1、肺炎支原体感染炎症反应及干预后的变化,常州市第一人民医院 王永清,支原体概述,广泛分布于自然界，有200余种，绝大多数不致病与人类有关的支原体有： 肺炎支原体（M-pneumonie，MP） 人型支原体（M.humenis，MH） 解脲支原体（Ureaplasmaurealyticum,UU分解尿素支 原体） 生殖器支原体（M.genitalium，MG） 穿透支原体 发酵支原体,Scanning electron micrograph of Mycoplasma pneumoniae cells grown on glass coverslips,所致疾病,肺炎支原体引起肺炎及肺外器官的损害
2、人型支原体、解脲支原体和生殖器支原体主要引起泌尿生殖道感染；新生儿主要引起结膜炎和肺炎目前认为上述前3种肯定对人致病穿透支原体、发酵支原体为艾滋病的辅助致病因素,肺炎支原体感染相关肺及肺外疾病,Yang J, Cytokine 15:157-68,按年龄分类的社区获得性肺炎病因,Ostapchuk M, Am Fam Physician,2004;70:899-908,按年龄分类的社区获得性肺炎病因,Ostapchuk M, Am Fam Physician,2004;70:899-908,肺炎支原体流行病学,近年来发病有增高趋势全年均可发病，以冬季多见(西雅图资料无季节差异），一般3-7年（
3、有报道34年）可流行，持续时间可达2年以上常见于5岁以上儿童和青少年，好发年龄亦提前上海市儿童医院一次流行报告，呼吸道感染中70%为MP有文献统计59岁儿童肺炎，MP所致者占51%，915岁者占24%主要通过飞沫传播，潜伏期较长，13周，有报道短的4d，长的平均4w,Foy HM, J Infect Dis, 1997;139:681-7Hassan J, Human Immunol, 2008;69:851-5,肺炎支原体流行病学,肺炎支原体是呼吸道感染的常见病原体，也是社区获得性肺炎的常见病原，占10-40%，其中高达18%需住院治疗美国一年因肺炎支原体感染需住院的人数达10万人2011年
4、台湾一家儿童医院门急诊空气监测腺病毒和支原体，其中腺病毒18%，肺炎支原体46%。且腺病毒流行高峰在7-8月份，肺炎支原体流行高峰在8月-次年1月,Indian J Med Res.2011 Sep;134:270-80.PLoS One. 2012;7(3):e33974. Epub 2012 Mar 21.,肺炎支原体耐药正引起关注,2011-2012年欧洲、日本、美国等均有报道出现支原体小流行，并且有耐药，随着流行的进展耐药性将会减小2011年报道北京一家育儿机构肺炎支原体小流行，且对大环内酯类抗生素耐药，其中发现了两个耐药基因的突变点Yamada报道耐药支原体在亚洲呈上升趋势，美国一项
5、研究提示对大环内酯类抗生素耐药的支原体达8.2%，而需选择四环素类或氟喹诺酮类抗生素,Antimicrob Agents Chemother.2012 Jul;56(7):3748-52.Euro Surveill.2012 Feb 23;17(8).Pediatr Infect Dis J. 2012 Apr;31(4):409-10,社区获得性MP下呼吸道感染的表现形式,Principi N, Clin Infect Dis, 2001;32:1281-89,MPP特点,症状与体征不符听诊与X线不符常规X线检查缺乏特异性表现临床常发生治疗延搁有研究表明，MPP 6月后肺弥散 功能减退（发生
6、率48%)与特异 性抗生素应用迟滞有关及时、有效的治疗可减少喘息复 发的频率和其他呼吸道症状,Marc E, Pediatr Infect Dis J, 2000;19:706-10Wang K, Pediatr Infect Dis, 2011;30:1047-51,MPP发病10后应用大环内酯类肺弥散功能减退者8/11例，10天内者3/10例；1014天者7/7例。5例接受又一疗程抗生素者1年后弥散功能轻度改善,MP感染预后,致死性MP感染罕见约1/3的12岁患MPP后经HRCT检查可见解剖异常 -肺灌注异常 -轻度支气管扩张 -支气管管壁增厚MP感染恢复后6月，有近50%患儿肺气体弥散异
7、常患儿康复后一般无后遗症，但MP脑炎后遗症可以严重且长期存在,Kliegman RM, Nelson Textbook of Pediatrics, 19th ed, 2011;1032,MPP的CT特点：支气管壁增厚、小结节,Nei T, 10.2169/internalmedicine.46.6460,肺炎支原体致病机制,直接作用 粘附（并借助大量的可变蛋白，逃避宿主免疫监视）受染细胞，使胞浆空泡样变，肿胀、融合、裂解、死亡间接作用（代谢产物） 氨、H2O2（主要致病方式）、神经毒素、多种酶异常免疫反应 多克隆激活T、B细胞增殖 激活巨噬细胞、NK细胞及CTL的溶细胞活力 刺激免疫细胞产生
8、IL-1、2、4、6，IFN-、，TNF- 与心、肺、脑、肝、肾、平滑肌等存在共同抗原，产生自身 抗体 CD4/CD8,Transmission electron micrograph of M. pneumoniae-infected hamster tracheal ring, demonstrating the close association of the attachment structure to the epithelium (arrow). (Copyright J. L. Jordan and D. C. Krause.),MP感染致上、下呼吸道感染后CK等改变,Hass
9、an J, Human Immunol, 2008;69:851-5,IgE: LRTI 35989， URTI 22482 IU/ml， P0.02,克拉霉素治疗20天后,对1名4岁患儿复查显示促炎介质、Th2类细胞因子均明显下降，但IL-8水平无变化。哮喘病儿前后介质水平无明显变化,MP感染与肥大细胞IL-4释放的关系,仓鼠肥大细胞。MP荷载量越大，IL-4释放越多。共孵育后2h IL-4即开始升高，4-6h达峰，24h回归基线浓度,Hoek KL, J Allergy Clin Immunol, 2002;109:470-6,儿童早期气道反应、免疫状态与喘息关系,Yao WG, J Al
10、lergy Clin Immunol,2010;126:483-8,MP感染小鼠后3天气道炎症反应,Martin RJ, Am J Respir Cell Mol Biol, 2001;24:577-82,支原体属感染小鼠后气管血管增生,感染1周后即出现，48周更为严重不同品系标本（对支原体抵抗或敏感）均见增生，但血管类型不一,Thurston G, Am J Pathol,1998;153:1099-1112,肺炎支原体接种小鼠1次即可发生慢性感染及气道阻塞和AHR,Hardy RD, .Infect Immunol,2002;70:649,245天AHR高于对照组；530天仍存在气道阻塞,
11、MP感染促进小鼠气道胶原沉积,Chu HW, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2005;289:L125,BALB/c小鼠模型。有变应原激发的感染后14天无明显气道壁胶原增厚，42天时出现。与气道壁TGF-1增加有关，同时肺组织向BAL液中释放TGF-1减少,14天,42天,特应质儿童MPP后血清VEGF及IL-5升高,特应质儿童MPP后血清VEGF等变化,第1组：MPP合并血IgE升高和过去/家族特应性疾病史，n=24第2组：MPP，无上述，n=23第3组：VP（病毒性肺炎），合并上述，n=13第4组：VP，无上述，n=12,Jeong YC, All
12、ergy Asthma Immunol Res, 2012;4:92-7,VEGF：血管内皮生长因子,特应质儿童MPP后血清VEGF变化,Jeong YC, Allergy Asthma Immunol Res, 2012;4:92-7,VEGF：内皮细胞的细胞特异性促有丝分裂多肽，作为血管通透性因子，在动、静脉血管再生时起重要作用，并促进血浆由气道壁外溢MPP时VEGF升高提示：MP感染刺激了过敏性炎症，以及气道血管再生和水肿，加重了气道炎症,特应质儿童MPP后血清IL-5变化,Jeong YC, Allergy Asthma Immunol Res, 2012;4:92-7,MP感染患儿血
13、ECP水平与稳定期哮喘患儿者相仿,Chen CJ, J Chin Med Assoc, 2008;71:37-9,414岁，3组各30名，血清中ECP水平分别为28.88，23.01,4.48g/mlMP感染时ECP升高可能与MP对气道上皮损伤有关，并可能加重气道高反应,儿童MPP血清LTE4显著升高,郭红，小儿支原体肺炎白三烯水平及肺功能的变化，2003年吉林大学硕士论文,Pg/ml,儿童MPP血清LTD4显著升高,郭红，小儿支原体肺炎白三烯水平及肺功能的变化，2003年吉林大学硕士论文,Pg/ml,MPP儿童血白三烯水平升高，恢复期仍高于健康儿,MP与咳嗽：既是感染原，又是变应原,感染原
14、-MP属于粘膜上的细胞外病原体，仅对呼吸道纤毛上皮具致病性（致气道损伤、纤毛破坏、纤毛运动减弱，同时咳嗽敏感性升高，致咳嗽持续） -动物试验证实MP不存在于气道上皮细胞的内部及下部 -对儿童重症MP-CAP肺穿刺标本的电镜及PCR检查均未有效发现MP -慢性寄居与慢性感染有关,Rollins S, Arch pathol Lab Med, 1986;110:34-41Vuori-Holopainen E, Clin Infect Dis, 2002;34:583-90,MP与咳嗽：既是感染原，又是变应原,变应原 -MP感染后气道内炎性细胞 1985年，Kitahara报告44%儿童哮喘样MP感染者合并EOS 升高 -MP感染后体内炎症介质IL-4、IL-5、IL-13、ICAM等，促使 EOS增殖，活化功能增强 -MP许多蛋白成分可诱发IgE产生 -MP感染后体内白三烯水平明显升高，进一步放大炎症反应， 引起气道高反应 -MP感染不仅可触发哮喘发作，还可启动哮喘发生,Gendrel D, Arch de Pediatr, 2005;12:s7-s11,MP感染宿主细胞后引发的细胞因子和介质,MP感染主要激发IL-4、5、6、8、IL-10、IL-18、IFN、TNF等释放,Yang J, Cytokine 15:157-68,
