1、癌症疼痛及药物治疗进展,中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院/肿瘤研究所/内科100021/北京 罗 健 博士 /教授/主任医师,癌症疼痛治疗学序言一韩济生 谭冠先教授和多位我国著名的癌痛专家合著了一部癌症疼痛治疗学，即将出版。我乐于见证我国疼痛医学界这样一件好事、大事。 从癌痛的治疗来说，已经有标准的“三阶梯”疗法，以及我国学者在此基础上发展的多种微创治疗方案。但在医疗实践中，癌痛的控制依然是对医学的一个严重挑战。这都表明，对于这样一个古老而常见的医学问题，仍然大有深入研究的必要。 专著的出版可以归纳和反映迄今为止这一领域最佳的诊疗水平，给临床医师一个可资借鉴的规范，具有重大的临床实际意义
2、。祝愿广大医护人员能在此基础上，继续总结提高，推陈出新，为癌痛患者提供优质服务，为医疗改革创造新的经验。 是为序。 2011 09 01 于北京,癌症疼痛治疗学序言二孙燕 最近出台的北京市2010年度卫生与人群健康情况报告表明：慢性非传染性疾病已经成为北京居民首要死因，恶性肿瘤、心脏病和脑血管疾病成为居民的前三位死因，共占全部死亡的73.8%。 . . 近年来，癌症疼痛无论在诊断、治疗和心理康复等方面每年都有很多新的进展。2010年NCCN中国版已经制订，在药品选择和用药途经等方面都有一定改进。 本书初版在2003年，问世以来有关癌症姑息治疗方面有了很多长足的进展，所以本书的增改成了当务之急。
3、从内容来看，根据近年来的资料特别是循证医学的数据，本次修订做了很多增补和修订，但学科发展太快，不足之处在所难免，深望得到广大读者的批评指正，以便再次修订是参考。 2011年7月,（肿瘤）（疼痛）医学发展趋势,1、循证医学（EBM）2、规范化（标准化）3、个体化（规范化基础之上）4、重视康复、生活质量（QOL，QL）,生活质量概念及定义,世界卫生组织(WHO) QOL研究小组所下的定义为： 不同文化和价值体系中的个体 对他们在生活中所处位置的感受以及 对与他们的目标、期望、标准及所关注的事情 有关的生活状况的体验。,QOL概念性定义(conceptual definition)QOL是一个多维、
4、主观、动态、跨文化的概念,1. 躯体方面；2. 心理方面；3. 社会人际关系（包括职业）；4. 精神方面的健康和满意。,社会功能健康医护服务带来的负担角色作用和相互关系情爱/性功能外貌的改变,疼痛,Breivik H et al. Ann Oncol 2009; online 24th Feb 2009;doi10.1093/annonc/mdp001.,疼痛普遍存在,疼痛的治疗不够,疼痛的治疗往往不是最佳的,对于爆发痛的治疗不够,超过一半的患者在过去一个月内曾报告有过疼痛,近十分之一中至重度的疼痛患者并未使用镇痛剂,治疗的副作用，如便秘，并未得到解决,爆发痛很普遍，但多数患者并未获得额外治疗
5、,总结,“消除疼痛是患者的基本人权”,第二届亚太地区疼痛控制会议. 2001年2月,肿瘤治疗呼唤人文关怀,近十年来的发展,麻醉镇痛药品合法生产与消耗量 衡量医疗文明水平的标志 Pain relief is a basic human right 病人权利 医生职责,综合治疗,1.根据病人的机体情况 肿瘤的病理类型、侵犯范围（病 期）和发展趋势 2 有计划、合理地应用现有的治疗手段 3 以期较大幅度地提高治愈率 改善生活质量,癌症疼痛的综合治疗 1992年孙燕在国内最早提出概念及定义2002年罗健在国内系统提出完整定义,1 根据癌痛病人的机体状况 疼痛的不同程度、性质、原因及部位等2 合理地、有
6、计划地应用现有的治疗手段 3目的是尽可能地(1)缓解癌痛及其并发症 (2)提高病人接受抗癌治疗的依从性 (3)改善生活质量、(4)延长生存期（率）,癌痛综合治疗历史,1、通过对国外多个数据库检索，在国外文献中，最早提出类似“癌痛综合治疗（管理）”的文献的学者：Levy MH. 他的两篇文献分列于Pumed检索结果最早的年代（1989和1991）。Integration of pain management into comprehensive cancer care. Cancer. 1989 Jun 1;63(11 Suppl):2328-35. 2、在国内文献中，最早提出类似概念的人是孙燕
7、 教授，系统阐述了癌痛的分类、诊断步骤、综合治疗方法（抗肿瘤、药物、辅助药物、针刺、神经组织等治疗方法。癌症疼痛的综合治疗，实用肿瘤杂志，1992; 7(2): 119-121,中国癌痛第一人,1、有人戏说，中国的癌痛事业是由“三个老头”（孙燕、李同度、蔡志基）和“三个老太太”（ 陈妙兰、罗爱伦、顾慰萍）发起并发展的2、究其起步之早、研究之广、实践之久、影响之深，我们可以自豪地说，孙老师真可谓“中国第一人”.,1987年与St. Gallen在一起,1987年WHO会议,1989年与美国疼痛专家（Cleeland）,1990年11月癌症疼痛培训班,2003年孙燕和他的学生们：事业后继有人,WH
8、O家庭医师会议倡导做“五星级医生”,做有效的治疗者,做有效的沟通者,做有效的理财人,做有效的身心与社会的协调人,做有效的健康管理者,提倡“照顾医学”,肿瘤治疗呼唤人文关怀,姑息治疗走向前台，配角变主角,姑息治疗的切入点、重点和难点：,肿瘤治疗呼唤人文关怀,时代发展使然人类对自身和自然的认识深化使然姑息治疗的发展使然,止痛（镇痛、却痛、驱痛、制痛）,懂得姑息治疗的医生是好医生,需要了解 肿瘤学 姑息医学 疼痛学 心理学 药物经济学 . .,近17年来法律、法规及行政规章调整,2005年11月1日起施行的麻醉药品和精神药品管理条例：麻精药品的生产、流通秩序进一步规范，患者的合理用药需求得到基本保障
9、，初步实现了“管得住，用得上”的监管目的；执业医师进行培训、考核，授予处方资格；废止麻醉药品使用卡制度2007年，处方管理办法对处方管理的一般规定、处方权的获得、处方的开具、处方的调剂、监督管理、法律责任等做了明确的规定。（第四章第12条：医师应当按照卫生部制定的麻醉药品和精神药品临床应用指导原则，开具麻醉药品、第一类精神药品处方。）,阿片类药物的最佳剂量,不存在所谓的具体的最大剂量和最佳剂量就每个个体而言：最佳（合适）剂量是由镇痛作用和可耐受不良反应之间的平衡决定的大剂量口服吗啡的标准-Edmonton系统分类法一般剂量吗啡：600mg/d,新视角：减少处方阿片使用者的危害：降低危害的新途径
10、（Burris Scott，Burrows Dave）,阿片：治疗疼痛和阿片类物质依赖（成瘾）的重要药物。 1、世界上和全国许多人依旧不能够容易得到； 2、另一方面，很多人也更容易得到； 3、同时也带来严重的危害：注射使用、药物依赖、药物过量快速攀升。文章着眼于日益攀升的非法使用处方阿片类药物的问题。阿片药物使用者、处方医生、药剂师、协调人员及药品制造商都有责任和义务。Harm Reduction Bulletin降低危害资讯，2010，4：6,利 平衡 弊 benefit balance risk cost balance effective 生存期（率） 和 生活质量,镇痛药物研究进展,吗
11、啡与美沙酮镇痛协同加强，便秘不叠加一种MU受体耐受，另一种仍可能有效，轮替Mu激动剂（内啡肽、脑啡肽）与kappa激动剂同时作用加强镇痛吗啡受体：抑制性/兴奋性微量纳洛酮阻断兴奋性受体，加强镇痛氟哌啶醇阻断多巴胺受体，加强镇痛吗啡通过大麻受体（CS1R）产生奖赏效应，与CS1R拮抗剂合用，减少成瘾倾向,新型镇痛药物靶标,激肽类创伤缓激肽释放缓激肽受体（B1R）-炎性痛、神经病理性疼痛。B1R拮抗剂研发大麻类受到重视辣椒素受体既是阳离子通道，也是感受热、酸、痛受体。激动剂与拮抗剂Nav拮抗剂阻断传入神经的自发性放电。,吗啡痛敏问题,过量、长期，可致痛敏对策降低剂量阿片换药（轮替）纳洛酮谷氨酸受体
12、拮抗剂氯胺酮多巴胺受体阻断剂氟哌啶醇钠通道阻滞剂利多卡因,癌痛药物治疗是最常用、最主要、最方便方法,表1 癌症疼痛处理原则1) 癌痛综合评估2) 姑息性抗癌治疗以及全身性非阿片类/阿片类镇痛药物 a）姑息性抗癌治疗的作用及地位 b）非阿片类及阿片类镇痛药物的选择 c）镇痛药临床给药细节：给药途经；药物选择及剂量确定 d）镇痛药副作用的处理3)若全身性阿片药物治疗弊大于利时可考虑非侵袭性干预措施 a) 通过以下途经减少阿片药物需求量：恰当的姑息性抗癌治疗；加用非阿片类药物；加用辅助药物；认知或行为干预措施；矫形疗法 或其它物理治疗措施。 b)换用另一种阿片类药物4）若全身性阿片药物治疗弊大于利时
13、可考虑侵袭性干预措施 a）区域性止痛技术（脊髓或脑室内给予阿片类药物） b）神经阻滞术 c）神经切断术5）若上述方法无效时，应用镇静剂等辅助药物去协助处理顽固性疼痛。,癌症疼痛三(四)阶梯镇痛疗法模式图,疼痛缓解,疼痛的介入治疗:会诊/转诊,疼痛介入治疗 适时、及时地介入 是必要的！,NCCN成人癌痛指南中国版解读,罗健,NCCN 成人癌痛指南中国版主要内容:与英文版差别很小,全面筛查和评估 未使用阿片类药物患者的疼痛处理 未使用阿片类药物患者初始应用短效阿片类药物 阿片类药物耐受患者的疼痛处理 阿片类药物耐受患者的后续疼痛处理和治疗 阿片类药物的用药原则、处方、滴定和维持 阿片类药物不良反应
14、的处理 非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚处方 神经病理性疼痛的辅助镇痛药,全面评估疼痛 阿片类药物为核心 综合治疗手段,社会心理支持患者与家属宣教 非药物治疗改善疼痛处理的专科会诊介入治疗策略,阿片类药物给药方式的选择,一般来说，口服为最常见的给药途径；但是，有指征时也可考虑其他给药途径（静脉、皮下、直肠、经皮、经粘膜、含服）最大程度地使患者感觉舒适。在中国，芬太尼透皮贴剂给药是常用的无创给药途径。（新增加）,未使用过阿片类药物患者的疼痛处理,对疼痛程度相对稳定的患者，可考虑使用阿片类控缓释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于滴定剂量 （新增加）,阿片类药物的剂量调整原则,应按时、按需
15、增加剂量，剂量的增加与疼痛强度相关,若药物的镇痛时间达不到预期时间，应首先调整固定给药的剂量，慎用增加给药次数。,强调,个人体会,如何保持平衡：1、增加剂量 2、增加给药次数个人体会（如同吃饭喝酒，婴幼儿/成人）：1、镇痛效果好，AEs少/轻，可缩短时间2、镇痛效果不好，AEs少/轻，可增加剂量 基础剂量低时：剂量增幅可大50100%， 总量增加仍不是很大， 基础剂量高时： 253350%。,阿片类镇痛药的常见不良反应,恶心呕吐便秘嗜睡尿储留眩晕瘙痒药物过量和中毒,阿片类药物不良反应的处理便秘,预防措施预防性用药 刺激性泻药大便软化剂。可考虑选择中医药预防便秘。（新增加！）阿片类药物加量时，泻
16、药剂量也应增加。维持足够液体和膳食纤维摄入，适当参加锻炼如果出现便秘评估便秘原因和严重程度除外梗阻，并治疗其他病因根据需要调整大便软化剂或泻药剂量。可考虑选择中医药治疗便秘。（新增加！） 考虑辅助镇痛治疗以减少阿片类药物的用量如果便秘持续存在重新评估，排除肠梗阻，检查是否存在粪便嵌塞。考虑增加其他药物及胃肠动力药物磷酸钠溶液、生理盐水或自来水灌肠,慢性便秘的三大症状,便秘是多种疾病引起的一个症状常出现下述三种排便障碍中的任何一种组合排便次数减少排便困难或排不尽感粪便干结坚硬,总结：便秘治疗的药物1,2,3,轻泻剂刺激性泻药 （大肠性轻泻剂）渗透性泻药 （小肠性轻泻剂）粪便软化剂润滑性泻药容积性
17、泻药,促胃动力药多巴胺受体拮抗剂5-HT4受体激动剂微生物制剂其他钙通道阻滞剂前列腺素药物 阿片受体拮抗剂 中药,1.Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9 2.任继平等。便秘的药物治疗J，中国医院用药评价与分析，2004,4,6:371-3723.陈林。慢性便秘的治疗现状J，国外医学老年医学分册，2005,3,26:85-88,便秘治疗三阶梯：综合治疗,一 级,三 级,二 级,刺激性泻剂 +/-软化剂,刺激性泻剂+渗透性泻剂,采取直肠措施（栓剂、灌肠）,2011ASCO会议有
18、关疼痛姑息治疗相关论文总数：28,其中疼痛相关论文数：8姑息治疗相关论文数：20,法国对爆发性癌痛（BTcP）特点及治疗的一个10年以后（ASCO 2000，摘要2406）进行的全国性前瞻性调研报告,结果：512例患者，住院48.2%, 日间病房18.1%，门诊33.7%。 原发肺癌26.9%、消化道癌17.5%、乳腺癌16.5% 。 83.3% 为转移性癌。 按时给药情况：吗啡26.2%、芬太尼38.7%、羟考酮33.0% 64.3%癌痛病人获得充分控制。 观察7天，85.3%出现BTcP，其中77.7%、22.3% 分别出现14次、大于4次BTcP。 BTcP中位强度7.11.7。每周发生
19、中位天数4.22.8 疼痛持续时间小于15、1530、大于30分钟分别为24.3%、40.5%、35.1%。 BTcP治疗24.5%经粘膜、35.0%羟考酮、吗啡37.3%。 充分而快速缓解BTcP：15分钟内达60.8%(芬太尼68.9%、羟考酮57.2%、吗啡59.6%)，63.6%癌痛病人日常生活严重影响。结论：BTcP干扰病人日常生活(ADL)，处理仍不充分， 需要：A、快速起效阿片药物（ROO）的获得、 B、医务人员和病人的教育,中重度癌痛门诊姑息治疗有效率的预测因素,结果：1150例中重度癌痛的进展期癌症患者， 在接受常规抗癌治疗后， 再接受由姑息治疗专家实施的多学科综合处理（ID
20、T）， 多元逐步回归分析影响疼痛缓解（PI减少2分）的因素。 基线平均PI 6.8 1.9，RR598例（52%）。 重度疼痛组（7/10）RR为64%(411/639)，而中度组(4-6/10)RR37%(187/511)（(p0.0001）。 34%重度组、33%中度组患者疼痛缓解到 3/10 (轻度)，p=0.07。 影响疼痛缓解的因素包括基线疼痛(p6 疼痛控制率达到70%（A: 76%, B: 64%） 校正基线因素（性别、疼痛分数）后A组有效率仍显著高于B组（OR 1.76，95%可信区间0.475.00） A组不良反应发生率较B组低(便秘： 52.4% vs 63.6%； 恶心：
21、28.6% vs 54.5%；嗜睡：42.9% vs 59.1%；意识障碍： 19.0% vs 40.0%；瘙痒：14.3% vs 31.8%)结论：两种联合给药方式均对癌性NP有较好的控制率。 与单一阿片类药物比较并未增加毒副反应。 A组有效率和不良反应发生率均优于B组。,羟考酮治疗奥沙利铂引起的周围神经病变和提高FOLFOX方案耐受性的回顾性研究,结果：56名患者中27名患者接受奥斯康定治疗（10-60mg，平均17.8 mg/日）因奥沙利铂引起外周神经病变（PN）。 在OXC (+)组未出现因PN终止化疗的病例。 OXC (+) 组行mFOLFOX6 或mFOLFOX6 +B-mab方案
22、的周期数为15.61.5（6-36周期)，OXC (-) 组为7.40.5 (2-15 周期) (P0.05)。 OXC (+)组奥沙利铂总剂量为1172.4110.5 mg/m2 (408.7-2579.9 mg)，OXC (-)组为537.943.5 mg/m2 (76.2-1235.9 mg) (P0.05)。结论：奥斯康定能显著降低、预防奥沙利铂引起的外周神经病变发生率，增加FOLFOX方案化疗的耐受性，并可能提高进展期结直肠癌患者的治疗效果。,芬太尼透皮贴剂治疗爆发痛: 多个随机对照试验的回顾和荟萃分析,研究背景：已往应用短效吗啡是爆发痛的标准治疗手段。回顾文献目的是分析芬太尼透皮贴
23、剂（TF）在爆发痛中的治疗效果，探索其临床应用的可能性。方法：通过数据库回顾了从1966年1月到2011年1月的文献，同时系统回顾了2000到2010年期间主要肿瘤和姑息治疗的会议报道。 所有的比较TF和安慰剂或其他手段治疗爆发痛的III期试验都纳入了统计 结果：10个试验中的835名爆发痛患者随机分入安慰剂组或TF组。6个试验中的468名爆发痛患者被随机分入安慰剂组或其他治疗方法组。在TF组vs安慰剂组，15分钟和30分钟疼痛强度变化都有显著改善。 结论: 与安慰剂对比，TF显著提高15min和30min疼痛强度差异。 但以往文献对口服短效吗啡vs芬太尼透皮贴剂和芬太尼透皮贴不同剂型镇痛效果
24、的报道似乎不甚确切。 需要进一步试验来确定芬太尼透皮贴在爆发痛治疗中的作用。,缓解癌痛任重而道远,1、从理论上，WHO三阶梯法能使绝大多数癌痛病人(80%90%)获得满意缓解，这个目标能够而且容易实现2、但是，在临床实践中，由于各种主客观原因这个目标打折扣 （1）没有充分实施三阶梯镇痛疗法 （2）使用特别是较长时间使用现有止痛药物常常会导致各种 程度不同的毒副作用 （3）另外尚有10%20%难治性顽固性癌痛需要通过非药物 创伤性治疗才能够获得满意缓解3、因此，挑战及希望（1）充分实施三阶梯镇痛疗法 （2）探讨其他措施及方法、会诊转诊,World is still pain!我们任重而道远！,有
25、关疼痛机构及会议,1、中华医学会疼痛学分会/世界疼痛研究协会 中国分会（CASP） （青年委员、杂志编委）2、肿瘤学/麻醉学/骨科学/风湿病学/康复等疼痛学组 如：中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 (全国委员) 3、世界疼痛医师协会（WSPC）中国分会（CC- WSPC） （副会长、癌痛专业委员会主任委员） 2007年5月CC-WSPC成立，北京 2010年10月WSPC会议，北京 2011年8月CC-WSPC第四届会议，北京 “不一定”理论：百花齐放/百家争鸣希望关注 /欢迎参加,Most mistakes in medicine are made not through ignor
26、ance but through not thinking of things医学上的绝大多数错误都不是由于无知所犯，而是无思所致。,重视癌症(镇痛)的科普教育(开放式门诊),1、镇痛药如酒（茅台）：低中高度2、镇痛用药如喝酒吃饭： (度数/阶梯)从低到高； (量)从少到多/逐步增量； 定量；定时； 综合镇痛(平衡膳食) 态度决定一切/细节决定(影响)成败（靠菜谱成不了好厨师）3、抗癌斗争（战役） 局部/整体观念（全国/全身一盘棋） 主要/次要矛盾，矛盾主要/次要方面（头痛医头/脚痛医脚） 综合治疗（建立广泛统一战线） 歼灭战/围而不歼/诱导分化瓦解 治愈/带瘤生存（和平共处）吴冠中：一百个齐白石抵不上一个鲁迅,名称及合作方,发起单位：卫生部医政司执行单位：中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）学术支持单位：中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)协助单位：萌蒂（中国）制药有限公司,签约仪式照片,2011年2月22日在卫生部签约室正式签约,卫生部红头文件,项目三年计划及创建范围,部分会议信息,2011.9 CSCO会议2011.11福建CRCP全国会议.,Many Thanks!,
