1、结直肠癌个体化靶向治疗的新纪元,爱必妥在转移性结直肠癌一线治疗中的地位,表皮生长因子受体 （EGFR）与KRAS在CRC发病中的作用,ERBITUX,KRAS基因突变时，无论EGFR是否被配体激活，KRAS蛋白（p21 ras）均处于持续的活化状态KRAS突变是CRC发病过程中的早期事件，存在于4045%的CRC患者中KRAS突变提示预后不良,Cervantes A, Casado E , Van Cutsem E, Sastre J , Andr T, Humblet Y, van Laethem J, Zubel A , Gascn N, de Gramont A,西妥昔单抗联合 FOLF
2、OX-4 用于EGFR表达阳性的 mCRC 一线治疗的 II 期临床研究(ACROBAT),Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3: Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性,ERBITUX initial 400 mg/m2 2-h infusion then 250 mg/m2 1-h infusion weekly,Oxaliplatin85 mg/m2 (day 1),Folinic Acid200 mg/m2 (day
3、1 and day 2),5-FU400 mg/m2 bolus, then 22-h continuous infusionof 600 mg/m2 (day 1 and day 2),Q 2 w,weekly,爱必妥 + FOLFOX-4用于mCRC一线研究设计,Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,年龄 18 岁，组织学确认的 IV 期 CRC入组时PS评分 75 岁者 PS 评分须为 0 )至少存在一个二维可测量的病
4、灶(CT 或 MRI)足够的骨髓、肝、肾功能,爱必妥 + FOLFOX-4用于mCRC一线患者入组条件,Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,爱必妥 + FOLFOX-4用于mCRC一线研究终点,主要终点:ORR次要终点:PFS疗效持续时间生存期安全性,Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information prese
5、nted at ECCO 2005,爱必妥 + FOLFOX-4用于mCRC一线患者特征和既往治疗情况,Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,爱必妥 + FOLFOX-4用于mCRC一线 疗效,Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,未观察到 3/4 级输液
6、反应,爱必妥 + FOLFOX-4 用于mCRC一线安全性,Cervantes et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,爱必妥 + FOLFOX 用于mCRC一线治疗具有惊人的活性:有效率 72%疾病控制率 95%中位 PFS 12.3 months中位生存期 30 months在现有的mCRC一线治疗方案中，爱必妥 + FOLFOX 达到的有效率 (72%)是最高者之一,爱必妥 + FOLFOX-4 用于mCRC一线结论 (1),Cervant
7、es et al. Eur J Cancer 2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,爱必妥 + FOLFOX-4 用于mCRC一线结论 (2),爱必妥 + FOLFOX 能使23的肝转移最初不能切除的患者得以切除肝转移灶爱必妥 + FOLFOX 耐受性良好,Cervantes et al. Eur J Cancer2005;Supplement 3:Abstract 642. Updated information presented at ECCO 2005,爱必妥联合奥沙利铂方案
8、用于mCRC一线治疗的II期临床研究,爱必妥 联合伊立替康用于mCRC的一线治疗,爱必妥联合伊立替康方案用于mCRC一线治疗的II期临床研究,CRYSTAL III 期临床试验: 研究设计,分层分析: 地区ECOG 评分入组人群:随机入组 (n=1217)安全性分析 (n=1202)ITT 人群 (n=1198),FOLFIRIIrinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks),爱必妥 + FOLFIRI爱必妥 (IV 400
9、mg/m2 on day 1,then 250 mg/m2 weekly)+Irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+ LV (every 2 weeks),R,表达EGFR的mCRC,Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000),CRYSTAL III 期临床试验：研究终点,主要终点无进展生存期PFS (盲法独立评估委员会评估)次要终点客观有效率ORR (独立评估)疾病控制DCR (CR+PR+SD)总
10、生存期OS生活质量 (EORTC QLQ-C30)安全性,Van Cutsem E, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3001),CRYSTAL 研究主要终点: PFS (ITT 人群),PFS estimate,Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000),PFS time (months),1-year PFS rate:23% vs 34%,PFS ITT: HR=0.85; p=0.048mPFS ERBITUX + FOLFIRI: 8.9 monthsmPFS FOLFIRI: 8.0 month
11、s,独立评估委员会评价的ORR结果,Van Cutsem E, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3001),39%,47%,有效率 (%),p=0.0038a,aCochranMantelHaenszel test,CRYSTAL 研究KRAS 基因表达分析: 目的和方法,回顾性分析肿瘤组织KRAS基因突变状态对爱必妥 FOLFIRI一线治疗mCRC的PFS和RR的影响KRAS可评估人群的疗效再评价从保存的肿瘤组织标本中提取基因组DNA石蜡包埋，福尔马林固定组织使用定量PCR技术检测密码子12/13的KRAS突变状态,Van Cutsem E, et al. J
12、Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2),CRYSTAL 研究KRAS突变分析的可评估人群,1063 (88.7%) 例患者: KRAS 检测可评估,666 (62.7%) KRAS 野生型,397 (37.3%) KRAS 突变型,Group A: 214 (53.9%),Group B: 183(46.1%),1198 例患者(ITT),Group A: 316 (47.4%),Group B: 350 (52.6%),FOLFIRI,ERBITUX + FOLFIRI,Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 20
13、09; Abstract No: 6077,CRYSTAL 研究KRAS突变状态与疗效的相关性次要终点: 有效率,P0.0001,FOLFIRI,ERBITUX+ FOLFIRI,KRAS 野生型 (n=666),KRAS 突变型 (n=397),p=0.3475,FOLFIRI,ERBITUX+ FOLFIRI,Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,CRYSTAL 研究ITT人群与KRAS不同状态患者疗效数据对比,KRAS 突变率 37.3%（397/1063）,Van Cutsem E, et al.
14、 ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,结论: CRYSTAL 研究,在FOLFIRI的基础上联合爱必妥可以显著延长KRAS基因野生型患者的 OS：23.5个月 对比 20.0个月 (HR=0.796; p=0.0094)在FOLFIRI的基础上联合爱必妥可以显著延长KRAS基因野生型患者的 PFS：9.9个月 对比 8.4个月 (HR=0.696; p=0.0012)爱必妥FOLFIRI可显著提高KRAS基因野生型患者的有效率：57.3% 对比 39.7% (p0.0001)KRAS野生型和突变型患者的3/4度毒副反应发生率相似,OPUS: 研
15、究设计,主要终点经确认的总有效率ORR (由独立评审委员会评估)次要终点PFS OS 转移病灶的根治性切除率 安全性,爱必妥 + FOLFOX4a400 mg/m2 initial IV infusion (day 1)then 250 mg/m2 weekly+ oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks,FOLFOX4aOxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks,可检测到EGFR的mCRC,R,分层： ECOG PS 0/1, 2,Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2
16、008;26 (Suppl. abstract 4000),aTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity,OPUS 临床研究: KRAS 基因突变状态分析,目的回顾性观察肿瘤KRAS基因突变状态对FOLFOX 爱必妥一线治疗mCRC的有效率和PFS的影响,Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000),OPUS 研究: KRAS 可评估人群,315 (93.5%) subjects: KRAS 可评估
17、患者,179 (56.8%) KRAS 野生型,136 (43.2%) KRAS 突变型,Group A: 77 (56.6%),Group B: 59 (43.4%),337 subjects (ITT),Group A: 82 (45.8%),Group B: 97 (54.2%),FOLFOX,ERBITUX + FOLFOX,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,KRAS 野生型: n=179 (56.8%),p=0.0027,OPUS 研究: KRAS基因突变状态对有效率的影响,34.0,57.3
18、,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,OPUS 研究: ITT人群与KRAS不同突变状态患者疗效数据的对比,KRAS 突变率 43.2%（136/315）,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,结论: OPUS 研究,对于KRAS野生型患者，FOLFOX联合爱必妥可以显著提高疗效： 中位OS达4.3个月有效率提高达23 (57% vs 34%; p=0.0027) PFS (p=0.0064)复发转移风险降低43FOL
19、FOX联合爱必妥安全性良好,Meta分析: KRAS野生型患者的OS,*Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,Meta分析汇总,*Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,爱必妥一线治疗转移性结直肠癌的总结,KRAS基因突变状态可以做为爱必妥治疗的疗效预测因子；爱必妥联合标准化疗方案（FOLFIRI 或 FOLFOX）一线治疗KRAS野生型的结直肠癌患者，能够显著提高总生存期、有效率，并能够降低肿瘤复发转移的风险；爱必妥
20、联合标准化疗一线治疗KRAS野生型的结直肠癌患者的安全性良好,结 论,KRAS是第一个可以用于对治疗转移性结直肠癌的靶向药物进行选择的生物标记物爱必妥开辟了转移性结直肠癌个体化治疗新纪元爱必妥联合标准化疗方案是KRAS野生型转移性结直肠癌一线治疗的重要新选择,主要研究终点KRAS野生型患者的总生存,COIN study in 1st-line mCRC,Patients with mCRC;之前未接受过化疗;适合做化疗;无需检测 EGFR,随机,Arm AContinuous OxMdG/XELOX + ERBITUX(400 mg/m2 day 1, then 250 mg/m2 weekl
21、y),Arm BContinuous OxMdG/XELOX,Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),次要研究终点KRAS突变型; KRAS, NRAS, BRAF均为野生型; 或有任何基因突变患者的总生存无进展生存期客观缓解率生活质量卫生经济学评价,Arm CIntermittent OxMdG/XELOX,COIN: KRAS 野生型患者的疗效,Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),COIN: 整个治疗过程中化疗药物的剂量强度,各治疗组之间药物剂量减少存在很
22、严重的不平衡1两组中, 奥沙利铂治疗组的药物维持时间比卡培他滨治疗组的长1个月(p0.001)2,1Adams et al, BJC 2009;100:251258; 2Maughan T, et al. (ASCO-GI 2010 Abstract No. 124),Oxal reduced,Any delay,Capec reduced,ERBITUX reduced,Change in dose intensity (%),p0.001,p0.001,p0.001,Oxal reduced,Any delay,5-FU reduced,ERBITUXreduced,p=0.21,p=0.
23、73,p=0.29,Change in dose intensity (%),COIN: 氟嘧啶治疗的无进展生存期,HR for interaction (OxMdG vs XELOX) p=0.07,KRAS野生型患者,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,Survival estimate,0,6,12,18,24,30,36,42,48,XELOX,XELOX + ERBITUX,XELOX (n=485),0,6,12,18,24,30,36,42,48,OxMdG,OxMdG + ERBITUX,OxMdG (n=244),Time (months),HR=1.06,HR
24、=0.77,Time (months),Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,COIN: 接受二线治疗的情况,KRAS野生型患者,Patients (%),在二线治疗中，联合爱必妥组的使用明显减少,p=0.006,p=0.008,p=0.002,65,53,33,54,22,42,Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),KRAS 野生型患者,p 70, prior RT, ECOG 2,病理学证实的 mCRC二维
25、可测量病灶EGFR 检测阳性 ( IHC)以奥沙利铂为基础的治疗失败 失败 = 疾病进展或不能耐受最后一次治疗的6个月内,EPIC 研究主要入组标准,EPIC 研究患者的基线特征,EPIC 研究既往化疗方案,EPIC 研究有效率和疾病控制率,p-value = 0.0001,p-value = 0.0001,PROPORTION PROGRESSION FREE,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,18,4.0 mo,2.6 mo,MONTHS,HR = 0.692 95% CI = 0.617 0.776,西妥昔单抗+ 伊立替康; N = 648,伊立
26、替康单用; N = 650,P-value = 0.0001,EPIC 研究 PFS,PROPORTION ALIVE,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,MONTHS,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,HR = 0.975 (95.03% CI = 0.854 1.114),STRATIFIED LOGRANK P-VALUE = 0.7115,Overall Survival,* 大部分患者接受了伊立替康 + 西妥昔单抗治疗,EPIC 研究： 研究的后续治疗,Survival Probabilit
27、y,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Survival Time Months,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,10.2 mo,6.2 mo,IRINOTECAN; N = 345,Cetuximab+ IRINOTECAN; N = 575,EPIC 研究：未接受后续治疗患者的OS,*Goldberg, AACR 2007,奥沙利铂治疗失败后mCRC二线治疗的疗效 与历史数据的对比,EPIC 研究 安全性,与伊立替康单用相比，西妥昔单抗联合伊立替康组：RR显著提高(16.4% vs. 4.2%, P0.0001)
28、 PFS 显著提高(4.0月 vs. 2.6月, P0.0001)西妥昔单抗联合伊立替康是奥沙利铂一线治疗失败患者的标准二线治疗方案。,EPIC 研究 结论,爱必妥是mCRC二线治疗的新标准 NCCI Guideline ( 2007 ),一线FOLFOX治疗失败后 爱必妥FOLFIRI 爱必妥伊立替康一线FOLFIRI治疗失败后 爱必妥伊立替康 爱必妥单药,爱必妥单药提高mCRC三线患者的生存,爱必妥单药用于化疗失败mCRC的 II期临床研究 与BOND研究的结果一致,在EGFR 表达阳性 mCRC患者中进行的非随机II期临床研究,Saltz et al. J Clin Oncol 2004
29、;22:1201-1208; Lenz et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 3536 Updated information presented at ASCO 2005,西妥昔单抗单药治疗晚期CRC患者的III期临床研究 (NCIC CTG and AGITG CO.17),H. Au, C. Karapetis, D. Jonker, C. OCallaghan, H. Kennecke, J. Shapiro, D. Tu, R. Wierzbicki, J. Zalcberg, M. Moore,A trial of the Nation
30、al Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group(NCIC CTG) and the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG),Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17: mCRC 的随机III 期临床研究,EGFR 检测( IHC ),* Cetuximab 400 mg/m2 IV week 1 then 250 mg/m2 IV weekly,疾病进展 或毒性不可耐受,分层: 中心 ECOG PS (0 o
31、r 1 vs. 2),REGISTER,随机分组,1:1,Cetuximab* + BSC,BSC alone,所有推荐的治疗均失败或不能耐受,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究: 主要入选标准,入组标准组织学证实的mCRC，EGFR 检测阳性 (IHC) ECOG PS 评分 0, 1,2既往 anti-TS 治疗既往伊立替康或奥沙利铂治疗 转移性疾病治疗失败或 6 个月内复发或 证实不适合当前的治疗排除标准既往使用过 EGFR 抑制剂,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meetin
32、g,NCIC CTG CO.17研究: 研究终点,主要终点总生存 次要终点PFSORR (RECIST 标准)安全性 QoL成本效益分析 (稍后报道),Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究: 患者特征,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究: 既往化疗方案,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17研究: 疾病进展后的特殊抗癌治疗,Abstract# 4002 2007 ASC
33、O annual meeting,CETUXIMAB + BSC,CENSORED,BSC,CENSORED,NCIC CTG CO.17研究: 总生存(OS),HR 0.77 (95% CI =0.64 0.92) Stratified log rank p-value = 0.0046,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17研究: PFS,CETUXIMAB + BSC,CENSORED,BSC,CENSORED,Proportion Progression-Free,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.
34、6,0.7,0.8,0.9,1.0,MONTHS,0,3,6,9,12,15,HR 0.68 (95% CI =0.57 0.80) Stratified log rank p-value 0.0001,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究: 总有效率,* 4 Cetuximab patients with PR and 6 with SD, and 2 BSC patients with SD were still active at data cut-off and not included (censored)
35、 in data above for “best” response,D Jonker et al AACR 2007,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 K-Ras基因分析,Genomic DNA extracted from FFPET slides or sectionsAssessed by bidirectional sequencing for codon 12/13 mutationsNo difference between K-ras mutated and WT patients re: demogr
36、aphics, previous treatment or other variables,N=572 randomized: ITT subset,N=394: K-ras assessed subset (69%),N=164 (42%)突变型,N=230 (58%)野生型,Karapetis C et al, WCGIC Barcelona, 2008,ITT人群与KRAS不同状态患者疗效数据对比,KRAS 突变率 42%（164/394）,Karapetis C et al, WCGIC Barcelona, 2008,NCIC CTG CO.17 研究: 3 / 4 级副反应事件,*
37、 低镁血症为实验室毒性，未出现临床相关症状或不良反应,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究:健康相关生活质量 (HRQoL),*与基线相比，任何时间点的分值变化均 -10 *与基线相比， 无分值变化 10,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,8周和16周时HRQoL下降*患者比例的灵敏度分析,* 与基线相比分 -10; * Fishers 精确检验,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究: 疗效和安全性结果,与单用最佳支持治疗(BSC)相比，西妥昔单抗显著延长了OS, PFS, 并提高 RR 在CRC的治疗中，西妥昔单抗是首个显示单药治疗具有生存获益的生物靶向药物与既往的单药研究报道一致，此项研究中西妥昔单抗单药亦显示了良好的安全性。,Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting,NCIC CTG CO.17 研究: HRQoL 总结和结论,
