1、脂 肪 肝,大庆油田总医院老年病科姜国红,脂肪肝的概念,是指由于各种病因引起的肝细胞脂肪变和脂肪储积。正常肝脏含脂量2-4%，当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，或组织学上每单位面积见1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝。,脂肪肝的分类,1. 酒精性脂肪肝（并发/继发酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化,统称酒精性肝病）2. 非酒精性脂肪肝（NAFLD) 单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎（NASH) 脂肪性肝纤维化 脂肪性肝硬化3. 急性脂肪肝（包括：妊娠急性脂肪肝、药物如四环素中毒、Reye综合症，等),脂肪肝流行病学,中国人群患病率约10% 上海教师 1600人 8.8% 杭州职工 3015人 5.
2、2%（男 7.06 %， 女 3.23 %） 南京干部 1119人 10.2%（男11.4 %，女 6.8 %） 四川寺僧 0.27% 引自刘天舒，余永谱，王泓，梁西等流行病调查资料 患病率随年龄而增加 3050岁中青年人群 10% 50岁以上 24.6%,不同职业人群脂肪肝患病率（浙江绍兴市共调查11372人）,年龄 机关职员 饮食业 工人 （4111人） （3282人） （3979人） 20-30岁 1.33% 3.66 % 2.43 % 30-40岁 5.98% 6.56 % 4.01 % 40-50岁 14.66% 12.40 % 10.46 % 50岁以上 27.99 % 26.00
3、 % 16.09 % 何江等，中华流行病学杂志，1999，20（3）：169,脂肪肝患病率正不断上升，人群呈年轻化趋势,2003年，北京14个单位共计6009位员工体检结果 脂肪肝发病率 26.1% 高血脂发病率 30.5% 分别比1998年的监测发病率高出 2.9%和 7.8% 海军总医院动态监测的流行病学数据，健康网 2004年3月8日,具有脂肪肝易患因素者 N=1000 p=100%,肥胖、糖尿病、药物 p=25%,脂肪肝p=19%,20%,非酒精性脂肪性肝炎（NASH) p=4%,肝硬化 p=0.3%,每日饮酒精量大于30-60g p=10-20%,酒精性脂肪肝 p = 4- 10%,
4、酒精性脂肪性肝炎 p = 4-8%,酒精性肝硬化 p = 0.2-0.3%,80%,10%,U. Leuschner Non-alcoholic Steatohipatitis(NASH) March 2002,45%,85%,3-5%,西方,脂肪肝病因长期饮酒或酗酒饮酒史超过5年，折合酒精量大于40g/日，或两周内暴饮史 中华医学会制定的酒精性肝病诊断标准（草案）2001年10月2000年浙江省调查18244人中，酒精性肝病患病率4.34%（酒精性脂肪肝 0.95%,酒精性肝炎 1.51%，酒精性肝硬化0.68%，轻症肝损害1.21%) 厉有名 ，中华消化杂志 2002，22（1）：38,饮
5、酒与肝病流行病学调查,日均饮酒量与AF患病率的关系 日均饮酒量 饮酒人数 AF患病率 G/d n % 20 880 3.52 20 170 8.24 30 42 11.90 40 99 13.13 50 79 18.99,饮酒年限与AF患病率的关系饮酒年限 饮酒人数 AF患病率 年 n % 5 261 2.68 5 293 6.82 10 233 5.58 15 144 8.33 20 339 7.67,罗金燕等，中华肝脏病杂志，2002，10（6）：467-8,2. 肥胖 是脂肪肝的主要致病因素，52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖发生率62-100%（中位数71%）。
6、肥胖的诊断标准 体重指数（BMI) = 体重（公斤）/身高（米）2,* 中国肥胖症建议诊断标准，卫生部疾控司，中华流行病学杂志2002，23（13）：5-10 中心型肥胖者（腰围：男性85cm，女性80cm），更易引起脂肪肝,肥胖发生的因素 1. 不合理的饮食结构，喜食高脂肪及过量糖类，喜食零食及夜宵。 2. 多坐少动的生活方式 3. 有高血压、糖尿病、及高脂血症的家族遗传因素 4. 社会因素，社会活动多、暴饮暴食，媒体过分宣传儿童高脂 食物,3.糖尿病性脂肪肝 约占DM的50-60%，脂肪肝病人伴DM的为25-36%。4.高血脂 脂肪肝中有高脂血症者占35.8%，其中高三酰甘油血症者26.5
7、%，高胆固醇血症者占22.4%，混合型者占15.3%。 5.药物 泼尼松、四环素、抗肿瘤药物（如甲氨蝶呤）、雄激素、三苯氧胺、硝苯地平等。6.短期内体重迅速下降 减肥手术、空回肠短路手术、长期厌食、营养不良 7.病毒性肝炎,脂肪肝的发病机理,1. 脂肪代谢异常游离脂肪酸（FFA）输送入肝肝合成游离脂肪酸和甘油三酯脂肪酸在肝线粒体氧化VLDL分泌减少，甘油三酯转运障碍,2.胰岛素抵抗(IR),IR是亚细胞、细胞、组织或机体的一种病理生理状态。本意指需要超过正常量的胰岛素 (Ins)始能在Ins的效应器官产生正常的生理效应。现在IR的概念则泛指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低。,胰岛素的
8、生理作用,（1）胰岛素对糖代谢的作用促进葡萄糖进入细胞通过促进葡萄糖转运蛋白（ GluT)合成及细胞内转移(肌肉,脂肪)肝细胞不含GluT，通过细胞内外葡萄糖浓度差，弥散入胞促进葡萄糖利用增加糖酵解，使葡萄糖转变为能量抑制肝脏释放葡萄糖促进糖原合成抑制糖异生,（2）胰岛素对脂代谢的作用刺激脂肪合成、抑制脂肪分解降低血游离脂肪酸抑制酮体生成（3）胰岛素对蛋白质代谢的作用促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解抑制氨基酸转变为葡萄糖（糖异生）,胰岛素对葡萄糖转运的作用,U. Leuschner Non-alcoholic Steatohipatitis(NASH) March 2002,胰岛素抵抗的产生机理
9、,（1）胰岛素受体前因素 胰岛素基因突变、胰岛素抗体形成、胰岛素受体抗体形成、胰岛素降解加速等（2）受体缺陷 胰岛素受体数目减少、亲和力下降以及结构异常（3）受体后缺陷 GluT的异常、细胞内葡萄糖磷酸化障碍、线粒体氧化磷酸化障碍、胰岛素受体底物-1（IRS-1） 基因突变、FFA增多、TNF-作用等,IR往往与脂肪肝、糖尿病、高血压症、高血脂症等同时存在，构成所谓代谢综合症( MS ) 1999年WHO提出： IR和高血糖患者，如同时有高血压、高三酰甘油血症、低高密度脂蛋白血症及中心型肥胖、微量白蛋白尿中的两项或两项以上者可诊断代谢综合征（MS）IR是MS发病的中心环节，脂肪肝及肥胖又会加重
10、IR,代谢综合征,肥胖,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,高血糖,糖尿病,脂肪肝,高血压,高脂血症,高尿酸血症,高粘滞血症,冠心病,时间 血糖 胰岛素 C-肽(餐后h) (mg/dl) (u/ml) (pmol/l) 0 80 22.4 345 (70-100) (1.9-23) (295-378)1 172 190.5 2238 (189) (30-120) (937-1760)2 180 180.02 2314 ( 150 ) (20-100) (863-1567)3 147 112.03 1245 (120 ) (1.8-43) (640-939)BMI = 24.1腰围 = 90cm,IGT高
11、血糖高胰岛素血症,中心性肥胖,超重,高血压高脂血症高胆固醇血症,IR,B超：脂肪肝,MS,病例1,3. 氧应激及脂质过氧化损伤,二次打击（two-hit)学说：,初次打击,各种病因,胰岛素抵抗,脂肪肝,第二次打击,反应性氧化物（ROS）,脂质过氧化,脂肪性肝炎,诱发,脂肪肝,高热量饮食肥胖,第一次打击,第二次打击,游离脂肪酸摄入氧应激缺血,激活脂质过氧化,肝组织ATP,对内毒素敏感性,脂肪性肝炎肝纤维化肝硬化,脂肪量,UCP2,巨噬细胞功能,NASH发病的二次打击机制,U. Leuschner Non-alcoholic Steatohipatitis(NASH) March 2002,4.
12、瘦素（Leptin)作用,Leptin是机体脂肪组织主要调节因子： 通过与其受体结合参与中枢反馈调节，抑制摄食，促进外周脂肪分解，抑制脂肪合成，调节机体脂肪稳定脂肪肝患者Leptin水平升高，可能原因： 瘦素抵抗，致高瘦素血症Leptin通过放大选择性炎症介质反应，使肝脏脂肪化,Leptin通过抑制胰岛素受体底物-1（IRS-1）的磷酸化及与其相关联的磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）活性，导致胰岛素抵抗（IR）。Leptin通过JAK-STAT3途径激活肝星状细胞，促进转化生长因子-表达，增加细胞外基质合成，可能是促纤维化发生的细胞因子。,5. 环境因素 饮食、营养状态、食物污染及肝炎病毒感染
13、(主要是HCV)等。6. 遗传因素 ALD是多基因遗传性疾病，乙醇脱氢酶(ADH)、细胞色素P450 (CYP2E1) 、醛脱氢酶(ALDH)均有遗传多态性。7. 免疫反应8.肝窦内皮细胞窗孔改变,游离脂肪酸TNF-其他肽类介质遗传易感性,胰岛素抵抗,突变（如,apoB、MTTP）缺陷（如,胆碱） 碳水化合物过量（如,TPN）药物（如,他莫昔芬）毒素（如,碳氢化合物）,其他因素,脂肪沉积（NAFL）,细胞损伤（NASH）,形态学改变（气球样变、Mallory小体）,炎症,纤维化/肝硬化,游离脂肪酸氧应激,基因多态性环境或饮食因素,脂肪肝发生机制,Brant A,et al.Hepatology
14、,2003,37(5),脂肪肝的诊断,1. 症状：单纯性脂肪肝 症状不明显脂肪性肝炎 腹胀、食欲减退、乏力或有右上 腹不适或疼痛 25%合并肝纤维化 1.5-8%已有肝硬化2. 体征：肝脏轻度至中度肿大，一般无脾肿大，15% 轻度胆汁淤积性黄疸8% 蜘蛛痣或食道静脉曲张,3.超声弥漫细密的高回声（明亮肝），肝实质回声强度肾回声近场回声密集增强而远场衰减肝内血管影像变细或显示不清，有时也会有不均匀的分布肝脏轻度或中度肿大,4 CT肝/脾CT值小于1CT又可作为不均匀脂肪肝和其他疾病的鉴别。5 MRI 不比CT更敏感对局灶型脂肪肝及血管影像的鉴别有帮助。,6 .实验室检查ALT及AST： ALD和
15、NASH时，程度不重GGT及ALP： ALD时常见GGT，25%ALPCHE： 慢性肝病时往往TBIL及PT： 一般无改变血常规： 50-70%的病人出现贫血 ALD时VitB6、B12、叶酸缺乏，产生巨细胞性贫血 MCV，合并GGT升高，高度提示ALD WBC及PLT，见于脾功能亢进其它 ： ALD时可检出糖缺乏性运铁蛋白 血脂， 血糖 纤维化四项测定可反映纤维化的活动度,7.肝穿刺病理组织检查,为诊断脂肪肝的金标准分级 1级 33%肝细胞脂变 2级 33-66%肝细胞脂变 3级 66%以上肝细胞脂变 坏死炎症活动度 1级（轻度）、2级（中度）、3级（重度）纤维化的分期 S1、S2、S3、S
16、4,NAFLD组织学分型 1型 仅脂肪变性 2型 脂肪变性+炎症 3型 脂肪变性+气球样变性 4型 脂肪变性+纤维化 和/或 Mallory小体 3型和4型可诊断为NASH,Matteoni CA,et al,Gastroenterology,1999,116:1413-1419,脂肪肝的治疗,脂肪肝是可逆的1. 治疗原发病 2. 禁酒3. 合理膳食 适量糖类、高蛋白质、低脂肪、低胆固醇饮食。其中饱和脂肪酸摄入量应低于总热量的10%，胆固醇小于300mg/d。鼓励进食粗粮、蔬菜、水果，避免零食、加餐。,4.适量的体育锻炼，减轻体重，消除肥胖,半年内减去目前体重的510，即每月减重12kg，可对
17、健康带来益处减肥速度过快（5kg/m），可诱发或加剧脂肪性肝炎和纤维化减肥对脂肪性肝病的改善并不总是有效，部分病人减肥后肝病恶化,5. 药物治疗： 迄今临床上尚无满意的药物 熊去氧胆酸（UDCA）可降低血脂，并稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子以前非对照研究发现，UDCA 13-15mg/kg.d 治疗NASH成年患者，有明显疗效但最近一项随机对照临床实验提示，UDCA对NASH无效多烯磷酯酰胆硷 为肝窦内皮和肝细胞膜稳定剂，降低脂质过氧化，减少肝细胞脂变及其伴同的炎症和纤维化。 抗氧化剂 维生素E、S-腺苷甲硫氨酸、还原型GSH、水飞蓟素、N-乙酰半胱氨酸等减少氧应激及脂质过氧化所致的肝
18、纤维化，确切疗效有待证明。,改善胰岛素抵抗/胰岛素增敏剂二甲双胍： 促进胰岛素与其受体结合、外周组织利用糖，肝糖 产生，TNF 合成，高胰岛素血症改善噻唑烷二酮类： 罗格列酮 曲格列酮因诱发急性肝衰已被美国FDA停用阿卡波糖降血脂药 有异议，需严格适应症。 可能趋使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而促使脂质贮积并损害肝功能。,中医药 日本报导大、小柴胡汤治疗脂肪肝有效。国内也有应用其它复方的报导，但均缺乏严格的有对照的试验，疗效尚待肯定。常用的中药有丹参、川芎、泽泻、何首乌、山楂、枸杞子、黄岑、黄精、姜黄、大黄等。,6.肝移植,是终末期NAFLD抢救生命的唯一选择肝移植后早期NAFL极易复发脂肪化
19、的肝脏耐受缺血再灌注损伤的能力下降，不能作为供肝,脂肪肝的预后,脂肪肝的预后主要取决于其病因四环素、黄磷中毒、妊娠等引起的急性脂肪肝预后险恶，死亡率很高；绝大多数慢性脂肪肝预后良好，NASH五年、十年生存率分别约67%、59%；病毒性肝炎合并脂肪肝时，其预后基本上取决于肝炎本身的进程；非酒精性脂肪肝的重症度与导致纤维化的重症糖尿病及体重骤减有关；脂肪肝一旦发展为肝硬化，其预后与一般的门静脉性肝硬化相同。,NAFLD随访10年肝硬化发生率（%）,10,20,30,40,1型,2型,3型,4型,Matteoni CA,et al,Gastroenterology,1999,116:1413-141
20、9,不同组织类型的脂肪肝预后不同,不良的生活方式 （饮食、社会行为）,脂肪量增加（脂肪细胞）,胰岛素抵抗综合征,脂肪细胞在脂肪肝发病中的作用,肿瘤坏死因子拮抗素瘦素,游离脂肪酸脂肪连接素血管紧张素,2 型糖尿病中心型肥胖高血压高三酰甘油血症脂肪肝,Arthur J. Insulin resistance,obesity,and fatty liver disease.,3.胰岛素抵抗(IR),IR是指末梢组织及肝脏对胰岛素的敏感性减低，发生高血糖和高胰岛素血症 IR主要机制为过度游离脂肪酸抑制胰岛素受体底物-1（IRS-1） 的酪氨酸磷酸化，下调IRS-1信号，从而发生受体后缺陷，导致胰岛素抵
21、抗。胰岛素敏感性也受肽类介质调节。脂肪组织，富含能调节下游代谢活性的细胞因子和肽激素产物，包括TNF-、瘦素等，后者在IR中也发挥作用。,反应性氧化物（ROS）,脂质过氧化,FAS配体,细胞因子释放,MDA/HNE,细胞死亡,纤维化,Mallory小体,PMN浸润,MDA/HNE,MDA/HNE,HNE,TNF-,TGF-,TGF-,IL-8,注：MDA，丙二醛；HNE，； TNF，肿瘤坏死因子； TGF，转化生长因子； IL-8，白细胞介素8,线粒体过氧化物酶体,氧化,CYP2E1CYP4A,脂肪酸,氧化,NASH的肝细胞损伤机制,IR是多种疾病发病的“共同土壤”和共同危险因素,IGT 2型
22、糖尿病高TG血症 低HDL-C血症中心型肥胖 脂肪肝高血压 动脉粥样硬化冠心病 脑血管病,高尿酸血症纤溶活性降低微量白蛋白尿血瘦素增高（抵抗）,包括：,1988年Reaven首次称之为X综合征，1990年代后Zimmet、Alberti、DeFronzo、Stem等又命名为胰岛素抵抗综合征（IRS）或代谢综合征（MS）,IR是MS发病的中心环节，脂肪肝及肥胖又会加重IR,3. 氧应激及脂质过氧化损伤,二次打击（two-hit)学说：,初次打击,各种病因,胰岛素抵抗,脂肪肝,第二次打击,反应性氧化物（ROS）,脂质过氧化,脂肪性肝炎,诱发,脂肪性肝炎持续存在（炎症坏死循环）,多重打击,ECM合成
23、降解,肝纤维化,NAFL组织学类型与预后,132例NAFL随访10年，其中98例前后肝活检，发现3型和4型NAFL分别有21和28发生肝硬化，1型和2型几无肝硬化与普通人群的9.5/10,000死亡率相比，3型、4型病例死亡率增加（11）NAFL死因依次为冠心病和糖尿病（12/43）、肿瘤（11/43）、肝病（9/43）各组病例总的死亡率虽无明显差异，但3、4型病例肝病相关死亡显著增多,Gastroenterology，999;116:1413,NAFLD形成肝纤维化的危险因素,糖尿病/肥胖,年龄,AST/ALT,0,0,4,50,12,13,47,66,1,1,1,1,45岁,45岁,框中数字为有明显纤维化的病人%,谢 谢！,
