1、处方调剂中的药学服务(安全与有效性监护)PHARMACEUTICAL SERVICE IN MAKE UP A PRESCRIPTION(PHARMACEUTICAL CARE ON SAFATY AND EFFICACY ),张石革 北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院 卫生部中国国家处方集全国合理用药监测网办公室 jst_,2011年9月26日-四川成都,处方调剂中的药学服务,汇报提纲:一.适应证与用药二.时辰药理学与监护三.食物与药物配伍监护四.药物相互作用监护五.溶剂与滴速监护六.药品提示标签,处方调剂中的药学服务,开场白美国Summers KM客座教授在北大医学部授课提问：从生物学
2、属性来看: 人体的基本组成单位是：“Cell” 动物狗基本组成单位是：？ 人的社会属性是“Right”，包括：生命权、健康权、身体权、肖像权、名誉权、贞操权、隐私和知情权。,处方调剂中的药学服务,传统的医学和生物学思维模式，使医务人员忽略了人权。导致“医患矛盾”。依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。,处方调剂中的药学服务,药学服务的概述 药学服务(Pharmaceutical Servece)反映了现代医药学服务模式和健康观念，体现“以人为本”宗旨，是时代赋予药师的使命，同时也是药学技术进步和药师职责拓展的结果
3、。 提供药学服务，给予患者在用药全程关怀，合理用药需要科学指导，持之以衡，永无止境!,处方调剂中的药学服务,有关处方审核 处方是执业医师为患者在治疗过程中开具的用药指令，是调配药品依据，亦是药师基本功。执业药师应依据处方管理办法、处方点评规范、侵权责任法，加强对处方的审核，监测用药安全、合理、适宜，防范差错，保证患者权益和用药安全。 在处方(药房、药店)调剂中，医、药师分负相应法律责任。医师具诊断、开具处方权；药师具审核、调配处方权,处方调剂中的药学服务,药师应认真审核处方完整、合法性、用药适宜性和合理性(1)处方用药与临床诊断相符性(超常用药利弊)，推荐用药风险；(2)剂型、剂量、给药途径的
4、正确性；(3)药物溶剂的适宜性；(4)给药时间合理性(时辰药理学)；(5)联合用药潜在不良相互作用(基因、酶)(6)食品与药品的配伍禁忌;,处方调剂中的药学服务,药师处方审核的依据(1)中华人民共和国药品管理法;(2)卫生部处方管理办法和医院处方点评管理规范；(4)中国药典(2010 年版);(5)中国国家处方集(2010年版);(6)诊疗指南45本和路径112个。第三十八条药师未按规定审核抗菌药物处方，或发现处方不适宜、超常处方未药学干预的，3次以上且无正当理由取消其抗菌药物调剂资格,处方调剂中的药学服务,一、有关适应证 适应证(Indication)是适合药物用于某些疾病或症侯群，经审核批
5、准的情况或特定的人群。 禁忌证(Contraindication) 是相对于适应证的反义词，指药物不适宜应用于某些疾病、情况或特定的人群(儿童、老年人、妊娠及哺乳期妇女、肝肾功能不全者)。或应用后反而会引起不良后果，在具体给药上应予禁止或顾忌。对禁止的指证应绝对禁止使用；对顾忌的指证应适当的顾忌，尽量不用或改换药物替代；对慎用的指证应谨慎使用，并在用药后密切观察药物的不良反应和身体情况。,处方调剂中的药学服务,(一)有关超适应证 超适应证(Overindication)又称“超常用药”，是超越药品说明书规定的疾病或症侯群范围，未经审批用于病理情况或特定人群（合理不合法)。(1)口服西地那非(万
6、艾可)用于子宫内膜增厚助孕;(2)小檗碱(黄连素)用于降低血糖；(3)口服高选择性受体阻断剂坦洛新用于降压；(4)口服调节血脂药阿托伐他汀钙用于补钙；(5)抗糖尿病药二甲双胍用于非2型糖尿病者减肥；(6)肌内注射黄体酮用于男性输尿管结石。,处方调剂中的药学服务,(1)坦洛新降低血压 北京某三甲医院心内科医师，应用坦洛新(坦索罗辛)治疗高血压病，引起纠纷，说明书适应证为良性前列腺增生症。女患者无前列腺更非前列腺增生，发生投诉而无法举证败诉。 坦洛新为高选择性肾上腺素能1受体阻断剂，其中1受体又分为1A、1B、1C亚型，1A受体主要分布于前列腺、膀胱颈、尿道平滑肌，而1B主要分布于血管平滑肌，坦洛
7、新高选择性阻断泌尿道平滑肌的1A受体，改善尿频、残尿和排尿困难等症状，而非降压。单凭经验开药而出现失误。,处方调剂中的药学服务,处方调剂中的药学服务,(2)黄体酮解除平滑肌痉挛 某医院外科医师应用黄体酮肌内注射治疗男性尿道结石，引起纠纷。黄体酮为孕激素，说明书适应证为女性月经失调、黄体功能不足、痛经、先兆和习惯性流产。虽可松弛尿道平滑肌，扩大输尿管管径，使结石下移；同时可通过竞争性对抗醛固酮作用利尿，并增加管腔内压，促使结石排出。虽本身有排石作用，但其说明书并未提及用于结石，故属于超适应证用药。妇科医师应用西地那非(万艾可)增厚子宫内膜厚度帮助着床受孕，引起质疑？,处方调剂中的药学服务,(3)
8、贝伐单抗(阿伐斯汀)老年视网膜黄斑 上海第一人民医院眼科医师应用境外生产的阿伐斯汀(安维汀)用于老年视网膜黄斑,引起61例红肿、视力模糊等不良反应，被按假药查处。贝伐单抗为靶向抗肿瘤药，说明书适应证为转移性结肠、直肠癌。 其抑制内皮细胞增殖，抑制肿瘤新生血管增生，而老年黄斑变性病理机制为眼底血管增生，视力下降，乃至失明。因此，眼科医师尝试玻璃体腔内注射阿伐斯汀，取得良效。但(1)超适应证;(2)未注册批准-假药;(3)非正常药品途径;(4)未告之。,处方调剂中的药学服务,(4)甲氨蝶呤类风湿性关节炎 抗风湿药基本改变原非抗风湿的适应证，对其具有的抗风湿作用认识较晚，使得专门抗风湿病药品极少，而
9、在临床实践中发现有效。其中甲氨蝶呤(Methotrexate)不仅被欧美国家批准用于类风湿关节炎，且我国类风湿关节炎诊治指南中成为首选药但说明书适应证为肿瘤、急性白血病，作用强，价格低廉，但在药品说明书适应证却为空白。 中国国家处方集(2010年版)提示:未被批准，循证医学证实是有效的，但应用必须谨慎。,处方调剂中的药学服务,(二)有关超适应证用药的辨证(1)超适应证用药是医学科学发展推动力，缓解病痛，是治疗少见病最佳途径。但目的是为了患者利益！(2)应有大规模RCT研究结果支持(1级循证依据);(3)临床应用必须谨慎，限制随意性，超适应证用药出现任何意外，患者采取法律诉讼医生须承担责任；(4
10、)非利益偏移，不作欺骗，科学严谨，必须超适应证用药，尊重患者知情权，用前宜告之或签署知情同意书，处方上追加签字；(5)合法途径(进口、流通)，敦促药品生产企业申报；(6)医药公司不可以任何其他形式超适应证推广药品。,处方调剂中的药学服务,(三)有禁忌证用药-忽略禁忌 禁止的指证应绝对禁止使用；对顾忌的指证应当顾忌，尽量不用或换药替代。(1)忽略说明书提示；忽略病情和患者基础疾病。 2006年6月，四川省乐山医院为一急性胰腺炎伴肿瘤者提供热量，静滴脂肪乳，一次250ml(25g)，连续5日。导致脂肪代谢紊乱而死。说明书明确提示：对急性肝损伤、急性胰腺炎、脂质肾病、脑卒中、高脂血症者禁用。而医师忽
11、视提示：胰腺炎发病与胆管阻塞、感染、高脂血症有关，禁忌脂肪；在说明书有禁忌证下应用，致患者术前死亡，被起诉,处方调剂中的药学服务,(1)抗过敏药前列腺增生症 患者男72岁，有前列腺增生史，排尿踌躇、尿细、终末滴沥，同时尿急、尿频、尿痛、尿蛋白=150mg/24小时尿、PSA=4ng/ml BP=80/135mmHg。服用非那雄胺5mg/d、特拉唑嗪1mg/d治疗，偶患感冒，购买服用银得菲(对乙酰氨基酚+氯苯那敏+伪麻黄碱)胶囊2粒，一日3次，连续2日。结果患者血压升高、BP=108/162mmHg、无尿、排尿受阻、急性尿潴留。,处方调剂中的药学服务,服用抗过敏药发生尿失禁机制： 人体排尿受副交
12、感神经支配兴奋时释放乙酰胆碱促进排尿肌收缩促进和维持排尿 前列腺位于膀胱出口围绕尿道增生后可全面压迫尿道排尿受阻 抗过敏药氯苯那敏、苯海拉明、异丙嗪可阻滞乙酰胆碱活性，使膀胱逼尿肌收缩力下降，加重增生症或引起尿潴留,处方调剂中的药学服务,服用非甾体抗炎药发生高血压机制 长期大量服用对氨基乙酚、布洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康等，可引起水钠滞留、血容量增加、血压升高或高血压危象。 目前认为肾素-血管紧张素-醛固酮系统是体内升压系统，而激肽-前列腺系统是体内降压系统，两者相互制约，共同调节机体的血压平衡。长期大量应用NSAID，抑制环氧酶，使前列腺素合成受阻，人体血压平衡失调，引起血压升高。,处方调剂中
13、的药学服务,服用磺胺药发生过敏皮疹机制 对磺胺药过敏者其中药热多发生在服药后510日；皮疹多发生在79日，常伴有麻疹样疹、瘀斑、猩红热样疹、荨麻疹或巨疱型皮炎；也有产生剥脱性皮炎致死者；严重皮炎常伴有肝炎和哮喘，也可引起光敏性皮炎。多形性渗出性红斑甚为严重，在服用长效磺胺药的儿童中多见，死亡率较高。,处方调剂中的药学服务,(2)对磺胺药过敏者禁用的药品-相似结构(1)磺酰脲类促胰岛素分泌药：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲、格列波脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲。(2)非甾体抗炎药：塞来昔布对磺胺药有过敏史者慎用(3)利尿药：氢氯噻嗪、氯噻酮、呋塞米、托拉塞米、螺内酯。(4)
14、碳酸酐酶抑制剂：治疗青光眼药如乙唑酰胺、多佐胺、布林佐胺。(5)抗痛风药：丙磺舒对磺胺药过敏者慎用。,处方调剂中的药学服务,(3)服用前药-对肝功能不全者为禁忌 部分糖皮质激素为前药(地塞米松、泼尼松)，需在肝脏转化为氢化可的松、泼尼松龙才发挥作用，肝功能不全者(AST及ALT升高、白蛋白=20g/L)应用，会增加肝脏负担。建议更换为泼尼松龙晨服。泼尼松、去炎松或地塞米松晨服，对血浆、尿中17-或17，21-羟类固醇的数量影响不大，以晨8时给药疗效最佳;另晨服可减少药物对内源性激素分泌的反馈性抑制。体内激素分泌高峰出现在晨78时,药物对脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素的负反馈作用最小。一旦停药，内
15、源性激素仍可正常分泌。,处方调剂中的药学服务,外用糖皮质激素制剂的禁忌证(1)对糖皮质激素或其赋形剂过敏者禁用。(2)不能用于皮肤溃疡或有皮肤萎缩的部位。(3)不能单独用于局部有明显细菌、真菌及病毒感染的疾病和创面。(4)强效及超强效激素(莫米松、氟氢松、倍氯米松、卤米松、哈西奈德、氯倍他索)不宜大面积使用。(5)任何外用激素制剂均不应长期、大面积使用。(6)面部和阴部等柔嫩及皱褶部位应避免长期外用。,处方调剂中的药学服务,男性 21岁, 股癣 外用皮炎平所致萎缩,处方调剂中的药学服务,女性30岁 激素依赖性皮炎,处方调剂中的药学服务,(四)药师推荐用药的风险(1)尽量推荐非处方药,处方药应依
16、据处方或说明书的适应证(勿超范围)推荐；(2)非商业利益的驱动；(3)提示应警戒的药品不良反应、有害药物相互作用；(4)征得患者或家属的同意；(5)有问题及时请教专家或医师。,处方调剂中的药学服务,(五)有关剂量的失误-剂量过小 处方管理办法规定：“处方量应遵照药品说明书的常规用量使用”，超量应用应注明原因并在处方再次签名。药品说明书规定剂量一般是指18-60岁成年人一次给药后产生治疗作用的药量，低于剂量可能无效、低效；超量可致中毒或不良反应。 “量变到质变”最典型的注译是药品。能引起最小药理效应剂量称为最小有效量(阈剂量)；使疾病获得疗效又较安全的剂量称为治疗量(常量)，为用药极限，超过有濒
17、临中毒的可能剂量为极量，为允许使用的最大量。能引起毒性的剂量为中毒量；致人体死亡的为致死量，但不属于剂量的范畴。,处方调剂中的药学服务,(五)有关剂量的失误 山东省一农民给果树喷洒农药对硫磷(1605)后身感不适，出现：毒蕈碱样症状(腹痛、瞳孔缩小、流涎、支气管痉挛);烟碱样症状(肌震颤、抽搐、心率加快、血压升高)；中枢神经症状(疲乏、烦躁、惊厥、昏迷等)。临床诊断为“有机磷中毒”。静脉注射阿托品4mg，并静滴葡萄糖注射液，1h病情加重，后抢救20min死亡。原因：(1)阿托品剂量不足，未达到“阿托品 化”。(2)阿托品不能破坏磷酸酯类物质，不能使被抑制的胆碱酯酶恢复活力，不能分解乙酰胆碱，对
18、由高毒类农药所致重度中毒应同时联合应用氯解磷定。,处方调剂中的药学服务,(二)有关剂量的失误-剂量过大 海南省陵水县医院对一入院情况尚好待产妇女进行催产，上午10：30阴道内放置米索前列醇片100g，1h后出现规则宫缩，14：45接生过程中，发现子宫破裂，子宫破口约12cm，腹腔积血5000ml，因失血过多于21：15死亡。(1)米索前列醇剂量过大,一般为2550g。(2)米索前列醇可软化宫颈，增强子宫张力及宫内压，缩短产程，利于分娩，但不良反应与剂量呈相关性(3)阴道后穹隆放置后应平卧30min，警惕因张力因素的危险(出血、宫缩、生殖器破裂)，应观察6h。,处方调剂中的药学服务,(五)有关剂
19、量的失误-剂量过大 河南一人民医院为女性胆管炎围术期者,外聘专家处方应用美罗培南10g，静脉滴注,于术后3h出现五官、牙龈出血、手术创面渗血，医师认为是正常手术后出血和牙结石出血，继续静滴，结果于术后5h出现失血性休克(血红蛋白5.7g/dl、血压30/20mmHg)，经抢救无效死亡。(1)剂量过大,一般为1g，医师笔误而药师盲目信服。(2)众多头孢(头孢孟多酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯、唑林、布烯、曲松、哌酮、甲肟、唑肟、克肟、美唑、米诺、拉氧头孢、美罗培南可抑制肠道正常菌群，减少维生素K合成，导致维K依赖性凝血因子合成减少；并减弱凝血功能(低凝血酶原血症)而致出血。应监测出血、凝血指标、
20、补充维生素。,处方调剂中的药学服务,二.人体的生物钟 人体生物钟规律即指体内调控某些生理、生化和行为有节奏地出现的生理学机制。(1)肝脏合成胆固醇时间多在夜间02时；(2)血小板双相聚集性的增强在晨起69时；(3)胃酸分泌晨起511时最低，下午2次晨2时最高；(4)胰岛细胞分泌胰岛素晨始升高，午后达峰，凌晨跌谷;同时3餐出现3次血糖高峰，血浓度由20IU/ml而升到50150IU/ml。(5)糖皮质激素分泌具昼夜节律，710时为高潮(约450nmol/L)，随后渐降(下午4时约110nmol/L)，午夜0时为低潮(由促皮质激素昼夜节律),处方调剂中的药学服务,人体大约有300多种与生命活动，各
21、种分泌、排泄都有节律变化，而药物在体内的吸收和代谢直接受到相关酶分泌和受体作用的影响，如根据酶和受体的分泌和活动节奏选择适合用药时间，很可能疗效更好、不良反应更小。,处方调剂中的药学服务,(一)重要活性物质时辰性:乙酰胆碱和组胺02时肝脏胆固醇合成02时心肌缺血主峰612时，次峰1824时，尤以第1主峰儿茶酚胺、肾素晨67时血管紧张素、血管紧张素、醛固酮晨68时胃酸下午2时至次晨2时 血小板双相聚集性晨69时 癌细胞上午10时生长最快，次峰在2223时,处方调剂中的药学服务,(二)病理学的时辰性 心肌梗死和心源性猝死有昼夜节律。一项研究纳入703例患者，发现心肌梗死发作频率在晨醒后明显增加，9
22、10时达峰；稳定或不稳定型心绞痛发作的昼夜节律十分相似。对1002例慢性稳定型心绞痛患者的总计33999次发作进行分析，发现从06时发作次数最少，6时后增多，1012时发作达峰，这一节律在劳力型心绞痛者尤其显著。 抗心绞痛药疗效也有节律性，钙通道阻滞剂、受体阻断剂、硝酸酯类药上午服用，明显扩张冠状动脉、改善心肌缺血，下午服用作用强度不如前者。,处方调剂中的药学服务,(三)药物作用的时辰性-平喘药 哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能下降，呈昼夜节律性变化：一般于夜晚或清晨气道阻力增加，呼吸道开放能力下降，可诱发哮喘；凌晨02时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感的时间；黎明前肾上腺素和环磷腺苷(c
23、AMP)浓度、肾糖皮质激素低下，是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。睡时，体内皮质激素水平最低，哮喘也多发生在此时，故夜间睡前应用糖皮质激素、茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。,处方调剂中的药学服务,(三)药物作用的时辰性-调节血脂药 体内的脂肪约66在体内合成，仅33源于食物。虽然几乎所有器官均可合成胆固醇，但主要场所是在肝脏和小肠。7080胆固醇由肝脏合成，因此，肝合成的胆固醇是形成高脂血症主要原因。 肝合成胆固醇主要在夜间进行,合成高峰在凌晨23时;(1)胆固醇合成酶系统在夜间合成增加；(2)雄、雌激素于夜间分泌增加,促进三酰甘油升高，使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快;(3
24、)-唾液淀粉酶活性最高。,处方调剂中的药学服务,(三)药物作用的时辰性-抗高血压药 正常人由于血管的舒缩规律，血压在昼夜之间有着显著的周期变化！ 晨起6时后开始升高，7时正常工作， 9 10时达峰。在傍晚开始降低，3时睡眠期降至最低。血压昼夜节律变化主要与脑脊液中肾上腺素昼夜变化有关，血液、尿液、脑脊髓液中的肾上腺素在915时维持在较高水平，而在睡眠中处于低水平。 血压首峰: 910时 血压次峰: 1416时 血压谷值: 06时chen CH,Ting CT,Lin SJ,et al.Am J Cardiol,1995,75:1239,处方调剂中的药学服务,抗高血压药-血压晨峰出现 交感神经活
25、性 脑脊髓液肾上腺素915时 儿茶酚胺 肾素 血管紧张素 醛固酮 肾上腺素能受体活性 一氧化氮,血压升高,处方调剂中的药学服务,处方调剂中的药学服务,处方调剂中的药学服务,抗高血压药的给药时间-杓型高血压 在给药上，抗高血压药应遵循时辰药理学和血压节律，给药时间治疗学包含了24h血压模式的流行病学和可能的给药时间(节律)来决定抗高血压药的药效学和药动学，包括显著降低清晨的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，使升高的昼、夜和24h平均血压恢复正常，使异常的24h血压模式变为正常的杓型模式，从而降低心血管事件的风险。于血压高峰前给药可有效控制血压。杓型高血压晨起。Hermida R， C，Smol
26、ensky， M H. Chronotherapy of hypertensionJ. Cun Opin nephrol HypertensJ.2007，13:501506,处方调剂中的药学服务,抗高血压药的给药时间-非杓型高血压(1)少部分患者(约10%);(2)由于血压昼夜节律异常、动脉硬化、左心功能不全，血压于夜间降低10%或日间血压20%，血压曲线呈非杓型，为非杓型高血压。(3)为高血压者血压昼夜节律异常的一种形式。(4)发生脑卒中、肾功能障碍、左心室肥厚危险性增高(5)患者左心室心肌质量及心肌质量指数明显增加，舒张早期血流的峰值流速减慢，心房收缩期血流的峰值流速、流速积分加大。孙宁玲
27、，暮 扬，荆珊，等.人体血压类型与风险J.中国高血压杂志，2007，15(1):2628Gosse P，Lasserre R，Minific C，et al.Blood pressuer surge on rising hypertensJ.Hypertesion，2004，22：11131118,处方调剂中的药学服务,(6)非杓型高血压病患者较杓型者更易发生左心室肥厚及左室舒张功能减退，脑卒中的发生率明显高于杓型患者，且脑血管损伤比杓型患者严重，无症状脑血管病多发生于非杓型高血压。 因此，对非杓型患者于血浆峰值前给药效果最明显，同时可提高血浆中一氧化氮的含量，有利转变为杓型状态。研究显示，晚
28、间服用培哚普利与晨服比较，晚间用药则能更好的降压，切可扭转非杓型高血压为杓型高血压状脑血管病多发生于非杓型血压。 Hermida R， C，Smolensky， M H. Chronotherapy of hypertensionJ. Cun Opin nephrol HypertensJ.2007，13:501506,处方调剂中的药学服务,(三)药物作用的时辰性-抗心绞痛药心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午612时。其中不稳定型心绞痛发作峰时间为612时，慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为1011时611时冠状动脉血流明显减少，心肌缺血、血小
29、板聚集增加，为心肌供血不足高峰，此时也最易发生心绞痛。故上午用药比下午用药更有效。 急性心功能不全其表现为呼吸困难，多发生于夜间熟睡时，因此治疗用药最佳时间为凌晨34时。,处方调剂中的药学服务,(四)抗菌药物的药效/药动学类型: 依据药效学指标(PD)：最低抑菌浓度(MIC)和抗生素后效应(PAE)；药动学指标(PK)：药-时曲线下面积(AUC)、达峰浓度(Cmax)、半衰期(t1/2)、作用时间(T)。PK/PD旨在研究抗菌药物剂量、抗菌活性与血浆浓度或作用时间的相关性。.浓度依赖型：抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，而与细菌接触时间关系不密切;具首剂接触作用(FEE);有较长的
30、PAE;提高峰浓度可提高疗效。药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰利霉素、两性霉素、甲硝唑、替硝唑等。,处方调剂中的药学服务,1.氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素(1)集中一日剂量1次给药，有利于Cmax/MIC812倍;(2)提高血浆峰浓度疗效好;不必顾虑与细菌接触时间;(3)1次给药耳、肾毒性多次给药，一次给药消除加快，dC/dt=kC，多次给药在体内积累多。 异帕米星一日1次给药可减少耳、肾毒性，与一日2次或阿米卡星一日2次给药相比，异帕米星的耳、肾毒性较低，血肌酐增高和肾损伤百分比均低。(4)通道关闭：首剂给药后阴性菌可产生适应性耐药，第1次给药后616h耐药性最高，24h敏感性又恢复，在第次
31、给药时不仅杀菌作用弱，且增加耐药。 基于上述结论：氨基糖苷类的给药时间应每日次，且下午2时注射毒性最低。不应一日多次！ Craig WA. J Antimicrob Chemother,1993 ,31 (Suppl D):149.,处方调剂中的药学服务,1.氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素 一项对肾皮质细胞损伤和凋亡的研究显示，异帕米星的毒性较其他氨基糖苷类低。最新研究表明，氨基糖苷类抗生素的肾毒性与每日给药时间与次数也密切相关，当每日1次、于下午1:30给药时，肾毒性发病率最低。主要机制是肾脏肾小管细胞摄取氨基糖苷类的药动学呈非线性和饱和性以及昼夜节律性。应尽量避免午夜凌晨期间给药。 El M
32、ouedden M, Laurent G, Mingeot-Leclercq MP, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2000,44(3):665. Ougier F, Claude D, Maurin M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003;47(3):1 010.,处方调剂中的药学服务,2.短效-内酰胺类-时间依赖型抗生素 时间依赖型：血浆半衰期短(4h内)；抗菌活性与接触细菌时间密切相关，时间越长活性越大；与血浆峰浓度关系较小，仅高于MIC的40% ；几无PAE和首剂接触作用;对繁殖期细菌作用明显，对
33、静止期细菌影响小，即“繁殖期快速杀菌剂”。此外，在高渗环境中，细菌细胞壁损伤或缺损，细菌仍能继续生存或潜伏，但无致病力，称L-型细菌；停药后可迅速修补与合成细胞壁，恢复致病力。 包括青霉素类、短效的头孢菌素、氨曲南、短效大环内酯类、万古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。,处方调剂中的药学服务,2.短效-内酰胺类-时间依赖型抗生素(1)血浆峰浓度不宜过高，当血浆浓度低于MIC时，细菌很快生长，达到MIC时增加浓度并非增加疗效；(2)延长高于MIC的持续时间，高于MIC40%时的疗效最佳。需维持一定时间的血浆浓度，才可保证疗效。(3)一日多次(24次)，保持持续接触和打击细菌时间 青霉素
34、疗效与给药方法直接相关，有效给药方法为每隔6h给药次，保持有效的血浆浓度。青霉素仅在细胞分裂后期细胞壁形成的短时有效，在短时间以较高的血浆浓度对治疗有利。静滴给药宜将1次剂量溶于50100ml氯化钠溶媒中，于0.5h滴毕，既可在短时间内形成较高血浆浓度，又减少因药物分解而致敏。,处方调剂中的药学服务,.时间依赖型且持续较长的抗菌药物 具有时间依赖性抗生素的基本性质，但有较长的PAE或血浆半衰期，要求延长药物接触时间，但允许血浆药物浓度有一定波动。包括有链阳霉素、四环素类、糖肽类、碳青霉烯类、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。当前的主要问题:(1)对时间紧、不能保证一日多次给药者、尽量选择浓度依赖型抗
35、菌药物；(2)注意时间间隔(静滴-输液-静滴)，3次3餐 (3)尽量选择能转换替代治疗的药物（静滴-口服）;(4)阿奇霉素不宜长时间连续服用(5日)。,处方调剂中的药学服务,三、联合用药潜在不良相互作用 药物相互作用泛指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上药品，一种药受另一种药的影响，由于其间或与人体间的作用，改变了一种药品原有性质、体内过程和组织对药品的敏感性，改变药品的效应和毒性。相互作用是双相的，有益的使疗效协同或毒性降低；有害的使疗效降低和毒性增强，可带来严重甚至危及生命的后果。相互作用亦有发生在体外，引起的理化反应使药品出现浑浊、沉淀、变色和活性降低，即为配伍禁忌。如维生素C+苯巴
36、比妥钠(浑浊析出)、青霉素+异丙嗪(沉淀)。,处方调剂中的药学服务联合用药增加药品不良事件的风险,处方调剂中的药学服务,(一)联合用药不良相互作用-调节血脂药 血脂异常多为混合性血脂增高,鉴于没有全效药，单一药物治疗往往难以奏效,！单药加倍,不如两药搭配! 如单纯增加他汀类药剂量(加倍)降脂效果(LDL-ch)提高2.23%,但他汀类+依折麦布=提高25%。 他汀类药+非诺贝特混合性高脂血症 他汀类药+烟酸低HDL-ch血症 胆酸螯合剂+依折麦布高CH血症 非诺贝特+-3脂肪酸严重高TG血症 胆酸螯合剂+烟酸严重混合高脂血症,处方调剂中的药学服务,正常血管,动脉粥样斑块进展,脂质沉积,斑块破裂
37、/血栓形成,处方调剂中的药学服务,联合用药潜在不良相互作用-调节血脂药表1.血脂异常的临床简易分型_分型 表现 相当于WHO表型TC 高胆固醇血症 增高 a、TG 高甘油三酯血症 增高 、bTC+TG 混合型高脂血症 增高+增高 HDL-ch增高LDL-ch 高低密度脂蛋白血症 LDL-ch增高HDL-ch 低高密度脂蛋白血症 降低 、V_,处方调剂中的药学服务,联合用药潜在不良相互作用-调节血脂药,指标 他汀类 药 贝丁酸类药降低脂蛋白酯酶(LDL) 降低富含甘油三酯脂蛋白升高高密度脂蛋白(HDL) 降低餐后血脂改善LDL大小的特性预防脂蛋白氧化,+,+,处方调剂中的药学服务,联合用药潜在不
38、良相互作用-调节血脂药 采用阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀单药治疗发生肌溶解症的危险相似且低，1万人每年横纹肌溶解症发生率为0.44；贝丁酸类为2.82(p0.56)；而未用药者发生率为0(p0.56)。 但他汀类+贝丁酸类的危险性增加，特别是老年糖尿病患者使用阿托伐他汀、普伐他汀与一种贝丁酸类联合治疗横纹肌溶解症发生率增至5.98(死亡31例)。表现为弥散性的肌痛(胸背、腰肩、腿足、乳房)、肌软弱(肢体无力)、赤褐色尿、肌酸激酶(CPK)升高至大于正常值10倍（25200U/L10）以上、肌红蛋白(Mb)升高3倍(70ng/ml3)。,处方调剂中的药学服务,服用他汀类药发生肌病机制-处理措施
39、：(1)改变细胞膜脂质组成，影响胞膜的通透性和稳定性，并影响胞膜上的钠-钾通道，导致细胞损伤。(2)抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶和下游甲羟戊酸通路。(3)增高肌细胞内钙浓度，使氯通道失活。(4)联合应用酶抑药，干扰CYP3A4(洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀)、CYP2C8(洛伐他汀)、CYP2C9(氟伐他汀、瑞舒伐他汀)、CYP2C19(瑞舒伐他汀)代谢，使在体内蓄积。(1)以中等剂量他汀类和贝丁酸类联合应用，肌病发生率较低，剂量不宜过大，且不宜在同一时间服用。(2)晨起服用贝丁酸类药而晚上服用他汀类药；或隔日分别交替服用。,处方调剂中的药学服务,0 4 8 12 16 20 24,
40、瑞舒伐他汀13-16,阿托伐他汀14,非诺贝特4.9,吉非贝齐1.5,氟伐他汀1.2,联合用药潜在不良相互作用-调节血脂药血浆半衰期,普伐他汀1.5,洛伐他汀3,辛伐他汀3.2,处方调剂中的药学服务,血清TC、TG水平与心血管事件和死亡率呈U型，但过低CH和TG水平可致非心血管事件和死亡率增加，包括脑出血、卒中、肿瘤、感染、抑郁、含甾醇结构泌激素分泌缺乏。因此，调脂应有底线，注意控制血清TC、TG水平不宜过低。 TC在体内参与细胞及胞膜组成，并对维持细胞膜起着重要作用。血清TC水平过低，会使细胞膜弹性降低，脆性增加，致使血管壁脆弱。加之脑内小血管缺乏外周组织支持，抵抗血压变化的能力较低，当血压
41、骤然升高时，血管极易破裂出血。,处方调剂中的药学服务,TC是体内重要激素的原料，在代谢后转化为孕醇酮，再由孕醇酮合成肾上腺皮质激素、孕酮、雄激素、雌激素等。对调节糖、脂肪和蛋白质代谢，水、电解质平衡、应激性反应、免疫功能均有重要影响。如TC水平过低也不利于健康。因此，调脂对缺血性卒中有预防作用，但对出血性中风作用并不显著，特别当LDL-ch小于1.8mmol/L时，就有脑出血的危险。70岁以上男性中，血浆TC值低于4.14mmol/L 者，其罹患忧郁症的危险几率为其他人的3倍，所以对高脂血症者，在调脂药治疗时注意评估其风险。 高脂血症缺血性脑卒中 低脂血症出血性脑卒中,/3,处方调剂中的药学服
42、务,(二)联合用药不良相互作用-抗血小板药 为保护抗血小板药所致的胃黏膜损伤，ACC提倡抗血小板药氯吡格雷+质子泵抑制剂，但均经CYP2C19代谢，(1)氯吡格雷为前药；(2)体内分2步代谢，均经CYP2C19，约2%的活性成分与血小板P2Y12受体结合，发挥抗血小板作用，即使受到极小干扰，均影响疗效和导致心血管不良事件。(3)CYP2C19具多态性(25个)，常见CYP2C19*2，约有50%中国人,34%黑人, 25%白人,19%美裔墨西哥人携带至少一种功能降低的CYP2C19*2 等位基因，他们均为慢代谢者，可与抗血小板药相互竞争CYP2C19，降低疗效，增加心血管不良事件和卒中的风险。
43、 ACCF/AHA Clopidogrel Clinical Alert: Approaches to the FDA “Boxed Warning”，J Am Coll Cardiol, doi:10.1016/j.jacc.2010.05.013 (Published online 28 June 2010),处方调剂中的药学服务,处方调剂中的药学服务,处方调剂中的药学服务,处方调剂中的药学服务,处方调剂中的药学服务,联合用药潜在不良相互作用-抗血小板药 研究显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用增加心脏突发事件及死亡率(增加50%)，氯吡格雷+奥美、兰索、泮托、埃索美拉唑均经CY
44、P2C19、CYP2C8、CYP3A4代谢！是否选择雷贝拉唑、雷尼替丁！ 奥美兰索埃索泮托雷贝(极少代谢) (1)应用氯吡格雷时慎用PPI，必要时改用影响较小的雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝；或用不经CYP代谢的抗血小板药普拉格雷；(2)间隔2-4个半衰期；(3)2010年3月美国FDA要求修改标签“氯吡格雷潜在因减效而增加心血管事件风险孙忠实.抗血小板药在心血管事件的利弊权衡J.中国医院用药评价与分析杂志，2009，9(7):485.,处方调剂中的药学服务,联合用药潜在不良相互作用,处方调剂中的药学服务,(三)联合用药不良相互作用-抗抑郁药 5-羟色胺(5-seroton
45、in，5-HT)在自然界分布极广，在大脑中参与多种功能，如情感、睡眠、嗜好、血压、疼痛、焦虑、抑郁、偏头痛等。而5-HT再摄取抑制剂主要抑制神经末梢对5-HT的再摄取，增加突触部位5-HT浓度，并减少大脑内5-HT的氧化脱氨降解，增强中枢5-HT神经功能和受体部位5-HT含量，发挥抗抑郁作用。 但正常的5-HT代谢途径如受到阻断、受体被抑制或再摄取过程被抑制，则造成5-HT体内大量蓄积，引发5-HT综合征，出现精神错乱、出汗、腹泻、高血压、发热、神经肌肉阵颤或震颤等症状。,处方调剂中的药学服务,(三)联合用药潜在不良相互作用-抗抑郁药 能阻断5-HT受体或增强5-HT功能的药品有(1)抗过敏药
46、：赛庚啶；(2)曲坦类抗偏头痛药：舒马曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、佐米曲普坦、阿莫曲普坦、依来曲普坦；(3)单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰、帕吉林、苯乙肼、异唑肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺(4)减肥药芬氟拉明；(5)抗抑郁药氯米帕明、阿米替林、丙咪嗪。 当与曲坦类抗偏头痛药、单胺氧化酶抑制剂、芬氟拉明联合应用时，应警惕引发5-HT综合征。应注意在停用单胺氧化酶抑制剂后14天才可应用，反之亦然。,处方调剂中的药学服务,四、食物与药物潜在不良相互作用-水 水是七大营养素(碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素、微量元素、纤维素和水)之一，“宁可7日无餐，不可1日没水”！ 喝水是每天经常作的事情。但在服用某些药时
47、，宜多饮水或不宜饮水，否则是“ 旱水行舟”或“水蔓金山”，因为此时饮水已不单是满足生理需要，而是对疗效有益，作为配合治疗的一部分，宜予提示患者重视。,处方调剂中的药学服务,(1)水化治疗的药品 为减弱药物毒性，避免器官损伤，或治疗采用“水化疗法”。(1)蛋白酶抑制剂：在联合治疗(鸡尾酒疗法)多数可形成尿道或肾结石，为避免尿结石发生，宜增加进水量(2)双磷酸盐：阿仑膦酸钠(福善美)、帕屈膦酸钠(雅利达)、氯屈膦酸钠在治疗高钙血症时，可致电解质紊乱和水丢失。(3)抗痛风药：排酸药如硫氧唑酮(痛风利仙)、丙磺舒或别嘌醇，应多饮水，减少尿酸结石形成的危险，并预防肾结石。(4)抗尿结石药：排石冲剂、优克龙(日本消石素)宜多饮水，稀释尿液以冲洗尿道，降低尿液盐类浓度，减少尿盐沉淀。(5)电解质：口服补液盐(ORS)粉、补液盐2号粉，每袋加5001000毫升凉开水冲溶后服下。,
