1、药物性肝病Drug Induced Liver Disease,一、定义,药物性肝病(drug induced liver disease，DILD)是指由于药物或其代谢产物引起的肝细胞损害。可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往就有肝脏疾病的病人，在使用某种药物后发生不同程度的肝细胞损害。,二、概述,肝脏是人体最重要的代谢器官,是万物分解代谢的场所，特别是当药物经消化道门静脉时，对肝脏的影响最为严重。很多临床常用药物如抗生素、解热镇痛类、抗结核药、神经系统用药、心血管系统用药、消化系统用药、激素类药物、抗肿瘤药物等等，一旦用药过大或用药时间过长，就会对肝脏造成蓄积中毒。尤其是不合理的联合用药
2、，对肝脏的毒性就会更大。,据统计,药物性肝损害占所有黄疸住院病人总数的2%5%，占成人肝炎的10%，20%30%的暴发性肝功能衰竭与药物有关，其病死率可高达50%以上。有报道34例老年患者中，致肝损害的药物以口服降糖药最多，占38.24%；其次为抗结核药，占20.59%；抗生素类占11.77%；非甾体类抗炎药占8.82%；抗肿瘤药占8.82%；中药和制酸剂各占2.94%。,三、肝脏对药物的代谢,肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢作用分为第I相反应和第II相反应。第I相反应也称为药物降解，与微粒体混合功能氧化酶系统密切相关，包括氧化、还原和水解反应，这些反应主要在滑面内质网中进行。,肝细
3、胞微粒体混合功能氧化酶系统,又称依赖于细胞色素P450的单氧化酶系统(cytochromeP450-dependent monooxygenases system),是一种多酶电子传递系统，是体内重要的氧化-还原酶系，可以催化多种的内源性物质如脂肪酸、胆固醇、胆汁酸及类固醇激素和外源性物质进入体内的药物代谢。,第II相反应又称结合反应。由于第II相反应生成的某些产物水溶性差，需在特异酶的催化下分别与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子极性物质结合，被结合分子因其分子中增加了某些极性集团，因而水溶性增加，或因甲基化、乙酰化改变了反应性，最终被排出体外。,四、发病机制,药物性肝病分为可预测性和
4、不可预测性两种。前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来，随着对药物的不良反应监测更加严密等，临床上比例下降。,不可预测性药物性肝损害其发生机制可分为代谢异常和过敏性反应两类，分别由代谢特异体质（Metabolic Idiosyncrasy）和过敏特意体质（Hypersensitive Idiosyncrasy）引起。,（一）、与细胞色素酶450系统相关的药物性肝损害机制。,与细胞色素酶450催化活性相关毒性的产生机制主要有3方面：(1)由于种种原因导致细胞色素酶450活性降低或消失。那些正常情况下经过CYP450酶催化后失活的药物势必在体内过量蓄积形成中毒。药物本身对CYP450的抑制是产生
5、这类中毒的最常见因素。,(2)细胞色素酶450激活产生的亲电子和自由基代谢物对细胞膜和其它细胞组分有化学毒性。(3)产生的中间代谢物与多种蛋质结合后产生加合物抗体，或直接诱发DNA突变。,第2相反应是与一些极性更强物质，如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、谷氨酰胺等结合，使其成为溶解度增加、毒性降低及活性降低的产物，能通过胆汁或尿排出体外。,药物本身含有的及其经过细胞色素酶450代谢产生的亲电子基、自由基和氧基等有害活性物质，通过与还原性谷胱甘肽(GSH)结合而解毒，并不产生肝损伤。如多种原因可导致这些有毒活性物质的产生超过了肝内代偿水平，即可发生中毒性肝细胞坏死。,主要有害活性物质的致病机
6、制：,（1）、亲电子基药物被细胞色素450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质巯基(半胱氨酸)部位共价结合。亲电子物质还可与分子共价结合，导致损伤，激活癌基因，可导致细胞的癌变这种机制是他莫昔芬及黄霉素致癌的原因。,（2）、自由基药物经细胞色素450氧化还原所形成的不成对电子代谢物称为自由基。这种代谢产物主要影响肝细胞内的膜系统,可以使肝细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化,改变膜的流动性与通透性,使膜的Ca2+-ATP酶失活,胞质内Ca2+浓度增高,破坏细胞骨架,激活磷脂酶,并使氨基酸功能基因受损,核酸转化和突变,使肝细胞死亡。,此外,其它代谢物产物也可与大分子结合而导致肝损害。如抗结核
7、药物异烟肼即在肝内经乙酰化而分解为异烟酸和乙酰肼,后者与肝细胞的大分子发生共价结合而造成肝脏损害;,异烟肼、利福平、对氨基水杨酸纳在肝内代谢时均需乙酰化转移酶,代谢形成酰胺化合物,彼此可能存在酶的竞争,如对氨基水杨酸钠可降低异烟肼乙酰化速度,增加异烟肼的肝脏毒性;利福平是肝微粒体酶诱导剂,可增加其活性,加快异烟肼代谢,增加异烟肼的毒性.,（3）、氧自由基 某些药物在氧化还原循环中形成氧自由基也具有肝毒性。毒性代谢产物损伤线粒体蛋白,则抑制脂肪酸氧化和合成,引起肝细胞脂肪变性。如呋喃坦啶和阿霉素的代谢物作用后产生超氧离子,造成脂质过氧化和巯基氧化而致肝损害。,总之,无论是亲电子基、自由基或氧自由
8、基,其肝毒性作用的最终通道均是破坏膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系,使细胞内外环境Ca2+稳定状态遭破坏,最终导致肝细胞死亡。,（二）、药物性肝损害的免疫发病机制,当前最盛行的是半抗原学说,其内容是药物或者更多的时候是药物的活性代谢产物,结合内源性蛋白质形成免疫结合物从而引起细胞或抗体介导的病理反应。另一个是结合这一学说,大部分人能耐受免疫介导的药物性肝病。当机体的耐受机制被破坏时,这些反应就发生。,与药物的直接毒性肝损害相比,免疫机制介导的肝损害有以下特点:(1)不可预测性;(2)仅发生在某些人或人群(特异体质)或有家族集聚现象;(3)与用药剂量和疗程无关;(4)在实验动物模型上常无法复
9、制;(5)具有免疫异常的指征;(6)可有肝外组织器官损害的表现；,以下几点支持药物免疫反应可致肝病:(1)服药开始后590d及离最后一次用药15d之内出现肝功能障碍;(2)首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸;(3)发病初期血嗜酸性粒细胞升高(达6%上);(4）药物敏感试验为阳性,血清中有自身抗体,（三）药物性胆汁淤积的机制,药物所致的淤胆主要在肝细胞水平的胆汁流障碍。近年研究发现,药物影响胆汁分泌主要在以下环节:干扰胆汁酸的摄取,干扰胆汁酸的肝内转运,干扰毛细胆管的胆汁分泌,干扰毛细胆管的骨架结构。,皮质类固醇、避孕药、氯丙嗪等可干扰胆汁酸代谢C-17烷化类固醇、口服避孕药破坏毛细胆管膜
10、结构的完整性。经肝动脉泵给药的5-氟脱氧尿嘧啶核苷则可广泛损伤胆小管和胆管。上述药物均可引起胆汁淤积。,（四）、 人体对药物反应的个体差异,1、个体对药物的反应受多种获得性因素的影响年龄、性别、营养状态(低蛋白饮食降低细胞色素450的活性和数量,而高蛋白饮食增加450系统的活性)。怀孕、慢性酒精滥用、内分泌功能(甲状腺功能亢进能增加几种药物的代谢,而甲状腺功能减退可抵制之)、个体自身合并的肝脏疾病或肝外疾病等。女性对药物敏感性高于男性,药物性肝病女性多见。,2. 450酶的基因的遗传变异在药物性肝病中起重要作用450酶基因不仅表现在分类上的家族、亚家族和个体酶的多样性,药物代谢450酶基因的遗
11、传多态性具有明显的种族和地域差异。,五、临床表现,1.用药14周出现肝细胞损害和（或）胆汁淤积表现：如乏力、纳差、恶心、呕吐、腹胀、黄疸等。发病初期可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。2.肝外表现：部分患者可以出现关节炎、皮损、肾炎或其他脏器受损症状。3.体征 黄疸见于胆汁淤积机干细胞受损明显者。常有 肝脏肿大及压痛；,六、实验室检查,1.肝功能试验：血清胆红素不同程度升高，血清转氨酶升高，重者凝血酶原时间延长，ICG滞留。2.血常规：部分患者外周血嗜酸性粒细胞增多。3.病毒性肝炎血清标记阴性。4.过敏型患者部分出现巨噬细胞移动抑制试验或淋巴细胞转化试验阳性。,七、诊断,长期以来，药物性肝损害不能明确被区分，经常漏诊、误诊。诊断标准：1993年改良的Danan评分表，1997年Maria等在Hepatology发表了了改良的新诊断标准。2004年日本消化会议周（DDW）提出了新的诊断标准，,药物性肝损害诊断标准（2004，DDW，Japan）从以下几个方面进行订立（对肝损害的最后判断：2可能性低；3，4有可能；5可能性大）1.服药至发病的时间（见下表）,
