1、阵发性血红蛋白尿,机制,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种获得性造血干细胞基因突变的克隆性疾病。造血干细胞中的Xp22.1上的PIG-A基因发生突变。,机制,部分或完全血细胞膜糖化磷脂酰肌醇（GPI）锚合成障碍，至锚连接蛋白缺失。细胞抵抗补体攻击的能力减弱，导致细胞细胞容易被破坏，发生溶血。疾病可累及多个细胞系。,机制,CD55：衰变加速因子，阻止C3变成C3bCD59：膜反应溶解抑制物，抑制MAC形成,机制,正常细胞,PNH细胞,临床表现,血管内溶血骨髓衰竭血栓,临床表现,栓塞症状肾衰腹痛肺动脉高压呼吸困难性功能障碍感染,如下情况应除外PNH,不明原因的血管内溶血Coomb试验阴性的溶血
2、不明原因的血栓所有的骨髓衰竭疾病，尤其伴有病态造血,类型,典型PNHAA/PNH或PNH/AA，MDS/PNH或PNH/MDS小PNH克隆,诊断标准,国内标准：1987年11月，上海，中华医学会全国溶血性疾病专题会议。,PNH的诊断条件,临床表现符合PNH,PNH的诊断条件,实验室检查 .HAM试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿Rous试验)等。A.两项以上阳性。B.一项阳性，但两次以上阳性或一次规范操作即时复查仍阳性有溶血的直接或间接证据，或肯定的血红蛋白尿能除外其他溶血(自免、G6PD、遗传球、阵发性冷性血红蛋白尿)。 .流式细胞检查CD55或CD59阴性中性粒或红细胞大与10
3、%(5-10%为可疑),诊断,符合临床表现，具备上述两项中的一项可诊断。,诊断标准,国外诊断标准：实验室中证明存在对补体敏感的红细胞,PNH/AA,PNH-AA：确定PNH，后出现AA，无PNH表现AA-PNH：确定AA，后出现PNH，无AA表现PNH伴AA：两者均有，表现以PNH为主AA伴PNH：两者均有，表现以AA为主,PNH/MDS,类似于PNH/AA,诊断是否精确？,早期试验（HAM、蔗糖水、蛇毒因子溶血等）受操作及实验条件影响大，假阴性及假阳性率均高。 CD55、CD59：PNH RBC在因严重溶血或溶血输血后很难检测到；PNH患者往往存在严重粒细胞缺乏，很难检测到PNH粒细胞；少部
4、分患者仅粒细胞受累；敏感性为5-10%。少见的CD55、CD59先天性缺陷会导致假阳性。,如何更精确？,实验室检查,HAM糖水蛇毒溶血冷凝激素,红系粒系,粒系,红系,CD55CD59,FLAER,红细胞能检测/假阴性,锚连蛋白/假PNH,锚,FLAER,嗜水气单胞菌溶素变异体(FLAER)。1998年Diep等报道嗜水气单胞菌(HEC)毒素能特异地与细胞膜上GPI锚连蛋白结合，随后立即聚合成多具体，插入细胞膜脂质双层，在膜上形成孔洞致溶破。PNH细胞缺乏GPI蛋白而抵抗毒素保持细胞完好。,FLAER,FLAER在所有具有GPI锚连蛋白的白细胞上都有特异性表达，所以正常人及非PNH贫血FLAER
5、成100%阳性。,FLAER,PNH正常PNH,FLAER,FLAER,FLAER,目前FLAER一般用于有核细胞的检测，不能评价红细胞的PNH克隆。由于红细胞表面没有气单胞菌溶素前体产生所需要的蛋白水解酶类，尽管表达在红细胞表面的血型糖蛋白不是锚连蛋白，但是由于血型糖蛋白与气单胞菌溶素前体结合力较弱，因此限制了FLAER在红细胞中的应用。,诊断,症状CD55、CD59、FLAER,治疗,异基因干细胞移植支持治疗免疫抑制剂糖皮制激素C5单克隆抗体(Eculizumab)雄激素化疗(DA方案等)朋替佐米？,治疗,小于10%的PNH小克隆患者若无明显临床症状，通常无需治疗，但应密切监测PNH克隆（
6、6-12个月一次）。小PNH克隆病例对激素及免疫抑制剂效果好。小PNH克隆治疗主要针对骨髓衰竭，而非PNH克隆。,质疑,C5单克隆抗体(Eculizumab)。其治疗可明显减少输血次数，改善生活质量，减少血栓形成。主要针对血管内溶血效果显著，对血管外溶血及骨髓衰竭无帮助。价格昂贵治疗机制：养虎为患终身用药,疗效（国内）,近期临床痊愈：1年无血红蛋白尿发作，不需输血，血象(包括网织红)恢复正常。近期临床缓解： 1年无血红蛋白尿发作，不需输血，血红蛋白恢复正常近期明显进步：血红蛋白尿发作频度、贫血严重程度、骨髓增生状况任何一项进步两级近期进步：任何一项进步无效：无变化或恶化,疗效（国外）,缓解：临床及实验室检查均无PNH表现。临床无表现，实验室检查仍有PNH红细胞，属于临床缓解。明显进步：不需输血，血红蛋白增长大于等于30g/L。进步：输血间隔时间明显延长，或白细胞增加1或血小板增加25无效,预后,无论哪种PNH，反复发作的血栓事件均提示预后不良。PNH除异基因移植外不能治愈，动态监测PNH克隆。FLAER精确监测PNH克隆可给与患者提供更加个性化的治疗方案。,谢谢,
