1、1,体外诊断试剂 临床研究相关规定解析,审评三处 陈亭亭 二O一二年六月,一、要求专业：医学相关专业毕业，具备医学专业背景知识，统计学相关知识，便于与审评人员交流及沟通二、法规作为审评基本依据，有普遍适用性，除此之外，具体产品会依据申报材料及产品特性有个性化要求。请申请人充分理解。,2,对临床研究人员及申报人员要求,形式要求（609号文）及技术要求已有指导原则：肿瘤标志物定量检测流感病毒核酸及抗原检测流式细胞仪配套用配套试剂自测用血糖监测系统今年将推出HIV临床研究HBV核酸检测病毒特异性IgM检测今后几年. 更多及最新消息请关注中心网站更新 “指导原则”专题,3,临床资料要求,一、审评主要依
2、据：医疗器械临床试验规定（5号令）体外诊断试剂注册管理办法（试行）体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求（609号文）体外诊断试剂临床研究技术指导原则其他发布的指导原则二、临床资料常见问题,4,内容概要,体外诊断注册管理办法关于临床：要求减免临床的申请 应提交医疗器械司， 而不是申报资料中提交。,5,6,临床研究技术指导原则,临床研究基本原则临床研究设计原则临床研究报告撰写,7,临床研究基本原则,（一）基本要求：1伦理考虑：应考虑临床研究用样本， 如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、 胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。如客观
3、上不可能获得受试者的知情同意或对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审评意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。,2必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则 伦理，知情同意 或伦理事宜说明对研究对象保密临床前研究结果支持进行临床研究,8,临床研究基本原则,牵头单位（应有所体现）,临床研究基本原则,（二）研究单位及人员：研究单位：从事人类健康或疾病预防、诊断、治疗以及流行病学调查等。 至少两家（含两家）省级医疗卫生机构：省（厅）直属医疗卫生机构。 特殊使用目的：市级（包含）以上（不是县级）疾控、专科医院、检验检疫所、戒毒中心等。如何界定？,9,人员：必须具有相应的专业技术人员
4、、 与研究相适应的仪器综合考虑不同地区人种（医院地区分布、 代表性）、流行病学背景（乙肝、丙肝等等）、病原微生物的特性等试验开始前，培训、预实验、熟悉方法、仪器及技术性能最大限度控制试验误差（偶然误差）临床研究全过程，应吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证研究方法科学、合理,10,临床研究基本原则,11,临床研究设计原则,（一）研究方法（二）临床研究样本量,临床被考核试剂的批号应当与临床试验前申请人按照拟定产品标准做检测时所用样品的批号一致。该检测可以是申请人出具的自检报告，也可以是申请人委托其他具备检测能力的检测机构出具的检测报告。,12,（一）研究方法,
5、不同包装规格时，可只采用一个包装规格的样品进行临床。说明：一般来说，不同包装规格是体积或数量差异；若是成分差异，检验原理、方法学差异可能涉及分别做临床问题，建议分开申报。举例：生物芯片,13,（一）研究方法,14,（一）研究方法,1、新试剂采用盲法同步（操作全过程及判定 结果时），与诊断该疾病的金标准比较。金标准：病理组织学检查（尸检、活检）、手术发现、影像诊断、病原体分离 培养，长期随访等；或国际公认的参考方法 越来越多的“新试剂”进行申报，如新的肿瘤标志物、新的疗效观察指标等，应注意：对于用于早期诊断、疗效监测、预后判断等，在与金标准进行比较的同时，需进行跟踪研究，并在研究开始时明确研究对
6、象的入选标准、随访标准和随访时间。,1、新试剂研究对象选择：两组：1.金标准确定为有某病的病例组 2.用金标准证实无该病的 患者或正常人群对照组还应包括易与本病相混淆疾病的病例,15,（一）研究方法,病例组：症状典型和非典型的覆盖病程：早、中、晚病情：轻、中、重病种：说明书预期用途声称的覆盖检测范围、分布均匀合理年龄、常见干扰（用药、代表性、常用、 内源性物质等）、交叉反应及易混病例。及无病患者例：肿瘤标记物：自身抗体、RF、结构类似其他标记物等 巨细胞病毒：,16,例：减少偏倚的方法强调：试验分组：随机。盲法：单盲：病人不知进入的是治疗组还是对照组。（带来研究者的主观偏倚） 双盲：病人和研究
7、者均不知应在方案中描述设盲方法统计分析完成后揭盲盲法实施困难，则采取手段使偏倚降到最小。如：第三方统一数据管理及统计,17,（一）研究方法（有待整理）,研究者检测被考核试剂时不知对照试剂检测结果及样本任何临床信息（临床背景、诊断等），避免 受到临床提示及对照试剂结果提示。方法：样本编号，单独测试被考核试剂与对照试剂，而不是同时。分别搜集结果，最后汇总统计，并结合临床信息。,18,体外诊断试剂盲法,符合率多少可以通过审评？答：无统一解答。符合试剂及实际情况的临床资料，是审评机构需要的。不符合实际的虚高符合率没有科学可信度。举例：发光类产品 结核类 金标类,19,关于定性研究符合率,2、已有同品种
8、批准上市：证明与已上市产品等效（ equivalent ）(1) 对比试剂选择：临床普遍认为较好，考虑方法学，临床使 用目的和范围，主要性能指标、标准品或校准品的溯源情况、推荐的参考值（参考范围）等方法学要求：原理一致同类产品，或原理一致灵敏度更优；样本类型不得超越对照试剂定量产品：参考值：相近、线性范围要求： 被考核试剂；半定量分析,20,（一）研究方法,例：摘自EP9-A2具有比待测方法更好的精密度；可能的情况下，不受已知干扰物质的干扰；使用与待评方法相同的单位；可能的情况下，与标准品或参考方法有已知的相对偏倚（可溯源）参比方法的范围应至少与待评方法范围至少与待评方法的范围相同，以便在分析
9、范围内可比较。,21,对比试剂选择,例：酶免法本身由于标记抗体的亲和力、方法、表位等各不相同，多无国家、国际参考品， 临床试验时最好要求对比试剂抗体的溯源、相对单位的计算基本一致，否则可比性差，差异较大。 免疫学方法普遍存在的问题。,22,（一）研究方法,例：实质性等同美国，510（k）对比试剂：主要性能指标等同； 适应症等同； 治疗机理等同；结构组成基本相同。,23,（一）研究方法,（2）研究对象选择同1新试剂（3）结果不符的样本： 金标准或其他方法（较好或更优）进行确认强烈建议进行正式试验前有充分的预试验。,24,（一）研究方法,在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求
10、。1一般要求（1）第三类产品：至少为1000例。（2）第二类产品：至少为200例。（3）第一类产品：一般不需进行临床研究。阳性样本比例：符合统计学要求，统计学要符合临床现实要求。应综合考虑,25,（二）研究用样本量,2特殊要求（1）血型检测相关试剂：至少为3000例（2）采用PCR方法、用于病原体检测：至少为500例（3）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关、流式试剂：至少为500例,26,（二）研究用样本量,（4）采用放射性核素标记的体外 诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例（药品）（5）新诊断试剂产品： 要求同第三类产品 未在国内批准注册的产品、被测物相同但分析敏感度指标不在国家
11、已批准注册产品范围内，具有新的临床诊意义的产品。,27,（二）研究用样本量,包括：（1）临床试验协议：试验机构及申请人（代理人）签章（2）临床试验方案：试验负责人（签名）、临床试验机构（签章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章、伦理委员会（牵头单位）盖章。（3）临床试验报告 形式要求参见609号文及体外诊断试剂临床研究指导原则，不再赘述。,28,临床申报资料组成：,细节：装订成册盖章要求：封面及骑缝章原始数据：签字，盖章,29,方案内容（5号令） （一）临床试验的题目； （二）临床试验的目的、背景和内容； （三）临床评价标准； （四）临床试验的风险与受益分析； （五）临床试验人员姓名、职
12、务、职称和任职部门； （六）总体设计，包括成功或失败的可能性分析； （七）临床试验持续时间及其确定理由； （八）每病种临床试验例数及其确定理由； （九）选择对象范围、对象数量及选择的理由，必要时对照组的设置； （十）治疗性产品应当有明确的适应症或适用范围； （十一）临床性能的评价方法和统计处理方法； （十二）副作用预测及应当采取的措施； （十三）受试者知情同意书； （十四）各方职责。,30,临床试验方案格式,体外诊断试剂：例： （一）临床试验的题目； （二）临床试验背景； （三）产品的检测原理、方法； （四）临床试验的目的和内容；试验管理； （五）总体设计，试验流程；采用的金标准或 对比试剂信
13、息；样本量、样本选择依据、剔除标准、保存运输方法等；成功或失败的可能性分析；质量控制方法； （六）临床试验结果及采用的统计分析方法、评价标准； （七）各方承担的职责； （八）患者知情同意书；临床试验人员。牵头单位,31,临床试验方案,重视报告，忽略方案方案内容应逐条详细阐述，并有依据方案内容要和报告内容一一对应统计学分析方法及评价标准要在方案中预先设定。统计学分析要科学、详细、应用多种方法，直观。,32,注意,各临床机构方案应该一致，所选参比试剂及第三方试剂应一致（为了满足总报告中统计学基本要求）。各临床机构例数应均匀分布、医学决策水平附近应满足一定比例。数据要求,33,临床试验方案要求,34
14、,包括：各机构出具的分报告总结报告,35,四、临床研究报告,各机构出具的分报告a进行临床试验产品的产品名称；b临床试验开始日期和完成日期；c各承担临床试验的主要负责人签名、临床试验机构签章、统计学负责人签名（张院长）及单位盖章、申请人或代理人盖章；d产品注册申请人和/或代理人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。,36,四、临床研究报告,各机构出具的分报告原始数据：试验人员签名加盖章定性：不光提供阴阳性数据，还应提供S/Co（乙肝、HIV等）值。（便于统计cutoff值附近样本）特殊方法：如病理，电泳，FISH，请提供（彩色）图片,37,四、临床研究报告,总结报告由临床试验机构的牵头
15、单位或申请人（代理人）完成；封面要求：同分报告,38,四、临床研究报告,（一）首篇1. 封面2研究摘要3试验研究人员姓名、单位、在研究中的职责及其简历（附件），包括主要研究者、各单位主要参加人员、统计分析负责人、临床报告撰写人。4缩略语,39,四、临床研究报告,封面标题产品的通用名（与申报产品一致）、研究开始日期、研究完成日期、主要研究者（签名）、研究单位（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、产品注册申请人（盖章）、注册申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。,40,（一）首篇,临床试验机构公章（院章）临床试验机构主管部门公章（院章、科研处、医务处、临床试验基地章）检验科章,41
16、,（二）正文内容和报告格式1.基本内容11引言背景情况简介（特别对于新产品）：（1）被测物的来源、生物及理化性质；（2）临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等；,42,四、临床研究报告,（3）所采用的方法、原理、技术要求等；（4）国内、外已批准上市产品的应用现状等。说明申请人和临床研究单位间的合作关系。,43,（二）正文内容和报告格式12 研究目的13 试验管理 管理结构：主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问题及其处理措施等。,44,四、临床研究报告,（二）正文内容和报告格式14 试验设计141 试
17、验总体设计及方案的描述,45,四、临床研究报告,142 试验设计及研究方法选择 （1）样本量及样本量确定的依据。 （2）样本选择依据、入选标准、 排除标准和剔除标准（应是方案中已由临床 专家确定的）；新鲜样本或冻存样本。（3）样本采集、保存、运输方法等。（4）金标准（goldstandard）或对比试验产品的确立。 临床预试验情况,46,（5）临床研究用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试验产品的注册情况（证书在效期内）。,47,（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。（7）临床研究数据的统计分析方法。（8）研究过程中方案的修改。一般情况下，方案不宜更改，对于任何
18、更改均应说明：详细阐述更改的时间、理由、过程、有无备案、及对研究评价的影响,48,15 临床研究结果及分析如果使用不同疾病临床病例（病程、分级），则需对不同病例（病程、分级）例数进行统计、必要时进行分析。16 讨论和结论不符结果产生的原因，采取的措施（复测与否、或第三方验证），验证后的结果统计、仍然不符的原因等等。,49,3附件 31 临床研究中所采用的所有诊断试剂产品的使用说明书（若是原文应提交翻译件）。 32 临床研究中的所有试验数据。 33 试验研究人员简历 34 主要参考文献。,50,（1）检测条件及参考值（或参考范围）：多方面原因导致（如：溯源、质控品变，检测条件变等等）。（2）增加
19、临床适应症（3）增加测定用样本类型：1.血清、血浆；（例：50例比对，样本选择参照上述临床指导原则，覆盖范围）。2.脑脊液、尿液等基质相差较大的样本。3.胶体金方法：全血。,51,变更事项中的临床试验,（一）定性分析四格表,52,统计学分析基本要求,a a + c d b + d a + d a + b + c + d,53,统计学分析基本要求,敏感度：,特异度：,总符合率：,误诊率漏诊率阳性预测值阴性预测值,eg.特异度91%（95%CI：85%94%） （95%CI：70%98% ）,报告95%置信区间(CI, confidence interval ),54,统计学分析基本要求,a 报告
20、95%置信区间 a + c d b + d a + d a + b + c + d,55,统计学分析基本要求,阳性符合率：,阴性符合率：,总符合率：,除了进行四格表统计还需进行统计学检验：可使用SPSS统计软件配对卡方：说明的是检出率的高低是否不同；Kappa值：说明的是检出结果的一致性。 Kappa值若0.75，一致性较好； 若0.9，且斜率在0.9-1.1之间。,61,美国EP要求：方法比较r20.95，需要做各医学决 定水平偏倚及离群点分析，最多删除2.5% 的数据。如果偏倚或偏差（95%置信区间）超出医学决定水平允许偏差范围，则不能判定，需扩大样本量重新试验。或重新设计产品。方程及图例
21、,62,（1）y=0.3x+a（2）数据分散 y=0.89x+0.46,63,统计常见错误,偏倚分析结合临床可接受偏差范围，制定 可接受的偏倚范围（1）测试数据点之间的偏差，被考核试剂，对照试剂，以及二者之间（2）医学决定水平的允许偏差，用被考核试剂与对照试剂平均偏差（参考范围）或该点的偏差（95%置信区间）进行比较。,64,百度文库翻译件EP9-A2：方法比对及偏倚估计（有公式前后矛盾的小错误）,65,抗体类：样本要求：入选样本应为随机的就诊怀疑感染TB的患者，包括经涂片、培养或临床诊断为结核病的患者（按照肺结核诊断标准(WS288-2008)进行诊断），经涂片、培养或临床诊断为非结核病的患
22、者以及正常人群，设置同类检测结核分枝杆菌IgG抗体的试剂盒作为对照试剂，金标准方法作为复核方法。统计要求：分组统计，一组为TB患者，包括菌阴和菌阳患者，计算其检出率作为阳性符合率；另一组为非结核病患者和正常人群，包括与TB症状相似的患者（如肺癌、肺炎等）、其他患者（如哮喘、气管炎），计算其检出率作为阴性符合率。以及检测结果不一致样本采用复核方法进行复核的结果及产生原因的分析。数据要求：临床试验结果记录表中应写明每一患者的临床诊断结果及实验室细菌学诊断结果，由主检人及复核人签字并加盖临床研究单位公章。,66,结核检测类试剂,核酸类：样本要求：入选样本应为随机就诊怀疑感染TB的患者，包括涂片、培养
23、或临床诊断为结核病的患者（按照肺结核诊断标准(WS288-2008)进行诊断），以及非结核病患者，设置同类利用荧光PCR方法检测结核分枝杆菌核酸的试剂盒作为对照试剂，金标准方法作为复核方法，请按此修订临床研究方案，并重新进行临床研究。统计要求：分组统计，一组为TB患者，包括菌阴和菌阳患者，计算其检出率作为阳性符合率；另一组为非结核病患者，包括与TB症状相似的患者（如肺癌、肺炎等）、其他患者（如哮喘、气管炎），计算其检出率作为阴性符合率。以及检测结果不一致样本采用复核方法进行复核的结果及产生原因的分析。数据要求：临床试验结果记录表中应写明每一患者的临床诊断结果及实验室细菌学诊断结果，由主检人及复
24、核人签字并加盖临床研究单位公章。,67,结核检测类试剂,血型：例数要求，各型要求，方法学， 不用于血源筛查（临床机构）HPV分型、PCR突变检测、芯片类：极其罕见型别：不低于统计学要求金标类,68,举例,微生物产品临床要求鉴定及药敏参照全国临床检验操作规程（微生物）鉴定至种，代表性，常见，及说明书声称菌种,69,举例：,定量类试剂，若有cutoff值可判断阴、阳性， 则统计分析除了对定量 部分进行相关回归分析，还应对定性部分进行临床验证并进行统计分析。,70,举例,1、境外完成的临床试验资料或境外临床使用情况总结（包括数据）。2、例：美国、日本：方法学比较或临床资料欧洲：不同临床地点，临床样本
25、做的性能资料（准确度、精密度、临床特异度、临床敏感度等）。3、变更涉及到提交临床资料的条款，境外产品同时也需提交境外资料，如增加样本类型。,71,境外临床试验资料提交方式,境内：参见16号令境外临床资料提交：性能资料、设计验证报告、临床应用资料、总结报告、文献。包括数据。,72,医疗器械（16号令）临床试验资料提交方式,不同样本类型合并统计，单一样本类型未达到法规最小例数；阳性例数偏少，数据分布不合理，医学决定水平附近数据偏少Cutoff值附近样本偏少，选择强阳或强阴性样本。讨论及结论分析欠严谨。如“样本量不够”；原因分析过于简单化。任何分析及结论应建立在数据的基础上而尽量不要是“可能”的基础
26、上。,73,发补常见问题,医学科研中的统计方法（第三版）： 科学出版社临床试验：复旦大学出版社EP9-A2：Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples；Approved GuidelineSecond Edition.I/LA21-A：Clinical Evaluation of Immunoassays; Approved Guideline.其他FDA网站公布的指导原则：Medical deviceGuidence,74,参考资料,现场咨询时间为每周四上午8:3011:00， 下午1:004:00 咨询现场电话：审评三处 68390733电话咨询时间为每周一、三下午3:304:30。 中心网站“审评人员公示”遵守咨询时间，是按时审评的保障,75,电话咨询时间,76,谢 谢 ！Thank you !,
