1、,心境稳定剂的合理使用,中南大学精神卫生研究所李乐华 教授,临床发作形式的多样性,躁狂发作、轻躁狂发作 抑郁发作 混合性发作 环性心境障碍,双相障碍病程的复杂性,自然病程 躁狂或混合性发作约数周至6个月 平均约3个月（轻躁狂可短至13天） 抑郁发作约313个月，平均9个月 不加医疗干预多数可自发缓解 10%可转为慢性病程，是以其抑郁发作 持续两年以上，期间可有与M或HM并存的 混合形式,90%以上为反复发作 终生平均发作9次，平均每年0。5次 青少年首次发作多为D，连续数次转为 M或HM，成人首次发作M与D机会相似 随发作次数增多，其间歇期逐渐缩短， 频率则增多 间歇交替发作：MI-DI或DI
2、-MI 循环发作：MDI，DMI，约占25% 快速循环发作（RC）：自发或诱发,发作的方式,转相及发作变频,抗精神病药物治疗躁狂时可促转 向抑郁 第一代者第二代 者 Hal. 为10.1% (12W)Olan. 为6.3% (12W),抗抑郁剂治疗双相抑郁（BP-D）时 可转为M、HM、Mixed及RC,* Game等（2004）报道单用ADs治 疗BPD转躁为84.2%，（合用MSs 时下降为31.6%）。循环频率增加25.6%， 新发生的RC为32.1% * Bottlender(2001)报道158例BPID 单用TCAs转躁率82%，合用MSs则为58%， 说明TCAs转躁率很高。 *
3、 各种抗抑郁剂转躁率大小，依此可能为： TCAsSNRI、NaSSASSRIs丁胺苯丙 酮(Bupropion),快速循环发作：为恶性病程 定义：在12个月中发作四次以上不论 其发作为M、HM或D，均应达到症状学 诊断标准，但不要求达到相应的病期标 准 发生率：国内：RC在MD中约占7.9% 在BPD中占28.81% 国外：分别为15%与15.2 24。2% RC多发生于BP-II型中，约占7583.5%,RC发生的易感因素 女性、绝经期 甲状腺功能低下（包括临床下甲低） DMI发作模式者 BP-II型者 情感旺盛气质者 环性心境障碍者,RC发生的危险因素 酒精滥用 饮咖啡 使用兴奋剂 暴露于
4、白光下 使用BZDs（尤以阿普唑仑） 睡眠剥夺 服用抗抑郁剂,总的治疗原则,综合治疗原则长期治疗原则患者和家属共同参与治疗原则,2018/7/22,10,药物治疗基本原则,首选心境稳定剂及时联合用药加强监测不良反应谨慎使用抗抑郁剂,2018/7/22,11,药物治疗目标,急性期治疗6-8周尽快控制症状、缩短病程恢复期治疗（抑郁发作治疗4-6个月，躁狂或混合发作治疗2-3个月）防止复燃，促进社会功能康复维持期治疗（无定论，一般2-3年，或2-3个既往周期时间）防止复发，维持良好社会功能，提高生活质量,12,药物治疗首选心境稳定剂,碳酸锂 丙戊酸盐 必要时选用非典型抗精神病药,2018/7/22,
5、13,14,碳酸锂（一）,适应证轻躁狂或躁狂发作双相障碍抑郁症分裂-情感性精神障碍禁忌证 肾功能不全者、严重心脏疾病患者禁用12岁以下儿童、孕妇前3个月禁用脑器质性疾病应慎用严重躯体疾病和低钠血症患者应慎用,2018/7/22,15,碳酸锂（二）,不良反应 常见有口干、烦渴、多饮、多尿、便秘、腹泻、恶心、呕吐、上腹痛神经系统不良反应：双手细震颤、萎糜、无力、嗜睡、视物模糊、腱反射亢进 甲状腺疾病和肾脏疾病的患者慎用或禁用用法1000-1500mg/d，分23次服用,2018/7/22,16,碳酸锂（三）,锂中毒 当血锂浓度1.4mmol/L，会出现不同程度中毒症状；早期表现为频发的呕吐和腹泻、
6、无力、淡漠、肢体震颤由细小变得粗大、反射亢进当血锂浓度2.0mmol/l以上可出现严重中毒，表现意识模糊、共济失调、吐字不清、癫痫发作乃至昏迷、休克、肾功能损害血锂浓度在3.0mmol/L以上危及生命,2018/7/22,17,碳酸锂的优势,对急性躁狂疗效60% 80% 锂预防抗抑郁剂转躁效好转躁率10% 12%（单用抗抽搐剂或不用MS者约45%） 对双相抑郁有一定疗效，对难治抑郁有增效作用，预防双相复发，尤以BP I 首选 维持治疗中锂的预防自杀用锂时，自杀行为下降85.7%停用锂，自杀危险增加7.5倍（目前仍无证据说明抗抑郁剂有可靠的预防自杀及降低死亡率的作用） 维持治疗期间血锂也应在0.
7、6mmol/L以上,2018/7/22,18,起效慢，1014天 对混合性及RC疗效不好（分别为35%、25%） 对双相抑郁急性发作效不如抗躁狂，但维 持治疗可预防抑郁复发 过去躁狂发作4次以上者疗效不好 对严重躁狂疗效不好 安全性差：治疗量与中毒量接近，甲状腺 及肾功损害,碳酸锂的劣势,2018/7/22,19,丙戊酸盐（一）,适应证双相障碍重症躁狂发作混合发作快速循环发作对锂盐有禁忌者禁忌证有药源性黄疸个人史或家族史者、有肝病或明显肝功能损害者禁用有血液病，肝病史，肾功能损害，器质性脑病时慎用孕妇禁用6岁以下禁用,2018/7/22,20,丙戊酸盐（二）,不良反应常见有恶心、呕吐、厌食、腹
8、泻等。少数可出现嗜睡、震颤、共济失调、脱发、异常兴奋与烦躁不安等偶见过敏性皮疹、血小板减少症或血小板凝聚抑制引起异常出血或淤斑、白细胞减少或中毒性肝损害极少数发生急性胰腺炎药物过量早期表现为恶心、呕吐、腹泻、厌食等消化道症状，继而出现肌无力、四肢震颤、共济失调、嗜睡、意识模糊或昏迷,2018/7/22,21,丙戊酸盐（三）,用法与注意事项抗躁狂治疗应从小剂量开始，每次0.2g，23次/d。逐渐增加至每次0.30.4g，23次/d。最高剂量不超过1.8/d;缓释剂（德巴金）最初 25 mg/kg/d, 第3天再增加500 mg/d，随后进行剂量调整，使血清丙戊酸浓度保持在85125 g/ml1次
9、/d治疗期间应定期检查肝功能与白细胞计数用药期间不宜饮酒因加重其镇静作用，不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业,2018/7/22,22,丙戊酸盐的优势,混合性：急性80%，预防80%RC ： 躁狂急性70% ，预防80%，抑郁急性42% ，预防45%（Calabrase等，1993）双相躁狂：41% 71%（Bowden，1994；Pope，1991）对严重躁狂疗效优于锂盐起效较锂快，5天后达到有效剂量（Bowden等，1996）精神病性躁狂的疗效与奥氮平相似预防双相复发有效，与锂相似，但耐受性较好有效血浓度应达到有效抗癫痫血药浓度,2018/7/22,23,对双相急性躁狂疗效略差于锂 对双相抑
10、郁效微，不如锂 不良反应：胃肠道（轻），神经系统有思睡、手颤、共济失调、兴奋不安等，少见。过敏、血小板减少、白细胞减少、转氨酶升高，稀见。药物相互作用：与卡马西平合用时，两者血浓度均降低，与第一代精神病药、TCAs及MAOs合用时，本药效果降低,丙戊酸盐的劣势,2018/7/22,非典型抗精神病药物的应用-奎硫平,适应症：精神分裂症，双相躁狂发作，双相抑郁发作禁忌症：肝脏损害，心、脑血管疾病或其它低血压倾向的病人慎用不良反应：困倦，头晕，便秘，体位性低血压，口干，以及肝酶异常,24,非典型抗精神病药物的应用-奎硫平,推荐剂量：400-600mg/d ，分次口服药物相互作用：细胞色素P450 3
11、A、2D6抑制剂会增加血药浓度，但一般不需要减少奎硫平剂量可能会增加抗高血压的作用,25,非典型抗精神病药物的应用-奥氮平,适应症：精神分裂症，双相躁狂发作禁忌症：肝脏损害，心、脑血管疾病或其它低血压倾向的病人，前列腺肥大，麻痹性肠梗阻或癫痫病人慎用不良反应：嗜睡和体重增加常见。少见头晕，外周水肿，体位性低血压，口干，以及肝酶异常，EPS等。可引起2型糖尿病以及血脂升高,26,非典型抗精神病药物的应用-奥氮平,推荐剂量：5-20 mg/d 分次口服药物相互作用：与CYP450 1A2抑制剂合用（氟伏沙明）需要减少剂量；与诱导剂合用（卡马西平，吸烟）时需要增加剂量可能增加抗高血压药物的效果可能拮
12、抗左旋多巴和多巴胺激动剂,27,非典型抗精神病药物的应用-利培酮,适应症：精神分裂症，双相躁狂发作禁忌症：15岁以下儿童，孕妇及哺乳妇女不良反应：失眠，激越，疲劳，便秘。偶见体位性低血压,28,非典型抗精神病药物的应用-利培酮,推荐剂量：2-6mg/d；分次口服药物相互作用：可能会增加抗高血压的作用；可能会拮抗左旋多巴、多巴胺激动剂；氯氮平可能会降低利培酮清除率，使血药浓度升高，但通常不必调整剂量。联合卡马西平可能降低、联合氟西汀和帕罗西汀可能增加利培酮血药浓度，但通常不必调整剂量,29,非典型抗精神病药物的应用-氯氮平,适应症：精神分裂症，双相躁狂发作禁忌症：严重心肝肾疾患，昏迷、谵妄、低血
13、压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者，过敏者以及孕妇不良反应：镇静以及抗胆碱能不良反应；食欲增加，体重增加；心电图异常以及糖脂代谢异常；粒细胞缺乏症以及继发感染,30,非典型抗精神病药物的应用-氯氮平,推荐剂量：100-400mg/d；分次口服药物相互作用：与氟伏沙明合用需减量；与香烟、卡马西平合用需加量；与帕罗西汀、氟西汀、度洛西汀合用可提高氯氮平水平，但通常无需调整剂量；氯氮平可增加抗高血压药物的作用,31,32,苯二氮卓类药物的应用原则,劳拉西泮和氯硝西泮具有抗躁狂作用在躁狂发作的早期阶段，与心境稳定剂临时联合使用，可以控制兴奋、易激惹、攻击等急性症状不属于心境稳定剂，不能预防复发，
14、且长期使用可能出现药物依赖,2018/7/22,33,劳拉西泮和氯硝西泮的用法、用量,劳拉西泮口服剂量为6-12mg/d，分2-3次口服不良反应有头晕、疲劳、不安等氯硝西泮 口服剂量为6-12mg/d，分2次口服。若肌肉注射，1-2 mg/次，1-2次/ d不良反应有嗜睡、头晕、疲劳、不安、心动过速及皮疹等,2018/7/22,34,增效剂的使用,对于难治性病例（特别是快速循环），非典型抗精神病药物、钙通道拮抗剂（尼莫地平）、丁螺环酮、甲状腺素等，均可用来当作增效剂与锂盐或丙戊酸钠合用,2018/7/22,甲状腺素的使用注意事项,主要与心境稳定剂联用治疗快速循环发作，也可作为抗抑郁药的增效剂治
15、疗双相II型的难治性抑郁注意诱发毒性反应，可观察静息状态下的脉搏(130次/分)不要长期使用，不论是否有效，均应在4-6周后停药（有甲状腺功能低下者除外）T3剂量为25ug/d，1周后可加至37.5-50ug/d。T4剂量为80-200ug/d。两药不良反应主要有心动过速、血压升高、面红等,35,36,常见药物的相互作用（一）,碳酸锂 与氯丙嗪合用时，使该药的血药浓度降低与碘化物合用，可促发甲状腺功能低下与SSRIs抗抑郁药合用时，会增加发生5-羟色胺综合征的危险，要控制SSRIs剂量丙戊酸盐与氯硝西泮合用可引起失神性癫痫状态，不宜合用与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而导致药物代谢加速，可使二者
16、的血药浓度和半衰期降低与氟哌啶醇、酚噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药等，可降低丙戊酸盐的效应,2018/7/22,37,常见药物的相互作用（二）,卡马西平是CYP3A4酶的强诱导剂及肝内其他氧化代谢酶的诱导剂，其代谢物CBZ-E比卡马西平毒性更大卡马西平降低氟哌啶醇的血药浓度，使利培酮血浆浓度下降50%使氯氮平血浓度下降，尤其是突然停用卡马西平使氯氮平血浓度升高100%,而引起神经毒性及白细胞下降的危险，不建议两药合用卡马西平使阿米替林、丙咪嗪及多虑平血药浓度下降42-50%由于卡马西平与许多药物有相互作用，故临床中尽量避免联合使用,2018/7/22,38,小结：心境稳定剂的选择,轻躁狂、躁
17、狂发作或混合发作时，首选锂盐治疗，如对锂盐缺乏疗效，则选用丙戊酸盐，或在锂盐的基础上加用丙戊酸盐。对锂盐有禁忌者，则选用丙戊酸盐。对快速循环发作首选丙戊酸盐，或与抗精神病药联合用药治疗对于难治性病例，可联合应用锂盐和丙戊酸盐；若仍无效，可在原治疗基础上加用可用于治疗躁狂的抗精神病药或加用增效剂,2018/7/22,39,电抽搐治疗,适应证双相障碍严重抑郁、难治性抑郁或躁狂发作无法阻断的快速循环发作 拒食、木僵 严重自伤或自杀危险 极度兴奋躁动、药物治疗无效或不能耐受药物治疗患者躯体疾病不能接受药物治疗者,2018/7/22,40,联合用药（一）,联合治疗的时代变化三种以上药物联合治疗者由197
18、0年的30% 1990年代的43% （Frye等，2000）心境稳定剂（）抗精神病药两种心境稳定剂联用心境稳定剂苯二氮卓类心境稳定剂抗抑郁药,2018/7/22,41,联合用药（二）,碳酸锂等心境稳定剂的起效较慢，需要两周左右的时间 心境稳定剂非典型抗精神病药起效快对精神病性症状疗效好有效率高,2018/7/22,双相I型急性躁狂及混合性发作，双相II型的轻躁狂发作规范化治疗程序,第一步骤：心境稳定剂单药治疗（混合型由2、3方案开始）,锂盐,单用一种AC，如VPA/CBZ,一种AAPs,第二步骤：联合治疗,Li+AC或Li+AAP,AC+AAP(或CAP),2种AC合用,第三步骤：强化治疗,加
19、ECT,第三步骤：重新检讨,重新组织讨论,Li=碳酸锂，AC=抗抽搐剂，CBZ=卡马西平，VPA=丙戊酸盐，BZDs=苯二氮卓类，CAPs=传统抗精神病药类，AAPs=非典型抗精神病药类,1,2,3,2018/7/22,42,双相抑郁发作规范化治疗程序,第一步骤：回避使用抗抑郁剂期（在原双相维持治疗基础上）,加用锂盐,锂加LTG,加大原用锂剂量,第二步骤：联用抗抑郁剂期,在123方案中加抗抑郁剂：BPP、SSRIs、NSRIs、慎用TCAs,第三步骤：调整治疗期,换用不同作用机制的抗抑郁剂,第三步骤：强化治疗期,加ECT,LTG=拉莫三嗪，BPP=丁氨苯丙酮,1,2,3,加增效剂如非典类（喹硫
20、平等）,症状完全缓解后，应逐渐停用抗抑郁剂，以心境稳定剂进行维持治疗,2018/7/22,43,双相快速循环发作规范化治疗程序,第一步骤：MSs联合治疗（在原用心境稳定剂维持治疗基础上）,选加另一种AC：VPA、CBZ、LTG、TPM、GPT,第二步骤：加用增效剂,Li+2AC,第三步骤：加强治疗,加ECT观察,第三步骤：重新检讨,重新讨论,Li=碳酸锂，AC=抗抽搐剂，CBZ=卡马西平，VPA=丙戊酸盐， LTG=拉莫三嗪，GPT=加巴喷丁,1,1+AAP,1+其他增效剂,2018/7/22,44,45,双相抑郁急性期治疗,心境稳定剂锂盐 丙戊酸盐卡马西平心境稳定剂联合抗抑郁药拉莫三嗪非典型
21、抗精神病药利培酮，奥氮平，喹硫平 齐哌西酮，阿立哌唑,2018/7/22,46,双相抑郁药物治疗优选方案,碳酸锂+拉莫三嗪（LTG）和/或 用于急性期及维持治疗 锂尤宜用于有严重自杀危险者 三者合用适于严重或伴有精神病性症状者 对轻、中度双相抑郁选用LTG或 单用LTG治疗BP II。因其药量调整期长，适用于 发作不频者及维持治疗。如疗效不理想，改用第一方案单用喹硫平治疗BP II,2018/7/22,47,双相抑郁药物治疗优选方案,丙戊酸盐（或CBZ）+LTG和/或 用于快速循环及混合性发作的急性期及维持治疗 MECT+LTG和/或 用于治疗难治性BP及RC，混合性 缓解后间断给ECT数次，
22、稳定后停 ECT， 以药物维持,2018/7/22,48,谨慎使用抗抑郁剂！,适应证抑郁发作症状十分严重抑郁持续时间长，超过4周以上既往发作以抑郁为主要临床相，本次发作仍以抑郁为主要症状有抑郁症家族史 药物选择安非他酮（布普品） SSRIs不用诱发躁狂作用强的TCAs对双相快速循环发作者，禁用抗抑郁剂,2018/7/22,49,维持期治疗（一）,在巩固治疗期间，如无复发，可进入维持治疗期药物调整在密切观察下进行适当调整小心减去在联合治疗中的非心境稳定剂药物，或相应减少剂量使用接近治疗剂量者比低于治疗剂量者的预防复发效果要好。以锂盐为例，一般保持血锂浓度在0.6-0.8mmolL为宜,2018/
23、7/22,50,维持期治疗（二）,维持治疗的时间没有定论对于多次复发者，在病情稳定达到既往发作2-3个循环的间歇期或2-3年后，边观察边减少药物剂量，逐渐停药，以避免复发停药期间如有任何复发迹象应及时恢复原治疗方案，缓解后应给予更长维持治疗应去除可能存在的不良社会心理因素及施以心理治疗（包括家庭治疗），更有效的提高抗复发效果,2018/7/22,51,如何预防复发,维持治疗并不能完全防止双相障碍病情复发 应教育患者和家属了解复发的早期表现（睡眠障碍或情绪波动），以便他们自行监控，及时复诊复发的诱因：躯体情况明显的社会心理因素服药依从性差或药物剂量不足门诊定期随访,2018/7/22,病程特征与预后,躁狂发作和混合发作：数周到数月，平均3月抑郁发作：半年到一年，平均9月快速循环：一年4次发作或者两个循环极快速循环：48小时，三环类，舒必利，阿普唑仑预后好：躁狂发作期短暂，晚年发病，无自杀观念和共病预后差：病前职业状况不良，酒依赖，有精神病性症状，抑郁特征，发作间期抑郁残留，男性,2018/7/22,52,谢谢！,
