1、第十章肾上腺素受体激动药,1 构效关系及分类,一、构效关系 儿茶酚胺类和非儿茶酚胺类 1、氨基上氢原子被取代与R的选择性有关：取代基从甲基至叔丁基，对R的选择性, 对R的选择性 异丙肾上腺素（异丙基取代）-受体激动剂 2、儿茶酚环上的取代基 外周作用强，中枢作用弱，持续时间短暂 儿茶酚类环上取消一个羟基，外周作用减弱，作用时间延长 取消两个羟基，外周作用减弱，中枢作用增强（eg, 麻黄碱）,3,4,儿茶酚,-苯乙胺,3、烷胺侧链上的取代基 -碳上的氢被CH3取代，阻碍单胺氧化酶（MAO）的破坏，延长作用时间，有些可促进递质的释放。 如麻黄碱和间羟胺4、光学异构体碳上左旋体，外周作用较强如左旋去
2、甲肾上腺素碳上右旋体，中枢兴奋作用较强：如右旋苯丙胺,二、分类 肾上腺素受体激动药：激动肾上腺素受体从而产生类似Adr作用的药物，作用与交感N兴奋引起的效应相似，结构属胺类拟交感胺 ,受体激动药（,-adrenoceptor agonists） 受体激动药 受体激动药,2 肾上腺素受体激动药,一、1 2 R激动药（一）去甲肾上腺素（ noradrenaline, NA)体内过程 po. 无效 不能sc. im.需静脉滴注给药大多被摄取1，未摄取的 NA肝内代谢或组织摄取、消除代谢产物：间甲去甲肾上腺素和VMA(4-羟基-3-甲氧扁桃酸）,激动12R，对1也有较弱的激动作用1、血管：激动1R，收
3、缩血管 除冠状血管扩张外，几乎所有小A和小V均收缩2、血压 （心肌收缩力）收缩压舒张压脉压略增大3、心脏 激动1R，心脏兴奋，整体表现心率减慢 整体：血压升高而反射性引起迷走N兴奋使心率减慢、心收缩力,药理作用,临床应用,1、早期神经原性休克所致的低血压 休克：血压下降，微循环血流灌注不足和有效血容量急剧下降而导致重要器官代谢紊乱的临床综合征。 对某些药物引起的严重的过敏反应，如注射青霉素、异型输血等（一般给药后5分钟内发生休克占50%，称过敏性休克。） 外伤、剧痛和麻醉意外引起休克又称神经原性休克。-神经调节的作用 NA 用于休克治疗已不占重要地位,2、上消化道出血：胃出血 13mg（NA收
4、缩胃粘膜血管，局部止血）不良反应1、局部组织坏死 静脉点滴不能外漏皮下坏死（热敷或 R阻断剂如酚妥拉明浸润注射）2、急性肾功能衰竭肾血管收缩，少尿、无尿、肾实质损害，保持尿量25ml/小时, 口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分 解。 皮下注射收缩血管，发生组织坏死。 静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱。,去甲肾上腺素,（二）间羟胺（阿拉明，metaraminol）,特点：非儿茶酚胺，性质稳定，维 持久，不易被MAO破坏。药理作用1、直接激动R，对1R作用弱 2、被摄取入囊泡，经置换促进囊泡中NA的释放3、短时间连续应用，囊泡NA减少，快速耐受 4、升压作用比NA持久，但作用较弱临床应用抗休克，代
5、替NA，可肌注，副作用比NA少,二、 1 肾上腺素受体激动药,去氧肾上腺素（新福林，phenylephrine）1、选择性作用于1，对基本无作用2、血管收缩，升压比NA弱而较持久，心率3、肾血流量明显减少(比NA明显）-较少用于抗休克4、临床应用： a.扩瞳（瞳孔开大肌1R）-快速短效扩瞳药，用于眼底检查 b.阵发性室上性心动过速 缩血管，BP升高，反射性兴奋迷走神经,三、 2肾上腺素受体激动药,可乐定clonidine 1、兴奋延髓背侧孤束核突触后膜的2R，交感神经中枢向外发放的冲动，血压降低； 2、 大剂量激动外周血管平滑肌2R，血管收缩，降压作用减弱。,3 肾上腺素受体激动药,（一）肾上
6、腺素 Adrenaline 肾上腺髓质嗜铬细胞分泌的主要激素。性质不稳定，遇光、遇热或在中性尤其碱性溶液内均易氧化变色而失效。 体内过程 口服无效：Adr在碱性肠液、胃肠粘膜和肝中被迅速破坏 皮下注射：吸收慢，作用持续1hr（收缩局部血管） 肌内注射：吸收快，作用时间仅1030min 神经末梢摄取或由COMT 、MAO破坏,药理作用,1、心脏：强效心脏兴奋药， 1R： 收缩力、心率、传导、兴奋性 2R：冠状血管舒张、血液供应 不利：提高心肌代谢，心肌耗氧量 2、血管：受体兴奋：缩血管 皮肤、粘膜及腹腔内脏血管（ 尤其肾血管）收缩 2R兴奋：舒张血管（ 骨骼肌，肝脏和冠状血管）,药理作用,3、血
7、压 正常剂量/治疗量或较低浓度，收缩压，舒张压不变or下降 大剂量/高浓度，脉压，收缩压，舒张压 典型的双相反应，先明显升压，后微弱降压！预先使用受体阻断剂，翻转Adr的升压作用。,4、平滑肌：支气管-缓解支气管哮喘 支气管平滑肌的2R兴奋，平滑肌松弛; R兴奋，收缩支气管粘膜血管，降低毛细血管通透性，消除支气管粘膜水肿。 抑制肥大细胞释放过敏性物质组胺。 R膀胱逼尿肌舒张，R三角肌和括约肌收缩，排尿困难和尿潴留,5、代谢：促进糖原分解（， 2）-血糖；降低外周组织对葡萄糖的摄取（部分原因与抑制insulin释放有关）脂肪分解，游离脂肪酸（1 、 3 ）。6、中枢：治疗量：无中枢作用大剂量：中
8、枢兴奋,临床应用,1、心脏骤停（溺水、麻醉等）：心室注射NA,Adr,ISo（配合除颤器、起博器和抗心律失常药）2、过敏性疾病 过敏性休克：药物（青霉素等）和异性蛋白所致的休克，皮下or肌内注射Adr(首选药物） 控制支气管哮喘的急性发作 2R兴奋， 血管神经性水肿及血清病 缓解症状3、局部止血：含0.1%Adr的棉球填塞出血处（鼻、牙龈）,过敏性休克:, 小血管扩张，毛细血管通透性，血浆容量和外周阻力，血压,支气管平滑肌痉挛，粘膜水肿 呼吸困难,心脏抑制, R激动，收缩血管，使血压上升 （+）心脏，扩张冠脉， 改善心功能 扩张支气管（R），收缩支气管粘膜血管 ，减轻支气管粘膜水肿，解除呼吸困
9、难,过敏性休克的的特点,肾上腺素为治过敏性休疗克的首选药物,4、与局麻药配伍使用 减少局麻药用量、延缓局麻药的吸收，延长局麻时间5、治疗青光眼: 促进房水流出，受体反应脱敏不良反应 心悸、头痛、激动不安 剂量过大，心律失常、脑溢血 禁用于器质性心脏病、高血压、动脉硬化、糖尿病,（二）多巴胺（Dopamine）,药动学口服与Adr相似，COMT、MAO破坏,不易透过BBB药理作用 选择性激动多巴胺受体D1R，也激动R，1R 1、心血管：冠状血管、肾血管、肠系膜血管处存在D1R 10 g/kg/min， 激动D1R，激活AC，cAMP ，血管舒张 20 g/kg/min，激动1R，收缩力，心输出量
10、 再加大剂量，激动R，血管收缩,药理作用 2、血压：收缩压，舒张压基本不变，脉压3、肾脏 低剂量，舒张血管，肾血流量滤过率 排钠利尿：Na排出量（多巴胺直接对肾小管D1R作用）。 大剂量，激动肾血管的R，使肾血管收缩,临床运用,1) 抗休克（如感染中毒性休克、心源性休克等） 用药前注意保证血容量，改善微循环（舒血管药）2) 与利尿药合并应用于急性肾衰竭,(三)麻黄碱 ephedrine,1887年，日本长井长义从麻黄草中分出了麻黄碱单体。1929年，中国陈克恢与其协和同事Carl F.施密特共同从中药麻黄中分离出左旋麻黄碱。 给麻醉犬 或毁脑脊髓猫静脉注射麻黄碱1-5 mg可使颈动脉压长时间升
11、高，心肌收缩力增强，使血管收缩，支气管舒张，能使离体子宫很快收缩，对中枢神经有兴奋作用，滴入眼内引起瞳孔散大。这些作用都和肾上腺素相同，所不同的是口服有效，且作用时间长，毒性较低。1924年，他发表了关于麻黄碱药理作用的第一篇论文，对麻黄碱药理作用的研究很快进入临床观察，并证明它可以治疗过敏性疾病、干草热和支气管哮喘，还可用于脊椎麻醉，以防血压下降。,体内过程 po.易吸收, sc. im. 通过血脑屏障,中枢系统兴奋(不安,失眠)药理作用 ,受体激动直接作用 促进NA能神经末梢释放递质间接作用,1、心血管作用比Adr弱，升压作用缓慢而持久，36 h 收缩力，心率心输出量 皮肤、粘膜及腹腔内脏
12、血管收缩，骨骼肌血管舒张2、松弛支气管平滑肌，比Adr弱，起效慢，维持时间长。3、中枢兴奋：引起不安和失眠4、易产生快速耐受性,1、防治蛛网膜下腔和硬脊膜外麻醉所致的低血压2、预防或缓解支气管哮喘发作，轻症治疗好3、鼻粘膜充血所致的鼻塞，0.51% 滴鼻4、缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状 荨麻疹俗称“风疹”，是由于皮肤、粘膜小血管扩张及渗透性增加而出现的一种局限性水肿反应。血管性水肿(angioedema)又称血管神经性水肿、巨大性荨麻疹，是发生于皮下组织较疏松部位或粘膜的局限性水肿。不良反应 中枢兴奋所致的不安、失眠、头痛心悸。,4 肾上腺素受体激动药,（一）异丙肾上腺素（isop
13、renaline）-1,2R激动药体内过程 口服无效；气雾剂或注射剂均易快吸收 主要COMT代谢,作用维持时间较短，但比Adr略长药理作用1、心脏1R：心率 传导 收缩力 心输出量2、血管和血压 2R激动，骼肌和冠状血管舒张，舒张压 1R激动 收缩压3、支气管：2，松弛支气管平滑肌，作用比Adr强 也能抑制组胺等过敏介质释放 但对粘膜血管无收缩作用4、代谢：促进糖原、脂肪的分解, 耗氧量产热,临床应用,1、支气管哮喘：气雾剂or 舌下给药，维持1 h2、房室传导阻滞、度(舌下给药或静脉点滴)3、心脏骤停 (常与NA或间羟胺合用)4 、中心静脉压高、心排出量低的感染性休克,（二）多巴酚丁胺dob
14、utamine1激动药,消旋体，左旋激动1 （作用是激动1R的1/10） 右旋阻断1 1)强心作用：正性肌力作用较正性频率作用明显, 心输出量 2) 增加缺血区冠状动脉的血流量临床：急性心肌梗死并发心力衰竭（增强心输出量而不加快心率）,(三）沙丁胺醇-2受体激动药 兴奋心脏作用仅为Iso的1/10, 扩张支气管与Iso相近临床应用：用于治疗喘息型支气管炎、支气管哮喘、肺气肿所致的支气管痉挛。副作用：恶心， 心动过速,硫酸沙丁胺 醇由英 国Allen & Hunburys公司于1969年研究开发,在德、法两国首先上市。,(四) 特布他林terbutaline-选择性2受体激动药 扩张支气管作用比沙丁胺醇弱，临床用于治疗支气管哮喘，喘息性支气管炎，肺气肿等。 维持时间长48 h,复习思考题,列举各类肾上腺素受体激动药的代表药。简述去甲肾上腺素,肾上腺素的主要药理作用和临床应用。简述异丙肾上腺素的主要药理作用和临床应用。简述多巴胺、麻黄碱的主要药理作用和临床应用。,
