1、风湿病的诊治进展,风湿免疫科,栗占国,？,？,现状:,病人多误诊误治多专科医生少研究进展快,概况 发病机制 临床特点 风湿病诊断 风湿病的实验室检查 风湿病的治疗,风湿病的概念,1、风湿病是结缔组织病变及免疫功能 异常为主的一类疾病。2、风湿病多属自身免疫病。,骨科,呼吸,血液,肾内,心内,风湿病,免疫学,皮肤,内分泌,风湿病的相关学科,风湿病的分类(1)（ACR, 1993）,分 类 疾 病,. 弥漫性风湿病 SLE、RA、PSS、SS、PM、 DM、 MCTD、JRA、系统 性血管炎、弥漫性筋膜炎等 . 伴脊柱炎的关节炎 AS、RS、PSA等. 骨关节炎 原发性、继发性. 感染相关的风湿病
2、 病毒性关节炎、反应性关节炎V. 代谢及内分泌 痛风、假痛风、淀粉样变、 相关风湿病 Whipples 病,. 肿瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤 . 神经血管性 雷诺病、红斑肢痛症、交感神经营养不良. 骨及软骨性疾病 骨质疏松、骨软化、致密性骨炎、缺血性骨坏死. 关节外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、肌腱炎、纤维织炎. 其它有关节表现 复发性风湿病、绒毛结节性 的疾病 滑膜炎,风湿病的分类(2)（ACR, 1983）,分 类 疾 病,主要风湿病的患病率及患病人数,风湿病的病因,感染：病毒、细菌、衣原体等环境：潮湿、寒冷、紫外线等内分泌：雌孕激素失调免疫紊乱：T、B细胞亚类异常遗传：HLA-DR
3、b1、 HLA-DRb2、DR3、 TCR-Vb 3、14、17,风湿病易感基因 (1),疾病,HLA基因,频率 (%),患者 对照,相对危险度,强直性脊柱炎赖特综合征肠病性关节炎类风湿关节炎系统性红斑狼疮,B27B27B27DR4/DR1DR2DR3,907050704550,888302025,90401063.53,概况 发病机制 临床特点 风湿病诊断 风湿病的实验室检查 风湿病的治疗,发病机制,概况 发病机制 临床特点 风湿病诊断 风湿病的实验室检查 风湿病的治疗,风湿病的共同特点,1. 反复发作2. 全身症状：发热、皮疹、关节肿痛/炎、淋 巴结肿大等3. 多系统损害：免疫、心、肺、肾
4、、消化、 血液、骨关节等4. 血清学检查：多种自身抗体，如ANA等,风湿病的特征性表现,1、皮疹 2、粘膜溃疡3、皮下结节 4、腊肠指5、皮肤硬化 6、多浆膜炎7、关节炎/痛 8、晨僵,左图 干燥综合征患者口腔干燥、口唇干裂及多发性龋齿 右图 干燥综合征患者双侧腮腺肿大，右侧尤为明显,概况 发病机制 临床特点 风湿病诊断 风湿病的实验室检查 风湿病的治疗,风湿病的诊断依据,1、临床特征： （1）发热 （2）皮疹 （3）关节痛/炎 （4）浆膜炎2、辅助检查： （1）自身抗体 （2）遗传标记: DR4 （3）影像学,* 病史为主、检验为辅、正确运用诊断标准,关节炎的鉴别诊断,1. 关节和非关节2.
5、 关节痛和关节炎3. 感染性和非感染性4. 急性和慢性5. 多关节炎和少关节炎6. 关节炎和全身性疾病7. 必要的检查 (1) 体征、穿刺、影像学 (2) 实验室8. 结论和演变,常见关节炎的特点,鉴别项目,RA,OA,AS,ReA,JRA,PsA,EntA,发病年龄(岁)性别(男:女)起病方式关节受累 小关节 对称性 晨僵时间骶髂关节炎 X线 对称性眼受累心脏受累皮肤/指甲病变感染与发病RFHLA-B27,青中年1:3慢100%对称长可有30%可见有关+,中老年1:11.5慢不定不定短,403:1慢25%非对称有100%对称30%10%有关+,409:1急90%非对称70%不对称30%10%
6、常见有关+,161:1 1.3不定90%不定可有50%不定20%少见不常见可能+,青中年1:1不定95%非对称可有20%不对称偶尔少见100%无关+,青中年1:1慢70%非对称20%对称偶尔少见不常见有关+,1987年修订的RA诊断标准,1、晨僵: 至少1小时 (6周)。2、多关节炎: 14个关节区中3个同时肿胀或积液 (6周) .3、手关节炎: 腕关节或掌指关节或近端指 间关节肿胀(6周)。4、对称性关节炎(6周)。5、皮下结节。6、 X线: 手和腕关节的X线改变。7、类风湿因子: 类风湿因子阳性(该滴度在正常人 的阳性率 3个月2、腰椎活动受限3、胸扩展度受限4、骶髂关节炎（双侧2-4级；
7、单侧3-4级） * 具第4项及1-3中之一项可诊断,SLE的分类诊断标准 (ACR, 1997),1、颊部红斑2、盘状红斑3、光过敏4、口腔溃疡5、关节炎6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型8、神经系统异常：抽搐或精神病9、血液学异常： 溶贫或白细胞4000/mm3 或淋巴细胞1500或血小板3月；2. 成年后反复或持续腮腺肿大；3. 咽干食需水帮助II. 眼干： 3项中超过1项 1. 眼干持续3月以上; 2. 时常眼睛发涩; 3. 每天至少用三次人工眼泪III. 眼干体征：以下检查超过1项阳性 1. Schirmer试验阳性; 2. 孟加拉红角膜染
8、色阳性IV. 唇腺活检：1个淋巴细胞浸润灶V. 唾液腺检查：以下检查超过1项阳性 1. 唾液流率；2. 腮腺造影；3. 唾液腺同位素扫描VI. 自身抗体： 抗SS A或SSB抗体阳性,干燥综合症国际分类(诊断) 标准(2002年),* 1. pSS：无原发病，有下述两项： a. I-VI中4项以上(IV和VI必备)； b.III-VI中3项阳性 2. sSS：CTDI，II中任1项III-V中任2项 3. 除外：放疗史，丙肝等。,混合性结缔组织病(MCTD),1、症状 （1）雷诺氏现象 （2）手指和手肿胀2、抗nRNP抗体阳性3、混合表现 （1）SLE样表现：关节炎、心包炎、胸膜炎、 面部红斑
9、、白细胞及血小板减少 （2）硬皮病样表现：指端硬化、肺纤维化、肺 功能下降、食道功能障碍 （3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电 图示骨源性损害,* 符合症状之一 + nRNP抗体阳性 + 混合表现 之一者可诊断。,皮肌炎/多肌炎诊断标准(1975),1. 对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退2. 肌活检阳性3. 肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT4. 肌电图示肌源性损害5. 典型皮疹 具备1-4项者可诊断多肌炎 具备1-4中3项以上及典型皮疹可诊断皮肌炎,未分化型结缔组织病(UCTD)诊断条件： 1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或 体征，如雷诺氏现象、指趾硬化、关节 炎、口腔溃
10、疡等。 2、或具备一项以上高滴度的特异性自身抗体 * 不符合任何一种风湿病的诊断,概况 发病机制 临床特点 风湿病诊断 风湿病的实验室检查 风湿病的治疗,风湿病的实验室检查,1、自身抗体：ANA、dsDNA、Sm、RNP、 SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、 角蛋 白抗体、抗核周因子、抗SA抗体、抗 m-DNA抗体。2、细胞表面分子：HLA-b1(DR4/DR1)、 HLA-B27。3、急性时项反应物：ESR、CRP、AAG。,风湿病的其它检查,1、急性时相指标： ESR ASO 无诊断意义 CRP2、遗留标志： HLA-B27 HLA-DRb1（HLA-DR4、HLA-DR1）3、影
11、像学： X光、CT、MRI,抗核抗体的分类,1. 抗DNA抗体,抗双链DNA (dsDNA) 抗体抗单链DNA (ssDNA) 抗体抗左旋DNA (z-DNA) 抗体,2. 抗组蛋白抗体,总组蛋白抗体（AHA） H1、H2a、H2b、H3、H4,3. 抗非组 蛋白抗体,抗可溶性核抗原(ENA)抗体：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗体、DNP抗体等。,抗着丝点抗体(ACA),4. 抗核仁抗体: 抗5rRNA、核小体、U3nRNP、Nor-90抗体。,5. 抗其它细胞成分: 线粒体、中心体、肌动蛋白等。,风湿病的自身抗体(1)
12、 类风湿关节炎（RA）,隐性类风湿因子RA33/36抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗体抗CCP抗体RANA抗体P68抗体,敏感性(%) 特异性(%),50 25-45373348-9260-7060-9070,70-90 99.678-9787-9570-909887-9092,名 称,风湿病的自身抗体(2) 系统性红斑狼疮（SLE）,抗 体 敏感性(%) 特异性(%),抗核抗体 (ANA)dsDNA抗体组蛋白抗体Sm抗体 U1-RNP抗体SS-A (Ro) 抗体SS-B (La) 抗体磷脂抗体PCNA抗体膜DNA抗体核小体抗体抗端粒抗体,8095509987-947040759597928
13、7,997030-80255025-351520-405808571,风湿病的自身抗体(3),干燥综合征（SS）硬皮病（PSS）皮肌炎/多肌炎（DM/PM）,SSB抗体SSA抗体抗核抗体（ANA）类风湿因子（RF）a-胞影蛋白抗体（AaFA）RNP抗体Scl70抗体抗着丝点抗体（ACA）抗核抗体（ANA）PM-1抗体Jo-1抗体抗核抗体（ANA）,风湿病的自身抗体(4),血管炎抗磷脂抗体综合征混合性结缔组织病 （MCTD）,抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）抗磷脂抗体（Acl）狼疮抗凝物质U1RNP抗体（70kd）抗核抗体（ANA）,概况 发病机制 临床特点 风湿病诊断 风湿病的实验室检查 风湿病
14、的治疗,1980S, 1990S,1. 强调NSAIDS缓解症状2. 早期不用DMARDS3. 过分强调MTX、SSZ 的副作用4. 激素及免疫抑制剂应 用不规范,1. 早期应用DMARDS2. MTX、SSZ、HCQ - “The top three”3. DMARDS 联合治疗4. 对激素、免疫抑制剂及 免疫净化再认识5. 新的生物及免疫制剂出现,风湿病治疗策略的转变, P. Brooks,风湿病治疗原则,1、病人教育2、早期治疗3、联合用药4、方案个体化5、功能活动,风湿病治疗分类,非甾体类抗炎药：传统NSAIDs、倾向性COX2抑制剂、 选择性抑制剂 慢作用抗风湿药：柳氮磺胺吡啶 、羟
15、氯喹等 免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、爱诺华 糖皮质激素（激素） 免疫及生物学治疗 1、靶分子治疗 (HLA、TCR疫苗及基因治疗) 2、免疫净化（免疫清除、免疫重建） 3、免疫调节药 抗痛风药 软骨保护剂 中草药,一、非甾体抗炎药（NSAIDS） 传统的NSAIDS 扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、 萘普生、布洛芬、奥湿克 倾向性COX2抑制剂 萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、 尼美舒利、依托度酸 选择性COX2抑制剂 万络、西乐葆、依托考昔、COX189,风湿病的治疗(1),风湿病的治疗(2)二、慢作用抗风湿药（SAARDS）或称改变 病程的抗风湿药（DMARDS） 柳氮磺胺吡啶、羟氯
16、喹、瑞得、青霉胺三、免疫抑制剂 甲氨喋呤、爱若华、环磷酰胺、骁悉、 环孢菌素A、硫唑嘌呤,慢作用抗风湿药应用时机,晚期,发病,窗口期（3个月）,致残或死亡,DMARDs,MTX、SSZ及HCQ联合的比较研究,作者,ODell(2002)Kremer(2000)Mottoen(1999)ODell(1996),随机双盲1. MTX+SSZ+HCQ2. MTX+SSZ3. MTX+HCQ随机双盲1. MTX+SSZ+HCQ2. MTX3. SSZ+HCQ多中心随机1. SSZ+MTX2. SSZ(MTX or HCQ or pred)双盲, 多中心1. LEF+MTX2. PLC+MTX,MTX
17、7.5-17.5mg/WHCQ 0.2 BidSSZ 0.5-1.0 BidMTX 7.5-17.5mg/wSSZ 0.5g BidHCQ 0.2g BidSSZ 1.0g/d HCQ 0.3g/dpred 5mg/dLEF(100mg2，20mg-10mgQd)MTX 16.7mg/w,三联二联(MTX+HCQMTX+SSZ)三联二联单用二联单用LEF+MTXPLC+MTX,研究设计及分组,药物用法,疗效评价,糖皮质激素 (激素),误区：滥用 不用,激素在RA治疗中作用的再认识,1. 效果肯定。2. 小剂量(7.510mg/日), 尽早减量。3. 加用DMARDS。4. 加用钙及维生素D。5
18、. 严格掌握适应症： （1）正规治疗无效 （2）血管炎患者 （3）“Bridge”作用 （4）局部应用6. 可能有抑制骨质侵蚀的作用。, Boers(Lancet, 1999); Emery(Lancet, 1997),风湿病的治疗(4)五、免疫及生物制剂 细胞因子及其受体抑制剂：Enbrel 多肽（TCR-Vb、HLA-DRb1） T细胞疫苗 基因治疗（IL4、IL11 etc） 经口耐受（CII）六、免疫清除与重建 免疫吸咐、血浆置换、干细胞移植,Enbrel治疗类风湿关节炎,免疫治疗的趋势,“ abrogate T cell activation, and inhibit the out
19、growth of T cell clones”“阻止T细胞激活,抑制T细胞增殖” C.M.Weyand, Rheumatoloy, 2000,多肽/疫苗类制剂,1. HLA-DR4/DR1多肽 对关节肿痛及晨僵效果良好, 患者耐受较好 (1.3, 4, 13mg, 皮下注射, 1次/ 6-8周)。 Clair, J Rheum, 20002. TCR-Vb疫苗 IR501 (Vb3, 14, 17 mix) -可缓解关节肿痛及晨僵,无明显 不良反应(肌注, 90-300mg, 1次/4周)。 Moreland, A & R, 19983. 非抗原性多肽 (HLA-DRb1结合肽, Copol
20、ymers) 动物试验阶段, 初步结果较好。,263 272 CII WT M -F K G E Q G P K G E 267A M - - - - A - - - - - 268A M - - - - - A - - - - 269A M - - - - - - A - - - 270A M - - - - - - - A - - Mut269-270 M - - - - - - A A - - Mut268-270 M - - - - - A G A - - Mut268-270 M - - - - G A G A - - * M代表十四烷酸基团。 * F=Phe (苯丙氨酸)，K=Ly
21、s(赖氨酸)，G=Gly(甘氨酸)， E=Glu(谷氨酸), Q=Gln(谷氨酰胺)，P=Pro(脯氨酸)， A=Ala(丙氨酸)。,非抗原性多肽的设计,原形肽FKGEQGPKGE,变构肽FKGEGAGAGE,HLA-DRB1特异性非T细胞激活肽,免 疫 净 化,误区(1980s): *免疫清除滥用 (适应症及方法)。 *忽视与药物联合：免疫清除只能使病情得到缓解, 但不能控制RA的发展。 1、免疫清除 (1) 血浆置换: 部分血浆清除。 (2) 双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。 *(3) 免疫吸附：吸附免疫球蛋白, 巨噬细胞, 单核细胞， 或单个核细胞。 *(4) 选择性细胞清
22、除: 选择性去除单个核细胞等。 2、免疫重建 干细胞移植,干细胞移植治疗RA效果评价,Center,No.,T-cell(-),Graft,Remission,LeidenSydneyPerthMelbourneHobartBrusselsChicagoOmaha,124111241,YNNNNYYN,PBSC autoPBSC autoPBSC autoPBSC autoPBSC autoPBSC autoPBSC autoPBSC auto,8 Rsp(721m)1 Rsp 1Y,3 Rsp 3-12MCr 2Y,Cr 15M,10m5m3 Rsp (1Y)3m,Ref,VerburgSn
23、owdenJoskeMcCollLowenthallDurez BurtPavletic,* 近期效果肯定，有一定风险，严格入选条件,结 论,经早期及正规治疗，绝大多数风湿病患者可完全缓解。,概念：属临床免疫的范畴，以自身免疫病为主的一 类全身性疾病。临床：表现多种多样，常有血清学免疫异常，各有 其临床特点。治疗：治疗方法应规范，激素及免疫抑制剂应用的 策略的转变预后：经早期及正确治疗绝大多数患者预后良好。展望：基础及临床研究正经历迅速发展的阶段。,小 结,谢 谢,北京大学人民医院风湿免疫科 www.rheumatologypuph.org,风湿免疫专业NIH资助情况（1989-1999）,1
24、989 1999,1996年与2002年ACR的RA治疗指南的比较,1996年,药物,维持量,2002年,药物,维持量,HCQSSZMTXAzaD-pen Gold,0.2 Bid1.0 Bid or Tid7.5-15mg/W50-150mg/d250-750mg/d3mg Bid,HCQSSZMTXLeflumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorptionAzaD-penGold,0.2 Bid1.0 Bid or Tid7.5-20mg/W20mg/d or10mg/d25mg 2/W3-10mg/4-8W0.1 Bid2.5-4mg/kg/d1/W 12 50-150mg/d250-750mg/d3mg Bid,早期确定RA的诊断 记录疾病活动指标 评估预后,病人教育 3个月内开始DMARDs 视情况使用NSAIDs可局部或口服小剂量激素 理疗/体疗,定期评估疾病活动性,2002年 ACR修订的RA治疗指南,多种DMARD治疗失败,症状性或结构性关节破坏,手术,基础及临床研究进展,发病机制：分子模拟，模糊识别，相关 抗原及基因的鉴定临床：新疾病的发现，诊断标准，新血 清学标志，遗传标记治疗：DMARDs联合治疗，免疫净化， 干细胞移植，生物制剂,
