1、,提纲一. 耐药菌的挑战二. 非发酵菌的定义与类型三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状四. 非发酵菌的耐药机制五. 耐药菌感染的治疗对策六. 总结,3,一. 耐药菌的挑战* 国家卫生计生委办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知国卫办医发201710 号1. 细菌耐药已成为全球公共健康问题，2016G20 杭州峰会上，细菌耐药问题被列入主要议题并写入公报。71 届联大上，世界各国对细菌耐药问题进了讨论，成为联大有史以来讨论的第四个卫生议题2. 严格落实品种品规，其中碳青霉烯类注射控制在3个品规内， 原则上每2年，最短不少于1年应进行目录调整3. 加强感染控制科、临床微生物室和临
2、床药学科的学科建设，规范用药行为，促进在合理用药中的作用4. 加强监测5. 要加强预防使用、联合使用和静脉输注抗菌药物管理，强化碳青霉烯类及替甲环素等特殊使用级抗菌药物管理6. 7. ,4,一. 耐药菌的挑战,*,2014 年4 月WHO 发布全球细菌耐药性报告,5,2014 年4 月, W H O 发布了基于 114 个 会员国资料的2014全球抗菌药物耐药调查的报告抗菌药物广泛耐药性,已经出现在世界每一个角落 Nature 关注末日危机：后抗生素时代即将到来！“在后抗生素时代即使是普通感染和轻伤也有可能致命而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事, 这种情况很可能就在二十一世纪发生” Kei
3、ji Fukuda 在报告前言中写道World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance,一. 耐药菌的挑战* WHO 发布全球细菌耐药性报告,6,23,000 死亡/年 1架巨型喷气式飞机坠机/ 周世界其他地区的评估数据与此类似,一. 耐药菌的挑战,7,8,一. 耐药菌的挑战* 超级细菌：对大多数临床应用的抗生素耐药的细菌目前所说的超级细菌指的是“E S K A P E”,9,MDRPDRXDR,Multi Drug ResistantPan Drug Resistant泛
4、耐药Extensive Drug Resistant(大量/广泛/大规模耐药)Extreme Drug Resistant(极端/极度耐药),一. 耐药菌的挑战* 临床关于严重耐药的三个名词,10,二. 非发酵菌的定义与类型1.定义非发酵菌是一大群不发酵葡萄糖或以氧化形式利用糖、需氧或兼性厌氧、无芽孢的革兰阴性杆菌，多数为条件致病菌不动杆菌属鲍曼不动杆菌伯克霍尔德菌属,洋葱伯克霍尔德菌,产碱杆菌属,二. 非发酵菌的定义与类型,常见非发酵菌,铜绿假单胞菌不动杆菌嗜麦芽,27%55%天然耐药11,碳青霉烯耐药率,10,12,CHINET 2015,汪复, 中国感染与化疗杂志 2016; 14 (5
5、 ):,革兰阳性菌29.8( 26481/88778 )革兰阴性菌70.2(62297/88778 ),三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状* 临床分离细菌的分布状况 -“阴盛阳衰”,13,三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状* CHINET 2005-2015 监测革兰阴性杆菌主要细菌分离率,大肠埃希菌（3949）肺炎克雷伯菌（2136）鲍曼不动杆菌（2016）铜绿假单胞菌（2646）阴沟肠杆菌（641） 嗜麦芽窄食单胞菌（1088）,3530252015105,2005 2006,2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015, 2005-2010年前
6、六位：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄普单胞菌和阴沟肠杆菌 2011年起：肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌排名开始上升,三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状,14,*,致病原总体分离情况(599 例分离到694 株菌),中国16 家大型教学医院的临床调查数据50%,15,三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状2015 年CHINET 21841 株非发酵菌对抗菌药的耐药率 (%),抗菌药物头孢哌酮/舒巴坦阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星头孢吡肟美罗培南亚胺培南,耐药%27.928.237.841.341.644.543.847.5,敏感%54.269.253.653
7、.054.544.453.649.2,16,三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状2005-2015 年CHINET 报告铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率（%）,25 25.2 25.1,23.4,31.6,26.4,28.5,28.7,24.5 25.2,33.8,35.1 35.832.5,30.5 30.5,29.1 3,24.3,27. 1 26. 6 27.6,2015100,30,25,4035,2009,2010,2011,2005,2012,2006,2013,2007,2014,2008,2015,史上最严抗菌药物整治,4/25/2017,Dr Huande-Li,17,三. 非
8、发酵菌的分布与临床耐药现状* 铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药率的各地分布情况,4/25/2017,Dr Huande-Li,18,三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状,*,铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药率的变迁,史上最严抗菌药物整治,4/25/2017,Dr Huande-Li,19,三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状* 亚胺培南耐药铜绿假单胞菌全球状况,4/25/2017,Dr Huande-Li,20,三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状* 鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药率的各地分布情况,4/25/2017,Dr Huande-Li,21,三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状* 鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐
9、药率变迁,4/25/2017,Dr Huande-Li,22,三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状,*,亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌全球状况,（%）,4/25/2017,Dr Huande-Li,23,三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状,嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁（中国CHINET 2005-2010）,0,2005,2006,2007,2008,2009,2010,耐药,率,舒普深SMZ-TMP左氧米诺环素,1. 细菌对受试抗菌药的耐药率近年趋向平稳；2. 亚胺培南、美罗培南的耐药率25-30%；3. 对舒普深的耐药率为18%，对特治星的耐药率为25%；头孢吡肟和头孢他啶的耐药率相仿，
10、约20%4. 对环丙沙星的耐药率约25%、对阿米卡星的耐药率约20%,15105,*2520,4/25/2017,Dr Huande-Li,24,三. 非发酵菌的分布与临床耐药现状* 2015年CHINET 嗜麦芽单胞菌对抗菌药耐药率（%）,抗菌药物,嗜麦芽窄食单胞菌（2804 株）耐药 敏感,头孢哌酮/舒巴坦左氧氟沙星复方磺胺甲噁唑米诺环素氯霉素头孢他啶替卡西林/克拉维酸,23.79.07.02.111.336.426.9,49.187.292.093.158.553.851.3,4/25/2017,Dr Huande-Li,25,丝氨酸-内酰胺酶,金属-内酰胺酶,OCHN,CH CH2OH
11、,ZnH2OZn,O,HH,平松啓一編：耐性菌感染症的理論与実際, 1998,四. 非发酵菌的耐药机制* 典型的三种G -非发酵菌的耐药酶1. -内酰胺酶,4/25/2017,Dr Huande-Li,26,四. 非发酵菌的耐药机制* 典型的三种G -非发酵菌的耐药酶2. 头孢菌素酶（AmpC ) AmpC 酶通常是由染色体介导,优先底物是头孢菌素,根据能否被-内酰胺类抗生素诱导,以诱导酶和非诱导酶分布于不同细菌中 诱导性AmpC 酶存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、不动杆菌属、粘质沙雷菌、小肠结肠炎耶尔森菌、摩根菌属、吲哚阳性变形杆菌以及铜绿假单胞菌等 非诱导性AmpC 酶常由质粒
12、携带，存在于大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属等，其表达不受-内酰胺类抗生素等诱导,4/25/2017,Dr Huande-Li,27,四. 非发酵菌的耐药机制* 典型的三种G -非发酵菌的耐药酶3. 碳青霉烯酶(C R E ) 产碳青霉烯酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯耐药重要机制.该类酶包括A 类KP C 酶、B 类金属酶IMP 及VIM,NDM-1,及D 类OXA-23和OXA-48 中国CR E 产生最主要的碳青霉烯酶为KP C-2, 在大肠埃希菌.肺炎克雷伯菌,粘质沙雷菌. 奇异变形杆菌等肠杆菌科中均有发现, 流行地区包括浙江. 上海. 江苏. 湖南. 北京. 山东等,长江三角洲地区发生率达
13、30% 左右-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,4/25/2017,Dr Huande-Li,28,郑瑞,王玉明等. 现代检验医学杂志. 2012,2: 7-14.,四. 非发酵菌的耐药机制产碳青霉烯酶产ESBL或,AmpC 酶伴外膜蛋白缺失,外排泵,将抗菌药物排出到菌体外，降低细菌细胞内的药物浓度，减弱抗菌药物的抗菌作用,导致药物进入细菌细胞内的数量降低,目前国际流行的主要有KP C、IMP、VIM、NDM 酶,我国流行的主要为KPC和IMP酶使碳青霉烯类药物的MIC 升高,4/25/2017,Dr Huande-Li,29,五. 耐药菌感染的治疗对策1. 从药物研发的角度考虑
14、 开发对-内酰胺酶更稳定的头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 开发新的碳青霉烯类 开发 -内酰胺酶的复合制剂 开发其他抗菌药物（替加环素等）,4/25/2017,Dr Huande-Li,30,五. 耐药菌感染的治疗对策1. 从药物研发的角度考虑* 但开发新抗菌药物越来越难最近30 多年FDA 批准除利奈唑烷(Linezolid, ZYVOX) 几无全新抗菌药物,FDA 2001年以来批准上市的“新”抗菌药仅有6个,莫西沙星.加替沙星.西地妥南匹伏酯(cefditoren pivoxil)艾他培南钠(Etapenem sodium) ,替加环素,但均非新化学实体(NCEs)本质上不是新药,五
15、. 耐药菌感染的治疗对策,4/25/2017,Dr Huande-Li,31,-内酰胺酶复方制剂是目前最有效的对抗-内酰胺酶介导耐药的策略,4/25/2017,Dr Huande-Li,32,五. 耐药菌感染的治疗对策* 目前-内酰胺酶抑制剂的作用机制及类型 抑制耐药菌产生的-内酰胺酶 与-内酰胺类抗生素联合使用 使-内酰胺环免遭水解,保护抗生素的抗菌作用 根据-内酰胺酶抑制剂的结构分为二类 分为含有-内酰胺环结构的抑制剂 不含-内酰胺环结构的抑制剂,4/25/2017,Dr Huande-Li,33,五. 耐药菌感染的治疗对策* 主要的 -内酰胺酶抑制剂 常用-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸. 舒
16、巴坦. 三唑巴坦 均含-内酰胺环, 为不可逆竞争性化学合成抑制剂,常用的-内酰胺酶抑制,氧青霉烷类克拉维酸,青霉烷类舒巴坦他唑巴坦中国抗生素杂.2013;38 (11):805-809,4/25/2017,Dr Huande-Li,34,五. 耐药菌感染的治疗对策* 克拉维酸.舒巴坦和他唑巴坦特性比较, 舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同 他唑巴坦的抑酶强度、稳定性较好 克拉维酸易诱导产酶，舒巴坦诱导产酶作用较小,五. 耐药菌感染的治疗对策,4/25/2017,Dr Huande-Li,35,*,临床常用-内酰胺酶复合制剂,酶抑制剂舒巴坦克拉维酸舒巴坦克拉维酸他唑巴坦,-内酰胺药物头孢哌酮替卡西林氨
17、苄西林阿莫西林哌拉西林,商品名舒普深特美汀优立新力百汀特治星,剂型IVIVPO,IVPO,IVIV,4/25/2017,Dr Huande-Li,36,五. 耐药菌感染的治疗对策* -内酰胺酶复合制剂抗菌作用的比较,4/25/2017,Dr Huande-Li,37,五. 耐药菌感染的治疗对策* -内酰胺酶复方的临床适应证 产内酰胺酶的细菌感染 中重度感染的经验治疗 需氧菌与厌氧菌所致的混合感染 口服制剂也可用于社区常见感染的治疗,4/25/2017,Dr Huande-Li,38,五. 耐药菌感染的治疗对策2. 从临床合理用药的角度考虑* 了解目前常用抗菌药物与细菌耐药的相关性,M R S
18、AVRE产ESBLs 菌株难辨梭状芽孢杆菌M D R 铜绿假单胞菌M D R 不动杆菌,四代头孢菌素(头孢吡肟)碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,喹诺酮,4/25/2017,Dr Huande-Li,39,五. 耐药菌感染的治疗对策* 个体化原则M D R 感染者的特征,老年人的生理特点及用药注意点抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类哺乳期妇女抗菌药物的应用新生儿的生理特点及用药注意点肝功能减退时抗菌药物的应用肾功能减退时抗菌药物的应用免疫功能低下时抗菌药物的应用,五. 耐药菌感染的治疗对策,4/25/2017,Dr Huande-Li,40,*,个体化原则-MDR 感染者病情的
19、危重性,单一部位感染和多部位感染单数菌感染和多数菌感染血液动力学的稳定与否机械辅助装置和静脉通道管理有无脏器功能障碍（单器官多器官）有无外科介入,4/25/2017,41,五. 耐药菌感染的治疗对策3. 新概念的应用* PK/PD 理论的应用,PK/PD将剂量-时间-浓度-效应的关系联系在一起研究Dr Huande-Li,4/25/2017,Dr Huande-Li,42,MIC,五. 耐药菌感染的治疗对策3. 新概念的应用* PK/PD 理论的应用正确的用法.用量. 给药途径及给药间隔制订与执行美罗培南1000mg静脉快速滴注30分钟与持续滴注180分钟所得到的TMIC大不相同因此,临床的抗
20、菌作用结果,表现是不一样的,T MIC,4/25/2017,Dr Huande-Li,43,五. 耐药菌感染的治疗对策3. 新概念的应用* PK/PD 理论,哌拉西林/他唑巴坦不同给药方案下抗铜绿假单孢菌感染的疗效,14天死亡率住院时间(d),持续静滴组（n=41)12.2%21(398),间歇给药组（n=38)31.6%38(6131),P0.040.02,持续静滴: 3.375 q8h 4h滴注 间歇给药：3.375 q6h 30分钟滴注在APACHII 评分17 的患者中, 持续静滴组的14天死亡率及住院时间均明显低于间歇静滴组,4/25/2017,Dr Huande-Li,44,提高抗
21、菌药物的处方质量和监管力度,严把使用指征，努力减少不必要和不合理的抗菌药物处方,五. 耐药菌感染的治疗对策4. 抗菌药物的合理使用目前临床常见的非发酵耐药菌感染主要是耐碳青霉烯铜绿假单胞菌. 鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌,临床在抗菌药物使用时应遵循指南与基本原则美国 C D C 指出: 应对耐药应该做到,4/25/2017,Dr Huande-Li,45,五. 耐药菌感染的治疗对策4. 抗菌药物的合理使用,*,针对铜绿假单胞菌的治疗选择,青霉素类:,哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸,头孢菌素类: 头孢他啶.头孢哌酮.头孢哌酮/舒巴坦.头孢吡肟碳青霉烯类: 亚胺培南. 美罗培南. 帕尼培
22、南氨基糖苷类: 庆大霉素.妥布霉素.阿米卡星 异帕米星氟喹诺酮类: 环丙沙星. 左氧氟沙星 除尿路感染外通常联合用药,内酰胺类（AG或FQ）必要时+ 阿奇霉素以溶解生物膜,4/25/2017,Dr Huande-Li,46,五. 耐药菌感染的治疗对策4. 抗菌药物的合理使用* 对碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌感染的治疗 选用药物 头孢哌酮/舒巴坦 环丙沙星（根据药敏） 氨基糖苷类（根据药敏） 粘菌素静脉给药 备注部分菌株仍对氨曲南.头孢他啶 或头孢他啶+AG 可能有效,4/25/2017,Dr Huande-Li,47,五. 耐药菌感染的治疗对策4. 抗菌药物的合理使用* ATS 指南对M D
23、R 铜绿假单胞菌感染的治疗推荐,4/25/2017,Dr Huande-Li,48,五. 耐药菌感染的治疗对策4. 抗菌药物的合理使用* 铜绿假单胞菌感染的治疗原则 足量 ：如舒普深3 g q 8 h 或 q 6 h 足疗程：疗程过短易于复发 联合用药: -内酰胺+ 氨基糖苷类：协同,后者不良反应大 -内酰胺+ 环丙沙星：无协同, 后者组织浓度高,抑制biofilm,4/25/2017,49,五. 耐药菌感染的治疗对策4. 抗菌药物的合理使用* 对于鲍曼不动杆菌感染的治疗,头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用对于亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌,头孢哌酮与舒巴坦的协同作用更强,抗菌活性高于亚胺培南/舒巴坦J
24、CM 25(9):1725-1729Dr Huande-Li,4/25/2017,Dr Huande-Li,50,五. 耐药菌感染的治疗对策4. 抗菌药物的合理使用* 对于鲍曼不动杆菌感染的治疗头孢哌酮舒巴坦联合替加环素治疗头孢哌酮/舒巴坦联合替加环素可以降低ICU内肺部感染患者的炎症反应,提高脱机成功率和生存率,604020,0,A 组,B 组,C 组,细菌学有效率,脱机成功率28 d 病死率A 组：头孢哌酮舒巴坦B 组：头孢哌酮舒巴坦联合阿米卡星C 组：头孢哌酮舒巴坦联合替加环素,4/25/2017,Dr Huande-Li,51,五. 耐药菌感染的治疗对策4. 抗菌药物的合理使用* 20
25、11年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,非多重耐药多重耐药(MDR)XDR/PDRAB,敏感的内酰胺类或其他抗菌药根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类舒巴坦或含舒巴坦合剂、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗,4/25/2017,Dr Huande-Li,52,五. 耐药菌感染的治疗对策4. 抗菌药物的合理使用* XDR 感染：常采用联合治疗方案 以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合 以替加环素为基础的联合 以多粘菌素为基础的联合治疗2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,53, TMP-SMZ 左氧氟沙星 米诺环素4/25/2017, 头
26、孢哌酮/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸 替加环素 黏菌素 莫西沙星Dr Huande-Li,五. 耐药菌感染的治疗对策4. 抗菌药物的合理使用* 嗜麦芽窄食单胞菌属感染的治疗,4/25/2017,Dr Huande-Li,54,五. 耐药菌感染的治疗对策4. 抗菌药物的合理使用* 嗜麦芽窄食单胞菌属感染的联合治疗 常以SMZ-TMP 为基础，联合头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类、替卡西林/克拉维酸 重症患者可选择头孢哌酮/舒巴坦联合喹诺酮 不能耐受SMZ-TMP 的 最常用联合药物头孢哌酮/舒巴坦. 氟喹诺酮类,六. 总结,4/25/2017,Dr Huande-Li,55,临床耐药菌的不断出现, 给抗感染洽疗提出挑战, 感染性疾病越来越多,而新药的开发则越来越难,因此珍昔和合理使用现有药物应特别重视尽管大量强效抗菌药物用于临床,但近10 年来感染性疾病死亡率有增无减,特别是耐药菌不断出现, 更加大了抗感染治疗的难度抗感染治疗是临床最困难的用药决策, 应充分考虑到病人细菌药物之间的关系,
