreatic and adjuvant Colon Cancer,OCEANSPFS: HR=0.484p0.0001,结直肠癌-肺转移癌,26,27,结直肠癌-肝转移癌,28,29,脑胶质瘤,30,反思,我们愈试图去阻滞肿瘤血管生成，肿瘤反而会愈发生成更多的新生血管，激活了肿瘤潜在的恶性属性？这不禁让我们反思：阻滞肿瘤血管生成这样一个策略是否真的正确呢？,32,33,谢 谢！,
