1、BNP在心衰治疗中的应用,目 录 Contents,利钠肽家族的发现,1956年 Kisch 从心房内膜上发现分泌腺细胞；1956年 Henry 等通过狗心房置入球囊导管，发现有利尿效应，随后描述心脏神 经激素肽；1976年 De Bold 等将同种动物的动脉组织匀浆注入大鼠体内， 观察到大鼠的尿 量增加；1983年 Flynn等纯化提取兔子心钠肽的氨基酸序列；1984年 Kangawa等确定了人心钠肽(Artial natriuretic peptide, ANP) 的氨基酸序列 ；1988年 Sudoh等确定了脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)的结构；1
2、989年 成功克隆脑钠肽分子；,6种心血管型肽：ANP（心房利钠肽，28肽） ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌ANPBNP （ B型利钠肽，32肽） 主要存在于心脏中；心房、更主要的心室肌细胞是BNP的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生BNP。CNP （ C型利钠肽，22或53肽） CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和BNP，心脏组织中几乎没有CNP。 Urodilatin（U型利钠肽，32肽） 由肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。DNP和VNP研究不多,利钠肽家族,
3、BNP的产生,Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）,26-氨基信号序列,Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）,室壁张力增加,有生理活性,无生理活性,5,脑利钠肽（BNP）主要由心室合成，心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。,6,BNP的临床意义,心衰诊断与其他疾病的鉴别诊断心衰病人的治疗监测与预后评估早期/轻度心脏功能不全的检测急性冠脉综合征的危险分级,2016ESC心衰指南所有急性呼吸困难和疑诊急性心衰患者均推荐检测血浆利钠肽水平（BNP、NT-proBNP或MR-proANP）（I，A）界值为：BNP100pg/mL,NT-proBN
4、P300pg/mLMR-proANP120pg/mL,7,心力衰竭,心衰代偿期SNS/RAAS过度激活与 钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。,8,心衰失代偿期BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态随
5、着对BNP研究的深入，人们开始利用增加内源性BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。,心力衰竭,重组人脑利钠肽(rhBNP)利用DNA重组技术从大肠杆菌中提取同内源性BNP具有类似的生理作用。药代动力学： 分布半衰期约2min； 消除半衰期约18min； 到达稳态时间90min; 平均分布容积约0.19lkg-1清除机制: 1.结合细胞表面NPR-C； 2.中性肽内切酶降解； 3.肾脏过滤肾功能不全患者不需减少剂量,BNP在心衰治疗中的应用,Mechanism,尿钠排泄抑制肾素和醛固酮血管舒张抗高血压效应松弛效应抗心肌肥大抑制纤维化细胞保护抑制血小板聚集抗凋亡抗炎症效应,Natriure
6、tic peptides and therapeutic applications. Heart Fail Rev (2007) 12:131142,新活素的四大药理作用,新活素的四大药理作用,VMAC试验 脑钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但脑钠肽起效速度似乎更快 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2002FUSION试验与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡、住院病例数更少（P0.05） Heart Failure Reviews, Vol.9, pp.209216,2004PRECEDENT试验 脑钠肽治疗ADHF住院
7、病人较多巴酚丁胺更安全,尤其对于有心动过速、严重的房性和室性心律不齐病史，以及容易出现室性异位心律的患者 American Heart Journal Vol.144, No. 6 pp.1102-1107,2002,国外临床应用,BELIEVE试验 脑利钠肽在急性心肌梗死后24小时内连续静脉滴注72小时，随访4周后，与给药前比较，左室舒张末期容积指数及左室收缩末期容积指数均有统计学显著性；显著改善心脏功能，延缓心脏重塑 Heart Vol.95, pp.13151319,2009 PROACTION试验急诊早期应用脑利钠肽可以显著降低心衰患者30天内再住院率，可以显著降低心衰患者30天内总住
8、院天数以及再住院天数 急诊应用脑利钠肽不会增加不良事件的发生率 The Journal of Emergency Medicine, Vol. 29, No. 3, pp. 243252, 2005,国外临床研究,国内IV期临床试验,各指标变化情况：各剂量组用药5-7天和治疗前相比，NT-proBNP显著下降，降低40.29%用药后30天，NT-proBNP与基线相比，仍具有统计学差异,+12.08%,+76.59%,用药后30天与基线相比，患者LVEF增加了约12.08%用药后24小时与基线相比，患者尿量增加76.59%,中国心血管病杂志2011年4月第39卷第4期,15,国外脑利钠肽的指南
9、收载,美国2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI) 急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY) 心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS) 急性心衰一线治疗药 2005年10月 美国ACC/AHA 收入慢性心衰指南2009年3月 美国ACC/AHA 收入成人心力衰竭诊断与治疗指南2013/2016年 美国ACCF/AHA心衰诊疗指南欧洲2005年2月 欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南2005年5月 欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南2008年8月 欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南2012年 欧洲E
10、SC急慢性心衰诊断治疗指南,2018/7/22,分类：指南重申了血流动力学的重要性根据患者是否存在充血（干、湿）和低灌注（冷、暖），将急性心衰患者分为四类,低灌注不是低血压的同义词，但低灌注往往伴随着低血压,2016年欧洲ESC急慢性心衰诊疗指南更新要点：,2018/7/22,治疗目标：急诊室阶段：稳定血流动力学，保证器官灌注，缓解症状，减少进一步的心肾损伤；监护室阶段：针对病因及合并症给予规范的药物治疗，缩短住院治疗时间；出院前后阶段：出院前尽早加用指南推荐的改善预后的药物，强调长期随访管理，提高生活质量，改善生存。,2016年欧洲ESC急慢性心衰诊疗指南更新要点：,2018/7/22,20
11、16年欧洲ESC急慢性心衰诊疗指南更新要点：,药物治疗：新指南推荐对于收缩压90mmHg（并且无症状性低血压）的急性心衰患者可考虑静脉使用血管扩张剂以改善症状，且在用药期间应频繁监测症状和血压（IIa，B）；对于高血压性急性心衰，静脉使用血管扩张剂应作为初始治疗，以改善症状、缓解充血（IIa，B）；静脉滴注血管扩张剂期间，应经常监测症状和血压,ASCEND-HF试验(Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure)脑利钠肽治疗急性失代偿性心衰的临床疗效及安全性评价,C.M. O
12、Connor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,C.M. OConnor, et. N Engl J Med 2011;365:32-43.,背景,急性心力衰竭是造成全世界每年数百万患者住院的重要健康问题。强心、利尿、扩血管的标准疗法自1970至今都未发生改变。由于nesiritide可迅速降低患者的PCWP和缓解3h呼吸困难，美国FDA 于2001年批准上市。然而，2005年，两项荟萃分析提出关于它对增加死亡率和肾衰竭的观点。随后，强生公司成立的一个独立小组进行一项临床试验，明确回答了对奈西利肽安全性和疗效的质疑。,21,70,60,50,40,30,20
13、,10,0,10,20,30,40,% 受试者,24 Hours,显著好转,轻微恶化,中度好转,中度恶化,轻微好转,显著恶化,无改变,主要复合终点: 6 及 24 h呼吸困难,70,60,50,40,30,20,10,0,10,20,30,40,% 受试者,50,60,6 Hours,42.1%,44.5%,66.1%,68.2%,ASCEND-HF试验,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,23,主要复合结果: 30天各种原因致死率及心衰再住院率,Placebo,Nesiritide,心衰再住院率,30天死亡/再住院率,30天死亡率,
14、0,2,4,6,8,10,12,Risk Diff (95 % CI) -0.7 (-2.1; 0.7) -0.4 (-1.3; 0.5) -0.1 (-1.2; 1.0),%,P=0.31,24 hours呼吸困难改善（显著+中度）,6 hours呼吸困难改善（显著+中度）,OR 1: 脑利钠肽;显著、中度改善 vs.其他情况的比值,ASCEND-HF试验,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,脑利钠肽可一定程度患者缓解呼吸困难，与前期研究结果一致脑利钠肽对患者肾功能无影响，也不会如某些荟萃分析所 提出恶化肾功能的质疑脑利钠肽对30天
15、各种原因死亡率没有影响；急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的；ASCEND-HF的进一步分析很可能对急性心衰有更好的理解，患者个人可能会从脑利钠肽获取更多的潜在益处,ASCEND-HF试验,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,26,在AHF治疗的最初24小时出现呼吸困难症状改善，PEFR（呼气流速峰值）是一个有用的客观检测指标。在这一ASCEND-HF试验子研究中，奈西立肽组的PEFR改善情况优于安慰剂组，PEFR与30天主要临床结果具有相关性。,不同的声音,Horng H. Chen, Journal of the Amer
16、ican College of Cardiology，2012,Novel Protein Therapeutics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type Natriuretic Peptide治疗收缩性心力衰竭的新型蛋白疗法长期皮下注射B-型利钠肽,Objects,Heart failure,efficacy,safety,Methods,all patients with ejection fraction 35% and New York Heart Association functional class II t
17、o III HF.,31,n =40,Results,32,Results,33,6. Serious adverse events and adverse events,Adverse Events:,5. Effects of SC BNP on renal function,Serious adverse ： BNP group : Three subjects in the BP 85 mm Hg Placebo group: One subject had worsening HF symptoms,Results,34,Conclusions,Novel safeefcacious
18、,nesiritide,2018/7/22,Vodovar et al. Inhibition of Neprilysin Activity by BNP in HF Vol. 3, NO. 8 ,2015,最新研究：,Elevated Plasma B-Type Natriuretic Peptide Concentrations Directly Inhibit Circulating Neprilysin Activity in Heart Failure心衰患者血浆BNP升高可直接抑制脑啡肽酶的活性,2018/7/22,研究高水平的B型利钠肽（BNP）是否为内源性脑啡肽酶抑制剂。,试验
19、目的,试验背景,利钠肽(NPs)是由受牵张的心肌细胞过量分泌的急性失代偿心力衰竭（ADHF)的标志物，对 NPs的作用已经进行了广泛研究，包括与脑啡肽酶血管紧张素受体抑制剂的联合使用。和啮齿类动物不同，人源BNP对脑啡肽酶保持亲和力的同时对脑啡肽酶降解的敏感性较差。,试验流程,2018/7/22,638例急性呼吸困难患者+46例慢性稳定性心力衰竭患者+ 10例健康受试者病例数N= 694,患者在入院4h内，采集血浆样品，检测BNP浓度和脑啡肽酶的底物P物质的浓度和活性,健康受试者分为两组，脑啡肽酶活性相似。血浆中加入rhBNP或者proBNP,结果：受试者irBNP、脑啡肽酶浓度及活性,201
20、8/7/22,irBNP：immunoreactive B-type natriuretic peptide，that is, BNP and proBNP,irBNP和脑啡肽酶活性间的关系,2018/7/22,2018/7/22,外源性BNP 和proBNP 对于体外脑啡肽酶活性的抑制作用,脑啡肽酶活性和血管活性肽的浓度之间的关系,2018/7/22,血管活性肽：P物质，脑啡肽酶的底物,结论:,脑啡肽酶抑制剂可能为心衰患者提供治疗选择 irBNP作为心衰生物标志物的金标准，高水平的irBNP是内源性脑啡肽酶抑制剂 不过还需要进行进一步证实和识别BNP介导的对脑啡肽酶的抑制作用,2018/7/22,43,通常与利尿剂合用，可显著增加尿量，迅速缓解呼吸困难；也可与其他血管扩张剂、正性肌力药物合用适应症： 急性心力衰竭或者慢性心力衰竭急性发作； 慢性失代偿性心力衰竭长期应用；应用时机： 宜早用，而不是山穷水尽时才用 可先用，而不是其他血扩剂无用时才用,rhBNP的临床应用,避免负荷剂量注射速度过快引起严重低血压避免血容量不足、低血压以及休克状态下应用rhBNP避免同时应用其他扩血管药物，以防低血压发生对于存在电解质紊乱，特别是低钠血症患者应慎用对于严重肾功能患者应当慎用禁用于rhBNP过敏患者,rhBNP使用的注意事项,2018/7/22,Q & A,THANKS,
