1、第四章 临床研究方法学概述Summary of Clinical Research Methodology,中南大学谭红专,临床医学八年制规划教材临床流行病学配套讲义,人民卫生出版社,主要内容,描述性研究分析性研究实验性研究理论流行病学研究二次研究,第一节 描述性研究,病例报告与系列病例研究横断面研究纵向研究生态学研究,（一）概念,描述性研究（descriptive study）是指利用已有的资料（如各种临床累积的资料）或特殊调查的资料，包括实验室检查结果，按不同地区、不同时间及不同人群特征分组，把疾病或健康状态和暴露因素的分布情况真实地描述出来。通过比较分析导致疾病或健康状态分布差异的可能原
2、因，提出进一步的研究方向或防治策略的设想。,（二）特点,收集的往往是比较原始的或比较初级的资料，所得出的结论往往只能提供病因线索；一般不需要设立对照组，不涉及暴露和疾病的因果联系的推断；有些描述性研究并不限于描述，在描述中可以有分析，如可比较血清胆固醇水平与血压的关系，这种分析有助于发现病因和危险因素线索。,（三）用途,描述疾病或健康状态在人群中的分布及其特征，进行社区诊断；描述、分析某些因素与疾病或健康状态之间的联系，从而为进一步研究疾病病因、危险因素提供线索；为评价疾病控制或促进健康的对策与措施的效果提供信息。,（四）类型,历史或常规资料的收集和分析病例调查和系列病例研究现况研究纵向研究生
3、态学研究等,一、病例报告与系列病例研究,（一）概念病例报告（case report）是有关单个病例或10个以下病例的详尽临床报告，包括临床表现（症状、体征和实验室检查结果）、治疗、治疗后的反应及结局，最后是作者对病因的分析及治疗的经验。系列病例研究（case series）与病例报告相似，但报告病例较多，多在10例以上，有时是对多年积累的病例的一种总结。,（二）原理,病例报告和系列病例研究都是从新发现的异常病例中提出某种可疑假设，异常病例包括出现的频率和分布异常，临床表现异常、实验室检查结果异常及对治疗的反应异常等；研究者可分析出现异常的原因，当然，在此阶段，只是根据已有的理论或很少的相关信息
4、提出假设。,（三）特征,快，特别是病例报告，看到1例或者几例就可报告，不需累计样本，能在第一时间报告出来；粗，病例报告和系列病例研究的结果比较粗糙，没有详细的设计，没有严密的分析，因此，结果只是提供线索和参考。,（四）用途,发现和研究新发病例、罕见病例及药物不良反应等的一种重要方式只为临床研究提供线索WHY？病例报告是高度选择的研究对象，容易产生偏倚；系列病例研究的样本增加了，但由于缺乏对照，所获得的结论仍有局限性，仅能代表所报道的病例。但这种线索又重要意义。,二、横断面研究,（一）概念 横断面研究（cross-sectional study）由于是在某一特定的特别短的时间内（时点或短暂时间内
5、）完成的，因此称为横断面，因为研究的是现在的状况故称现况研究，又因为它所用的指标主要是患病率，故又称患病率研究(prevalence study)。,（二）原理,横断面研究是按照事先设计的要求在某一人群中应用普查或抽样调查的方法收集特定时间内特定人群中疾病或健康状况和相关因素的资料，以描述疾病或健康状况在不同特征人群中的分布，以及观察某些因素与疾病之间的关联。,（三）特征,只能提示因素与疾病之间是否存在关联，为病因研究提出初步线索。在设计时一般没有特别的对照组，但在资料分析时可以灵活地进行组间的比较分析。由于病程长的病例更容易被抽到，因此横断面研究中的病例将过多地代表病程长的病例，而过低地代表
6、病程短的病例，由此导致的偏倚称为病程长短偏倚（length bias）。,（四）用途,横断面研究的用途与前面给出的描述性研究的用途相同。对不会发生改变的暴露因素（如血型），可以作因果推论另一方面，如果有理由相信当前暴露与有关的既往暴露密切一致，那麽用当前暴露状态代替既往暴露可能是合理的。,三、纵向研究,（一）概念 对一组人群定期随访，观察疾病或某种特征在人群及个体中的动态变化。例如在一个人群中乙型肝炎病毒感染状态的变化，HBsAg携带率有何变化，HBsAg阳性者有多少人转为阴性，阴性者多少人转为阳性等。,（二）原理,纵向研究是在不同时点对同一人群的疾病、健康状况和某些因素进行调查，以了解这些因
7、素随时间的变化情况。该研究在时间上是前瞻性的，在性质上类似于多次横断面研究，可以是若干次现况研究结果的总结分析。有关疾病的临床特征的动态变化研究大都属此类型。,纵向研究的最大特点就是能观察到各变量（因和果）的时间动态变化，能展现某些暴露和结局之间的时间先后顺序。因此，在病因研究中，纵向研究结果较一般横断面研究结果更有说服力。,（三）特征,如果临床医生善于收集资料，那他们可以较易于得到这类资料，如年度体检资料的累积，随诊患者资料的收集等。利用这些资料可做病因分析，也可用来研究疾病的发生和发展趋势，估计预后。,（四）用途,四、生态学研究,（一）概念 如果一项研究的观察和分析单位是整个人群组而不是个
8、体；这种研究称为生态学研究(ecological studies)。 生态学研究是以人群为观察单位，测量观察人群的暴露和疾病信息，人群可以是学校的班级、工厂、城市、县甚至国家。,（二）原理,如果同一时间不同观察单位间的暴露和疾病之间存在相关，或者同一观察单位不同时间的暴露和疾病之间存在相关，我们就认为暴露和疾病之间可能存在因果关系，前者称为生态比较研究，后者称为生态趋势研究。,（三）特征,易于实施：一般有现成的资料可以利用，如某年某地的香烟消耗量，药品消耗量及某病的发病率或死亡率等；易于出现生态学谬误(ecological fallacy)：由于测量的不是个体水平的联系，加之有时还可能使用暴露
9、和疾病的替代测量（如使用酒精税收数据而不是酒精消耗数据；死亡率而不是发病率），在分析中通常缺乏适当控制混杂的资料，所有这些问题结合起来都可能影响结果的真实性。,（四）用途,生态学研究主要用于假设形成和假设筛检，有时也可用于假设验证。形成假设的研究 ：研究初期，许多偏倚难以控制，只用于提出假设。假设筛检性研究:真实性或精确性有限但易于实施的研究在临床研究中，生态学研究对发现和研究药物的长期副作用有重要意义,举例：,生态学研究对发现和研究药物的长期副作用有重要意义如在TMS与脑炎关系的研究初期，有研究发现随着TMS在全国上市，销量逐渐增加，该类“脑炎”开始出现并迅速增加，该结果为TMS与脑炎关系的
10、进一步研究提供了重要的病因线索；在该研究的后期，发现随着TMS在全国淘汰，随后脑炎病例迅速下降，该结果进一步证实了两者之间存在因果关系。,第二节 分析性研究,队列研究病例对照研究病例对照研究的衍生类型单纯病例研究巢式病例对照研究病例-队列研究病例交叉研究,一、队列研究,（一）概念队列研究（cohort study）是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素或其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。这里观察的结局主要是与暴露因子可能有关的结局。,（一）概念,流行病学中的队列是表示一个特定的研究
11、人群组，一般有两种情况：一是指特定时期内出生的一组人群，叫出生队列（birth cohort）；另一种是泛指有某共同特征或经历或暴露于某因素的一组人群，一般即称之为队列，如某个时期进入某工厂工作的一组人群。,（二）原理,（三）特征,属于观察法：队列研究中的暴露不是人为给予的，不是随机分配的，而是在研究之前已客观存在的，这是队列研究区别于实验研究的一个重要方面；设立对照组：队列研究必须设立对照组以资比较。对照组的设立使之有别于描述流行病学而成为分析流行病学的共同特点之一；,（三）特征,由“因”及“果”：在队列研究中，一开始（疾病发生之前）就确立了研究对象的暴露状况，而后探求暴露因素与疾病的关系，
12、即先确知其因，再纵向前瞻观察而究其果；能确证暴露与结局的因果联系：由于研究者能切实知道研究对象的暴露状况及随后结局的发生，且结局是发生在确切数目的暴露人群中并在暴露之后，所以能据此准确的计算出结局的发生率，估计暴露人群发生某结局的危险程度，因而能判断其因果关系。,（四）用途,检验病因假设：通常一次研究只检验一种暴露与一种疾病的因果关联；当然，也可同时检验一种暴露与多种结果之间的关联。评价预防和治疗效果。研究疾病自然史。,二、病例对照研究,（一）概念病例对照研究（case-control study）是最常用的分析流行病学方法之一，是病因学研究的重要手段。是根据一组病例和一组与病例具有可比性的对
13、照过去某些可疑危险因素的暴露史的差异，来判断危险因素与疾病的关系的一种观察性研究方法。,（二）原理,（三）特征,属于分析流行病学；必须设立对照；在时间上是回顾性的；在逻辑上是从果求因的；一次可研究多个因素与疾病的关系，因此可用于病因的筛选；省时、省力、省钱，出结果快。,(四)用途,探索或验证病因和流行因素；评价预防和治疗措施效果及其不良反应；项目评价。 由于临床医生可以很方便地获得病例，如果对照也从医院的其他患者中选择，则对医生也是方便的，加之该研究具有省时、省力、省钱和出结果快的特点，因此，病例对照研究是临床研究中最重要的方法之一。,三、病例对照研究的衍生类型,单纯病例研究巢式病例对照研究病
14、例-队列研究病例交叉研究,（一）单纯病例研究,1.原理单纯病例研究（case only study）也称病例病例研究（case-case study）。基本原理是：从理论上构想一个源人群的暴露分布，并且用这个分布代替研究中的对照，然后选择一个病例组，按病例对照研究的资料分析方法估计某因素的效应。,2.用途,某些针对遗传和环境因素的流行病学研究，常根据遗传的基本法则与某些假设相结合得到一个人群的特殊基因型分布，以此分布作为参照，然后研究一组病例的基因型分布，比较这两种分布可用来评价遗传和环境因素的联合效应（交互作用）。对一种疾病的两个亚型的危险因素进行对比研究，例如出血型脑卒中与缺血型脑卒中，可
15、以不另外设对照组，而采取两个亚组的直接比较。,（一）单纯病例研究,（二）巢式病例对照研究,1.概念巢式病例对照研究（nested case-control study）将传统的病例对照研究和队列研究相结合而形成的一种研究方法，是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，利用新发现的病例和队列中的非病例所进行的病例对照研究。由于巢式病例对照研究是在队列研究的基础上设计和实施的，因此与队列研究相似，巢式病例对照研究也可分为前瞻性和回顾性两类。,2.原理,（二）巢式病例对照研究,3.特点,巢式病例对照研究的源人群是清楚的，有利于减少对照选择时的可能的选择性偏倚一般的暴露信息和生物标本都是在疾病发
16、生之前采集的，因而在病因推断时能明确暴露和疾病的时间先后进行详细调查和实验室检查的样本大大少于队列研究，而等于传统的病例对照研究。,（二）巢式病例对照研究,（三）病例-队列研究,1.概念病例-队列研究（case-cohort study）是一种队列研究与病例对照研究相结合的设计形式。其基本设计方法是在队列研究开始时，在队列中按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组，观察结束时，队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组，与上述随机对照组进行比较。,2.原理,（三）病例-队列研究,对照是在随访开始之前随机选取的，不与病例进行配比。随机对照组中的成员如在随访期发生所研究的疾病，既作为对照
17、，又同时作为病例。可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，但对照组都是同一组随机样本。,3.特点,（三）病例-队列研究,巢式病例对照研究与病例-队列研究用途,具有队列研究的优点：因果关系清楚，而且没有回忆偏倚，资料可靠，对照组的选择偏倚小，论证强度高具有病例对照研究的优点：实验检测及资料的处理与分析又按病例对照研究的方式，即选择较小样本，节省费用和人力、物力，但所获结果与全队列研究结果无重要差异。因此，可提高统计效率和检验效率，特别适合于精确性好但所需费用高的分子流行病学研究。,（四）病例交叉研究,1.概念病例交叉研究(case-crossover study)是研究某些突发事件与随后
18、发生的某些结果之间的可能关系的重要方法,它是病例对照研究和交叉研究相结合的衍生类型。比较相同研究对象在某急性事件发生前一段时间的暴露情况与未发生该急性事件时的同一时间内（更早时间内）的暴露情况，以分析该暴露与该急性事件之间的关系。,2. 原理,（四）病例交叉研究,病例-交叉研究类似于交叉研究的病例对照研究，即每一个病例的一个或多个病前的时间阶段被选择为与病例配比的“对照”阶段，疾病发生时病例的暴露状态与同一个体较早阶段暴露状态的分布相比较。病例交叉研究还可以被视为是配对的病例对照研究，因为该设计中的每一个体都有一个事件（疾病）发生期和对照期，而且每个研究对象都有每个时期的暴露信息，那么这些病例
19、的对照期就成为事件发生期的对照，即1：1的自身对照。,3.特点,（四）病例交叉研究,整个时间里个体的暴露必须是变化的而不是保持稳定的。暴露必须有一个短的诱导时间和短暂的效应期，否则遥远的过去的暴露可能是最近疾病发作的原因，这种情况下，对照期就很难确定。,病例-交叉研究的应用有两个重要条件,第三节 实验性研究,一般根据干预和分组的单位的不同分为以个体为干预单位的试验以群体为干预单位的试验，又称为社区实验。,（一）概念,在实验流行病学研究中，研究对象被随机分为两组或多组，分别接受不同的干预（处理或对照）措施，随访观察一段时间，然后比较各组的某（些）结局(outcome)或效应(effect)。,属
20、于前瞻性研究：干预在前，效应在后；随机分组：随机将研究对象分配到实验组或对照组，以控制研究中的偏倚和混杂；具有均衡可比的对照组：研究对象均来自同一总体的样本人群，其基本特征、自然暴露因素和预后因素应相似；有干预措施：这是与观察性研究的一个根本的不同点。,（二）基本特点,（一）概念临床试验（clinical trial）是以患者为研究对象，以个体为单位进行随机化分组的实验方法。其目的是评价某种新药或新疗法对某种疾病的疗效，包括是否能防止复发和延长寿命。患者可包括住院和未住院的患者。由于临床试验的核心是随机分组和设立对照，因此又称为随机对照试验（randomized control trial,
21、RCT）。,一、临床试验,（二）原理,（三）特征,临床试验的现场在医院。研究对象应是研究目的所指示的目标人群的一个无偏样本。盲法的应用是极为重要的。随机化分组。临床依从性是试验成败的重要因素。临床试验的效果评价指标主要有：有效率、治愈率、病死率、n年生存率等。,（四）用途,治疗研究：包括对药物、疗法及其他医疗服务效果或不良反应的评价。诊断研究：评价某一诊断性实验的真实性、可靠性和临床应用价值。筛检研究评价该方法的真实性、可靠性和实用性。预后研究：主要用于预后影响因素的研究。病因研究：主要用于疾病危险因素的干预研究。,二、现场试验,（一）概念现场试验（field trial）是在社区的现场条件下
22、以尚未患所研究疾病的人群作为研究对象，以个体为单位将研究人群进行随机化分组，其中一组接受某种待评价的干预措施，观察两组的预期结局发生率，根据两组预期结局发生率的差异判断干预措施效果的一种实验研究方法。与临床试验的根本区别在于研究现场在社区，研究对象是健康者；与社区干预试验的根本区别在于抽样和接受干预措施的单位是个体。,（二）原理,（三）特征,除了具有实验流行病学的一般特点外，在研究设计方面还有如下特点：研究样本大，费用高；研究目的明确； 对照的可比性； 研究现场和研究人群有高而稳定的研究结局发生率。,（四）用途,治疗性药物的现场预防效果考核 预防性疫苗的效果考核 验证病因,三、社区试验,（一）
23、概念社区试验(community trial)或称以社区为基础的公共卫生试验(community-based public health trial)。社区试验是以未发生所要研究的结局的人群作为研究对象，以社区为单位进行抽样、分组和干预，通过比较两个社区人群研究结局的发生率差异，判断干预措施效果的一种实验研究方法。,（二）原理,（三）特征,社区干预试验的单位是一个社区。社区可以是一个村，一个乡、一个县或一个单位，研究人群一般是抽样社区的全部人群，也可以是某一人群的某个亚群，如某学校的某班、某工厂的某车间等。由于社区试验的抽样单位比较大，其可比性可能比现场试验差，抽样误差可能更大，因此，需要较大
24、的样本。,（四）用途,社区干预试验可用于评价某干预措施的效果、检验病因假设或评价医疗保健服务的质量和效益等。当干预措施的给予不能以个体为单位而只能以社区为单位时（如改水的措施等），适于使用该类研究。如有关媒介生物控制措施的效果考核、健康教育类干预措施的效果评价、改变环境的措施效果考核及医疗保健服务效率和质量的评价等。,第四节 理论流行病学,（一）概念理论流行病学(theoretical epidemiology)也叫数学流行病学(mathematical epidemiology)，是将流行病学调查所得到的数据，包括人群中的疾病、健康状况以及有关的卫生事件的分布，建立数学模型或用电子计算机仿真
25、(computer simulation)深入研究疾病的流行规律。,（二）原理,理论流行病学是在了解了某疾病（或事件）的本质特征，并对其发生发展规律及主要影响因素有深入细致了解的基础上，将各因素在事件发生中的作用量化，并用不同符号代表有关病因、环境和机体等各因素，通过数学表达式定量地阐述疾病流行过程的本质特征，模拟流行过程，并以实际流行过程的相关资料对模型涉及到的参数进行恰当的估计、检验、调整和修正，从而在理论上探讨疾病流行的发生机制和评价预防措施效果。,(三）特点,属于理论性研究，是借助于某些字母来代表对研究疾病发生、流行有重要影响的因素，用数学符号通过表达式将其对疾病的影响表现出来。研究对
26、象标准化，研究对象是假定在某种理想状态下存在的彼此无差异的相对独立个体。研究状态理想化，研究因素、研究对象和研究空间均在理想的状态下。具有相对的独立性、不受干扰性。,研究资料的完整性。理论流行病学研究是比较研究对象发病的理论期望值与实际人群的观察值之间的符合程度，因此，需要有完整的实际人群的发病资料。研究结果对事件发展的预测性。理论流行病学研究是为了预测疾病发生、发展趋势，探讨对疾病影响的本质因素及内在规律，具有对将来的预测性。,(三）特点,（四）用途,可定量地研究各种因素对疾病流行的影响；设计和评价控制疾病流行的方案； 研究疾病流行的动力学特点；建立计算机模拟诊断系统；高危人群及疾病转归的预
27、测； 模拟疾病流行过程用于教学、培训。,第五节 二次研究,二次研究是相对于原始研究而言的，它是指对一系列的原始研究结果进行再次研究、综合和创新。常用的二次研究方法包括：系统综述（systematic review）；meta分析（meta-analysis）；临床经济学分析。,一、系统综述,（一）概念 针对某一主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行，综述，过程要依照一定的标准化方法。 系统综述已被公认为客观地评价和合成针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。,（二）原理,主要原理：是通过合并所有同类研究，使新的研究的样本大于任何单一的研究，从而减少抽样误
28、差，提高研究的精确性。基本过程：是首先提出问题，检索针对该问题的全部原始文献，依照一定的标准评价和选择研究，提取数据，数据的重新统计分析，得出结果报告。,（三）特征,是某个主题的二次研究；是在该主题基础上，收集大量关于该主题的原始文献资料，综合整理分析的结果；此综述过程需要一些标准化的方法。,（四）用途,合并文献，从而得到一个稳定和可靠的结果。在循证医学中使用较多，特别是当针对某一问题有很多同类研究，而每个单个研究的样本都比较小，结果不稳定时特别适用。系统综述只能克服原始文献样本小、误差大、结果不稳定的问题，而不能克服原始文献中的设计错误和资料收集中的信息偏倚。,二、 meta分析,（一）概念
29、meta为希腊词，意为“after, more comprehensive, secondary”，我国曾翻译为后分析、荟萃分析、元分析、综合分析等。meta分析是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件。,（二）原理,meta分析是对已有的研究结果的综合，可以视为证据的观察性研究。开展meta分析首先要明确本次meta分析的目的，检验假设，特殊注意的亚组，确定和选择研究的方法和标准，提取和分析资料的方法和标准等。,（三）步骤,数据录入后首先采用相应的公式计算各独立研究的效应大小。然后对各研究做异质性检验（het
30、erogeneity。如果异质性检验结果提示各独立研究是同质的，则采用固定效应模型进行合并分析；如果存在异质性，但合并资料仍然具有临床上的意义，则可采用随机效应模型进行合并分析；如果存在严重异质性，建议不要进行meta分析。,（四）特征,meta分析只是一种统计学方法，用于系统综述中的数据处理。该方法具有以下特征：“海量信息需要整合”是该方法广泛应用的动力。能避免“只见树木不见森林”。 克服传统文献综述的缺陷。 连接新旧知识的桥梁。,（五）用途,目前认为meta分析主要适用于随机对照试验（RCT）结果的综合，分析指征包括：需要做一项紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的试验；目前没有能力开展大规模
31、的临床试验；有关药物和其他治疗的评价，特别是副作用评价方面的研究；现有研究结果有矛盾。,三、临床经济学评价,（一）概念临床经济学是研究与临床相关的服务及物品的生产与交换、分配和配置，是研究社会成员如何选择使用稀缺有限的临床资源服务、分配予不同的个体，并使其经济效率最佳化的经济学科。临床经济学评价需建立在一系列原始临床经济学研究的基础上，没有这些原始的研究，就没有比较和评价的基础。因此，临床经济学评价归属于二次研究。,（二）常用分析方法,成本最小化分析成本-效率分析成本-效用分析成本-效益分析,（三）特征,临床经济学就像市场经济学一样是研究特定领域（临床）的经济行为，经济活动与过程及其规律，即医
32、疗服务的供给与需求、投入与产出与分配及卫生经济效率的独特的社会科学学科。它与通常的经济学又有着许多本质上的差别。如商品经济学讲究效用、盈利、利润或利润最大化；而临床经济学则侧重非盈利的医疗成本最佳（小）化与医疗服务质量、数量的最佳（好、大）化。,（四）用途,协助临床医师和患者选择正确的检查、治疗和预防方案。这里所谓正确就是充分利用可获得的资源（包括资金、技术和服务）以获得最佳的效果。正确的选择需要在循证的基础上，做经济学评价。当然，经济学评价不能代替决策，经济学评价仅仅是提供给决策者的众多手段中的一种。,要点与问题,常用临床流行病学的类型？常用临床流行病学方法的基本原理？常用临床流行病学方法的特点？各类临床研究问题如何选择合适的流行病学方法解决？,THE END,
