1、2011血脂领域的热点问题,华中科技大学协和医院心血管病研究所生物靶向治疗教育部重点实验室廖玉华,ICUHInstitute of Cardiology Union Hospital,1. AS发病机理：是LDL惟一作用？还是LDL和单核/巨噬细胞双刃剑？2. 强化降脂他汀的安全性问题？3. ACS-PCI术前负荷剂量他汀治疗：是强化降脂？还是抗炎作用？,血脂领域的热点问题,AS发生两必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 2008）,内皮功能受损是AS启动环节LDL-C是AS重要致病因子炎症反应参与AS致病全过程,为什么LDL具有致炎症作用？,LDL,HDL,TRIGLYCERIDE
2、,CHOLESTERYLESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREECHOLESTEROL,PROTEINS,5-6%,22-26%,35-45%,6-15%,22-25%,-7%,10-20%,25%,-5%,-45%,20-25nm,8-13nm,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇脂,磷酯,游离胆固醇,蛋白质,富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL),20123nm蛋白颗粒具有较好的免疫源性,目 标100mg/dL,LDL-C 水平 (mg/dL),*危险度很高的患者以及 高 TG、非HDL-C100 mg/dL的患者的治疗选择;*治疗选择:70 mg/dL=1.8 mmol/
3、L; 100 mg/dL=2.6 mmol/L; 130 mg/dL=3.4 mmol/L; 160 mg/dL=4.1 mmol/L,或最佳水平70mg/dL*,100,70,130,160,190,高危险度,CHD或CHD等危症(10年危险度20%),中高危险度,2种危险因素(10年危险度10-20%),中危险度,低危险度,2种危险因素(10年危险度10%),2种危险因素,目 标130mg/dL,或最佳水 平100mg/dL*,目 标130mg/dL,目 标160mg/dL,Circulation 2004;110:227-39,NCEP ATP III 推荐的LDL-C新目标 (2004
4、更新版),Ridker PM, N Engl J Med 2008;359(21):2195-207.,既往无CAD病史 男性 50 岁女性 60 岁LDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/L,他汀降低LDL-C和抗炎症(降hs-CRP) 对于减少心血管事件均发挥重要作用,LDL-C10060mg/mL,hs-CRP 2 mg/mL,Cholesterol,dolichols,ubiquinones,Regulating pacemaker enzyme,MECHANISM OF ACTION. INHIBITION OF CHOLESTEROL SYNTHESIS,他汀作用靶点,
5、9,体外实验阿托伐他汀抑制Th1细胞反应 他汀抑制Th1 效应能够被甲羟戊酸阻断,*P0.05 vs. cultured without atorvastatin group# P0.05 vs. cultured with atorvastatin (3mol/L) group,Cheng X, Liao YH, et al. Circulation. 2004;110 (17) Supplement III: 696-697,LDL-C作为治疗目标的推荐,I-A：极高危人群LDL-C 1.8mmol/L Apo B 80 mg/dLIIa-A：高危人群LDL-C 2.5mmol/L Apo
6、 B 100 mg/dLIIa-C：中危人群LDL-C 3.0mmol/L,European Heart Journal (2011) 32, 17691818,2011ESC/EAS 血脂异常管理指南,LDL和HDL代谢与动脉粥样硬化形成,apoA-1,N Engl J Med 2007;356: 1304-1316,CEPT,LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶， CETP=胆固醇脂转移蛋白,胆固醇逆向转运：LDL-C与HDL-C治疗策略研究,Baseline Characteristics of the 208 Study Patients Who Com
7、pleted the 14-Month Assessment of Carotid IntimaMedia Thickness,ARBITER 6-HALTS,Results: Lipid ConcentrationsNiacinNiacin,Niacin: HDL,increased by 18.4%to 50 mg per,P 0.001,Ezetimibe,P = 0.01,Ezetimibe,deciliter, LDL and TG,Ezetimibe: LDL,Niacin,decreased by19.2%, to 66 mgper deciliter,P = 0.01,Ezet
8、imibe,P = 0.001,EzetimibeNiacin, LDL-C, HDL- C, TG (median),Ezetimibe,17.620.1 mg/dL,2.85.7 mg/dL,-9 mg/dL,Niacin,10.024.5 mg/dL,+7.59.2 mg/dL,-36 mg/dL,ARBITER 6-HALTS,Results: Primary EndpointBetween-group Change in Carotid Intima-Media Thickness,Niacin was superior to,ezetimibe for the,primary en
9、dpoint of the,between group,difference in carotid,intima-media thickness.,P = 0.003GLM for repeatedmeasures,ARBITER 6-HALTS,Results: Major Cardiovascular Events,Major adverse cardiovascular events occurred at a significantly lower incidence in,the niacin (2/160 patients 1.2% vs. the ezetimibe group
10、(9/165 patients 5.5%),Chi-square p=0.04; Log-rank p = 0.047,ARBITER 6-HALTS,ARBITER 6 HALTS试验的意义,依折麦布组LDL-C下降19.2%, 降到66 mg/dl（1.7 mmol/L,P0.001)，HDL-C下降5%，CIMT没有显著变化烟酸组LDL-C下降12%，HDL-C升高18.4%，（升到50 mg/dl，P-44% (80-95 mg/dl)增加胆固醇流出斑块： ApoA1+9% (150 mg/dl) HDL-C +15% (45-55 mg/dl),廖玉华 诸骏仁. 临床心血管病杂志 2
11、010，26（1）：1-3,ICUHInstitute of Cardiology Union Hospital,1. AS发病机理：是LDL惟一作用？还是LDL和单核/巨噬细胞双刃剑？他汀发挥调脂和抗炎作用，逆转斑块的胆固醇转运主要是HDL2. 强化降脂他汀的安全性问题？3. ACS-PCI术前负荷剂量他汀治疗：是强化降脂？还是抗炎作用？,血脂领域的热点问题,新发糖尿病,2010年Lancet上发表了他汀与糖尿病发生风险的荟萃分析,目的：探讨他汀的应用与糖尿病进展是否存在相关性设计：分析了13项他汀治疗的随机、对照研究，共91140例受试者，平均随访4年,Sattar N, et al. L
12、ancet. 2010;375(9716):735-42.,阿托伐他汀剂量大于20mg可降低胰岛素敏感性,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高空腹血浆胰岛素和HbA1c水平,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,阿托伐他汀可抑制GLUT4表达从而抑制葡萄糖摄取,M. Nakata, et al. Diabetologia. 2006; 49: 18811892,SLC2A4 /GLUT4:葡萄糖转运蛋白4,大剂量他
13、汀安全的比较增加剂量升高肝酶,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C的降低 (%),*连续检测2次升高正常上限的3倍,发现ALT 正常上限 3 倍的患者比例 *(%),ALT 正常上限的 3 倍 : LDL-C降低的百分比幅度,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,肝酶肌酶升高,大剂量他汀安全的比较 增加剂量升高肌酶,发现CK 正常上限 10 倍的患者比例* (%),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,
14、40,50,60,70,LDL-C 的降低 (%),西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg),普伐他汀(20, 40 mg),* CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现,发现CK 正常上限 10 倍: LDL-C降低的百分比幅度,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg),辛伐他汀 (40, 80mg),瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg),Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,肝酶肌酶升高,他汀介导的肌毒性与阻断甲羟戊酸途径相关,Schachter M. Funda
15、m Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25,?,BCRP,ATP,亲水性他汀的转运体,瑞舒伐他汀,瑞舒伐他汀,肠腔,肠上皮细胞,P-gp,肝细胞,血液,胆汁,血液,胆汁,Rommel G, et al. Clin Pharmacol 78(4):311-316.,OATP-C,瑞舒伐他汀,瑞舒伐他汀,HMG-CoA,甲羟戊酸,BCRP,ATP,瑞舒伐他汀,瑞舒伐他汀,MRP2,P-gp：P糖蛋白MRP：多重耐药相关蛋白OATP：有机阴离子转运多肽BCRP：乳腺癌耐药蛋白OAT：有机阴离子转运体,?,BCRP,瑞舒伐他汀抑制肝内胆固醇合成能力更强,IC 50(nM)
16、(log),*P+.,蛋白尿合并血尿发生平率*,Olsson G, Fox J. Lancet 2004;364:1579-1580,肾功能损害？,The PLANETS Studies,Prospective evaLuation of proteinuriA and reNal function in diabETic and non-diabetic patients with progressive renal disease,,PLANET I = Diabetic PatientsPLANET II = Non-diabetic Patients,PLANETS study des
17、ign,PLANET I = Type 1 or type 2 Diabetic Patients (n=353)PLANET II = Non-diabetic Patients (n=237),,Schuster H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5 (2): 177192.,PLANET Studies - Conclusions,In diabetic and non-diabetic patients with proteinuria:Rosuvastatin had no effect on proteinuria, whereas atorv
18、astatin 80 mg reduced urinary protein excretionRosuvastatin was associated with a decline in eGFR, whereas atorvastatin had no effect,Cochrane荟萃分析表明，他汀对CKD患者的肾功能无不良影响,收集了26项（n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，评估他汀治疗未接受肾脏替代治疗的CKD患者的利与弊,Navaneethan SD, et al.Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD
19、007784.,JUPITER研究伴中度CKD亚组分析：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀对eGFR无不良影响,目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效设计：纳入3267例基线时eGFR 60 ml/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR 60 ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年）,Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73.,Fellstrm BC et al. N Engl J Med 2009: 360; 13951407,AURORA研究：在终末期肾病患
20、者中，瑞舒伐他汀治疗的不良事件发生率与安慰剂相似,目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性设计：纳入2776例接受血液透析治疗3个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生存和心血管事件。,CYP450 3A4 是发生药物相互作用的常见代谢途径之一,Neuvonen PJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(6):565-81.,MRP1：肝细胞膜转运蛋白1；MRP2：肝细胞膜转运蛋白2；OATP 1B1：阴离子转运蛋白1B1,药物相互作用,65%他汀相关的药物相互作用
21、归咎于与CYP450 3A4 抑制剂合用,Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75.,主要经CYP450 3A4代谢的他汀与3A4抑制剂合用提高他汀的血药浓度,Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.,*活性成分辛伐他汀酸的血药浓度-时间曲线下面积,*血药浓度-时间曲线下面积,辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢的药物合用，提高肌病发生的风险,Link E, et al. N Engl J Med 2008; 359 (8): 789-99.,SEARCH研究,阿托伐他汀与氯吡
22、格雷合用显著提高血小板聚集,目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。设计：纳入44例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治疗。,Wei C. Lau, et al. Circulation. 2003;107:32-37.,瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用不影响血小板聚集,目的：评估瑞舒伐他汀在心血管高危患者中对氯吡格雷抗血小板效应的影响。设计：回顾性分析了109例接受阿司匹林治疗的高危患者，其中60例阿司匹林单药治疗，49例加用瑞舒伐他汀10mg/d，两组患者分别在氯吡格雷75mg/d治疗前和治疗后3个月实验室检测血小板聚集情况。,Riondino S
23、, et al. J Thromb Thrombolysis. 2009;28(2):151155.,瑞舒伐他汀不经CYP450 3A4途径代谢,美国血脂协会(NLA) 2006专家建议指出：他汀类药物与CYP450 3A4抑制剂合用，发生肌病的风险升高6倍,Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006 ;97(8A):61C-68C,英国辉瑞制药公司忠告：阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性,www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/./con2033539.pdf,英国辉瑞制药公司在给
24、保健医师的通告中称：阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性，应避免与这些药物合用，当需要合用时应考虑减量,因不良事件而停药的患者百分比,Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888,他汀类药物总体不良事件概况,1. AS发病机理：是LDL惟一作用？还是LDL和单核/巨噬细胞双刃剑？他汀发挥调脂和抗炎作用，逆转斑块的胆固醇转运主要是HDL2. 强化降脂他汀的安全性问题？他汀安全性良好3. ACS-PCI术前负荷剂量他汀治疗：是强化降脂？还是抗炎作用？,血脂领域的热点问题,Patti G, et al. J Am Col
25、l Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS研究设计,阿托伐他汀降低主要心脏不良事件,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-RECAPTURE研究设计,Di Sciascio G, et al. J Am Coll Cardiol. 2009 Aug 4;54(6):558-65,阿托伐他汀降低主要心脏不良事件,Di Sciascio G, et al. J Am Coll Cardiol. 2009 Aug 4;54(6):558-65,该研究阿托伐他汀组hs-CRP没有达到显著性降低,PCI
26、术前负荷剂量他汀治疗获益是否源于强化降脂？,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51,进行PCI手术的之前无他汀治疗的ACS患者,终点：12个月,随访:天数:,R,PCI前瑞舒伐他汀40mg+PCI后10mg/dN=225,PCI后瑞舒伐他汀10mg/dN=220,PCI,30 天,主要心血管事件血脂CRP耐受性,血脂CRP,主要心血管事件血脂CRP耐受性,韩国研究瑞舒伐他汀在ACS患者PCI术前负荷量治疗12个月随访结果,死亡 、非致死性心梗,死亡、非致死性心梗、卒中、血管重建,瑞舒伐他汀在PCI术前大剂量治疗显著降低ACS患者后12个月发生M
27、CAEs的风险,主要终点,无事件率%,无事件率%,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51,PCI术前瑞舒伐他汀40mg与不用，术后均用10mg治疗ACS患者的LDL-C和hs-CRP变化,The change in LDL-C level over time in patients with ACS who received no rosuvastatin treatment (control group)or high dose (40 mg) rosuvastatin loading (rosuvastatin group) before
28、PCI.,The change in hs-CRP level over time in patients with ACS who received no rosuvastatin treatment (control group) orhigh dose (40 mg) rosuvastatin loading (rosuvastatin group) before PCI.,次要终点,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51,倾向于瑞舒伐他汀,倾向于阿托伐他汀,*p0.001 与阿托伐他汀相比；p0.05 与瑞舒伐他汀相比；p0.001 与
29、瑞舒伐他汀相比,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的疗效,大剂量他汀治疗的药物经济学比较,ARMYDA-ACS研究阿托伐他汀术前80+40mg术后40mg维持 20mg=10.59元 120mg=63.54元/次，40mg=21.18元/天韩国研究瑞舒伐他汀术前40mg 术后10mg维持 10mg=9.37元 40mg=37.48元/次，10mg=9.37元/天瑞舒伐他汀比阿托伐他汀节省几乎一半的费用，疗效相当,廖玉华. 临床心血管病杂志 2011
30、，27（1）：1-3,ACS患者PCI术前负荷剂量他汀治疗的建议,ACS患者PCI术前负荷剂量他汀治疗方案： 1、瑞舒伐他汀术前20mg术后10mg维持2、阿托伐他汀术前80mg术后40mg维持PCI术前负荷建立他汀治疗主要目的是抗炎症防血栓,注：瑞舒伐他汀20mg在中国注册 阿托伐他汀80mg在中国注册,廖玉华. 临床心血管病杂志 2011，27（1）：1-3,PCI人群的治疗推荐,在既往未接受他汀治疗的稳定性心绞痛和ACS患者中，PCI术前短期阿托伐他汀治疗能降低MI程度。近期ARMYDA研究结果显示，接受PCI术的患者，即使术前长期服用他汀管理稳定性心绞痛或ACS风险，术前大剂量阿托伐他
31、汀负荷治疗也能降低围术期MI发生故而推荐即使对已接受他汀治疗的患者，也应建立PCI术前常规给予负荷剂量他汀治疗的策略。,Zeljko Reiner,et al.European Heart Journal.2011;32:1769-1818,2011ESC/EAS 血脂异常管理指南,1. AS发病机理：是LDL惟一作用？还是LDL和单核/巨噬细胞双刃剑？他汀发挥调脂和抗炎作用，逆转斑块的胆固醇转运主要是HDL2. 他汀的安全性问题？他汀安全性良好3. ACS-PCI术前负荷剂量他汀治疗：是强化降脂？还是抗炎作用？ACS-PCI术前负荷剂量他汀治疗主要是抗炎症作用，降脂作用次之,血脂领域的热点问题,结束语,ACS患者PCI术前他汀强化冲击治疗抗炎症防血栓，降低冠心病事件,血脂化验单:TC、TG、LDL-C、 ApoB、 ApoA1、HDL-C,减少胆固醇流入斑块,增加胆固醇流出斑块,积极推动中国人群血脂异常防治达标实现中国冠心病患病率和死亡率降低,
