1、2011年ESC和EAS血脂管理指南:他汀治疗的疗效与安全,CV-1107-CR-0186,江立生上海交通大学医学院附属仁济医院心内科,2011年ESC和EAS首次联合发布了欧洲首个血脂异常管理指南,2004年NCEP ATP III,2007年中国成人血脂异常防治指南,2009加拿大血脂异常和心血管疾病预防指南,Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志.2007;35(5):390-429 Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10)
2、:567-579.Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南,2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南的亮点,Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,疗效,LDL-C目标值更低4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,Barter PJ, et al. J Lipid Res. 2010;51
3、(6):1546-53.,VOYAGER,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,*P0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比P0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 P0.001 瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#P0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 #P0.05 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比,在高危患者中，瑞舒伐他汀20mg强效降低LDL-C达50%,Nicholls S et al
4、. Atheroscler Suppl 2009; 10(2): 964 (abstract),注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,SATURN研究（2011.9.2发布）,AIM 比较瑞舒伐他汀40mg Vs 阿托伐他汀80mg对冠状动脉粥样斑块的影响；病例：1300高危冠心病患者，随访2年；方法：IVUS法测定靶冠状动脉粥样斑块体积；结果： 粥样斑总体积（TAV） ：瑞舒伐他汀 好于 阿托伐他汀 粥样斑体积百分比（PAV）：瑞舒伐他汀和 阿托伐他汀均可缩小PAV，前者缩小幅度大于后者，但没有显著性。,指南概貌：亮点与不同,Zeljko Reiner, et al. European He
5、art Journal .2011;32:17691818,疗效,LDL-C目标值更低70mg/dl 或50%,个体化治疗,针对特殊人群的不同治疗推荐,2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南：关注他汀的药物相互作用1,已确定的大量与他汀相关的重要药物相互作用可提高不良反应的风险除了普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀外，所有目前可获得的他汀主要通过CYPs的介导在肝脏代谢在特殊人群中的药物相互作用：老年患者：老年患者常存在共病，需接受多种药物治疗，而由此可影响药代动力学和药效学。他汀的药物相互作用是一个主要的安全问题，因为可潜在增加他汀相关的不良反应，如不伴CK升高的肌痛、伴CK升高的肌病，以及
6、伴CK明显升高的罕见但严重的横纹肌溶解ACS患者：对于使用高剂量他汀存在不良反应风险增加的患者(如与合用药物具有潜在药物相互作用)，应考虑应用较低剂量的他汀,Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南：关注他汀的药物相互作用2,在特殊人群中的药物相互作用：伴CKD患者：通过CYP3A4代谢的他汀可因药物相互作用导致不良效应，因此需要特别谨慎。移植患者：严重的潜在药物相互作用必须考虑，尤其是通过CYP3A4代谢的环孢素，可提高全身他汀的暴露和肌病的风险。氟伐他汀、普伐他汀
7、、匹伐他汀和瑞舒伐他汀潜在相互作用的可能性小。HIV患者：存在的安全问题归咎于降脂药物与高效抗逆转录病毒治疗(HAART) 潜在的相互作用。不同他汀与HAART的相互作用不同。,Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,最新安全通告：限制辛伐他汀使用剂量以减小肌损害,FDA提出限制辛伐他汀80mg的使用，因为这一剂量将增加肌肉损害的风险：辛伐他汀 80mg应仅被用于那些已经使用该剂量治疗了12个月以上且没有肌肉损害（肌病）的患者辛伐他汀80mg不应作为新患者的起始治疗，包括那些已经使用低剂量治疗的患者FDA要求
8、对辛伐他汀的说明书进行修改以增加新的禁忌证（不应与某些药物合用）以及当辛伐他汀与某些药物合用时的剂量限制。,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm,瑞舒伐他汀的吸收、代谢与排泄,给药,其余部分通过尿液排出，尿中约5为原形,肾脏清除,肝 脏摄取,组 织,吸收,胆汁转运,循 环,口服5小时后血药浓度达峰值,约10%发生代谢,90%剂量随粪便原形排泄(包括吸收和未吸收的活性物质),绝对生物利用度：20%,瑞舒伐他汀（可定）产品说明书,多次给药的第3天，血药浓度达到稳态,FDA批准的瑞舒伐他汀说明书中明确指出：瑞舒伐他汀的清除不经过CYP450
9、 3A4代谢,瑞舒伐他汀的清除不经过CYP450 3A4代谢无CYP450 3A4引起的药物相互作用,CRESTOR. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: June 2010,瑞舒伐他汀 90%原形排泄，无CYP450 3A4引起的药物相互作用,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.,指南概貌：亮点与不同,Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,疗效,LDL-C目标值更低70mg/dl 或50
10、%,安全性,小剂量起始，关注药物相互作用,针对特殊人群的不同治疗推荐,Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南：老年血脂异常患者的治疗推荐,Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,JUPITER老年亚组分析,目的：分析年龄70岁人群接受瑞舒伐他汀治疗的疗效和安全性设计：纳入了JUPITER研究中5695例年龄70岁的受试者受试者以1：1的比例随机接受20mg/d瑞舒伐他汀或安慰剂治疗
11、,Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96.,年龄70岁N=26562,随机分组N=5695,安慰剂导入4周,瑞舒伐他汀组N=2878,安慰剂组N=2817,年龄70岁N=63328,随机分组N=12107,安慰剂导入4周,瑞舒伐他汀组N=6023,安慰剂组N=6084,瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症,JUPITER老年亚组：老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗显著降低心血管疾病风险,随访时间（年）,累积发生率,70岁+安慰剂,70岁+瑞舒伐他汀,70岁+安慰剂,70岁+瑞舒伐他汀,Glynn RJ, et al.
12、Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96.,JUPITER老年亚组分析,瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症,JUPITER老年亚组：老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率,Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96.,*每100人每年发病率; *非致死性心梗,非致死性卒中, 血运重建, 不稳定性心绞痛, 心血管死亡HR 风险比; CI 可信区间,瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症,针对特殊人群的不同治疗推荐,Zeljko Reiner, et al. Eur
13、opean Heart Journal .2011;32:17691818,2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南：中-重度CKD（2-4期）患者中降脂治疗推荐,Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南：中-重度CKD患者的药物选择和安全性,药物选择：优选主要经肝脏途径清除的药物，通过CYP3A4代谢的他汀可因药物相互作用导致不良效应，因此需要特别谨慎。在肾衰患者（CKD 5期，GFR15 mL/min/1.73 m2）的血脂治疗中，因为肾脏排泄受限，必须使用低剂
14、量的他汀类药物。使用n-3脂肪酸以降低TG是可选择的治疗方案。药物安全性：在1-2期CKD患者中，中剂量的他汀总体耐受性良好，但晚期（3-5期）的CKD患者中，安全问题和剂量调整尤为重要，因为不良事件通常与剂量相关，并归咎于药物成分的血药浓度增加。应选择肾脏排泄尽可能少的药物。,Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,在慢性肾脏病患者中，瑞舒伐他汀的降脂和肾保护效应的疗效分析,目的：评估在慢性肾脏病患者中瑞舒伐他汀治疗对血脂水平、白蛋白尿和肾功能的影响研究设计：一项前瞻性、开放标签的临床试验纳入了91例入组前
15、6个月内无他汀治疗的患者：CKD1-3期： eGFR of 30 mL/min/1.73 m2LDL-C 120 mg/dL尿白蛋白/肌酐比值 30 mg/g血压140/90 mmHg，入组前至少接受RAS阻断剂治疗8周瑞舒伐他汀起始剂量2.5mg/d，4周后LDL-C未达标(100 mg/dL)则提高剂量至10mg/d,Abe M, et al. Endocr J.2011 Jun 14,瑞舒伐他汀显著改善CKD患者的血脂谱，并降低hs-CRP水平,Abe M, et al. Endocr J.2011 Jun 14,瑞舒伐他汀不影响CKD患者肾功能，甚至降低尿白蛋白/肌酐比值,Abe M,
16、 et al. Endocr J.2011 Jun 14,JUPITER伴中度CKD亚组分析,目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效设计：纳入JUPITER研究中3267例基线时eGFR 60 ml/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR 60 ml/min/1.73 m2受试者比较受试者均伴高敏性C反应蛋白升高( 2mg/L)，LDL-C130mg/dL平均随访1.9年（最大随访5年）,Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.,瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症,J
17、UPITER伴中度CKD亚组：伴中度CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗显著降低心血管疾病风险,Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.,JUPITER伴中度CKD亚组分析,瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症,JUPITER伴中度CKD亚组：瑞舒伐他汀20mg治疗对eGFR无不良影响,Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73.,目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效设计：纳入3267例基线时eGFR 60 ml
18、/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR 60 ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年）,JUPITER伴中度CKD亚组：伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率,Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.,*试验完成后发生,瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症,针对特殊人群的不同治疗推荐,Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,2011年ESC/EAS
19、 血脂异常治疗指南：卒中一级预防和二级预防中的降脂药物推荐,Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,JUPITER卒中亚组分析,目的：分析他汀治疗是否可降低伴高敏性C反应蛋白升高但胆固醇水平较低人群的卒中发生率设计：纳入了17802例受试者随机接受瑞舒伐他汀20mg/d或安慰剂治疗随访受试者的首次卒中发生平均随访1.9年（最大随访5年）,Everett BM, et al.Circulation. 2010 ;121(1):143-50.,瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症,JUPITER卒中
20、亚组研究：瑞舒伐他汀20mg显著降低所有卒中风险,Everett BM, et al.Circulation .2010;121:143-150.,注：瑞舒伐他汀尚未在中国获得预防心血管事件的适应症 瑞舒伐他汀尚未在中国获得卒中的适应症,JUPITER卒中亚组研究：瑞舒伐他汀20mg显著降低缺血性卒中风险,Everett BM, et al.Circulation .2010;121:143-150.,注：瑞舒伐他汀尚未在中国获得预防心血管事件的适应症 瑞舒伐他汀尚未在中国获得卒中的适应症,JUPITER卒中亚组研究：瑞舒伐他汀20mg降低缺血性卒中同时不增加出血性卒中的风险,Everett
21、BM, et al.Circulation .2010;121:143-150.,注：瑞舒伐他汀尚未在中国获得预防心血管事件的适应症 瑞舒伐他汀尚未在中国获得卒中的适应症,针对特殊人群的不同治疗推荐,Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南：在ACS和PCI患者中降脂药物的推荐,伴有急性冠脉综合征（ACS）的患者推荐在ACS住院的头1-4天期间开始高剂量他汀治疗对于使用高剂量他汀存在不良反应风险增加的患者(如老年人、肝损伤、肾损伤或与合用药物具有潜在药物相互作用)，应
22、考虑应用较低剂量的他汀在ACS后4-6周重新评估血脂，以确定血脂是否达标和相关的安全性问题，而他汀的剂量也相应地进行调整接受经皮冠脉介入（PCI）的患者在即将PCI前应考虑使用高剂量他汀强化治疗作为常规治疗，即使患者之前已接受了长期的他汀治疗(推荐等级 IIb B),Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,韩国研究设计(大剂量瑞舒伐他汀在ACS患者PCI术前序贯治疗的优势),Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51,30天研究的主要终点：30天内出现的围手术期心
23、梗12个月研究的主要终点：在12个月期间出现的MACEs(心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血驱动的血管重建),注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,韩国研究12个月研究结果:瑞舒伐他汀显著降低术后LDL-C水平,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,韩国研究12个月研究结果:瑞舒伐他汀显著降低术后hs-CRP的升幅,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,韩国研究30天研究结果：瑞舒伐他汀显著降低围手术期心梗和MACEs
24、风险,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51,不良心脏事件(MACEs)：死亡, Q波心梗, 目标血管重建, 缺血性卒中,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,韩国研究12个月研究结果：瑞舒伐他汀显著降低12个月的MACEs风险,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052,不良心脏事件(MACEs)：心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何的血管重建,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,瑞舒伐他汀在PCI术前大剂量序贯显著降低患者术后12个月发生MCAEs的风险,死亡、非致死性心梗、卒中、血管重建,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052,死亡、非致死性心梗,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,总 结,2011年ESC和EAS首次联合发布了欧洲首个血脂异常管理指南LDL-C目标值更低70mg/dl 或50%瑞舒伐他汀20mg强效降低LDL-C达50%小剂量起始，关注药物相互作用瑞舒伐他汀90%原形排泄，无CYP450 3A4引起的药物相互作用针对特殊人群的个体化治疗老年人，伴CKD 患者，卒中预防，ACS/PCI患者瑞舒伐他汀在特殊人群中循证证据,Thank you,
