1、糖尿病的精准医疗,第三军医大学西南医院,一.精准医疗的概述,什么叫精准医疗？,精准医疗又称为个性化医疗，它是根据个体基因特征、环境以及生活习惯，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一种定制医疗模式。,精准医疗在中国,精准医疗在欧洲,2009年欧洲成立了首个 个体化医疗诊断联合会2014年8月英国提出 “十万基因组计划” 预计2017年完成基因组测序,精准医疗的重点不在“医疗”，而在“精准”。与个性化医疗相比，精准医疗更注重“病”的深度特征和“药”的高度精准性。,精准医疗的目标,Table,如果寿命按74岁，每个人一生中患肿瘤的几率是22%。 中国是头颈部鳞状细胞
2、癌的高发地区。全球头颈部鳞状细胞癌致死率在癌症致死率中排名第六，诊断后5年生存率不及50%，属预后较差、毁容性疾病。,精准医疗是通过检测癌症患者的DNA基因信息，来诊断或治疗患者的疾病。癌症是基因组疾病，针对每位患者的基因图谱，了解癌细胞内的遗传改变，是更有效的治疗癌症方式。,精准医疗应用于癌症,如何个体化？基因测序技术正是精准医疗的基石之一。,如今癌症的治疗手段多样，只有根据病人个体的情况，制定科学的治疗方案，才能让患者得到最好的治疗效，而精准医疗的发展或将成为下一个癌症治疗的新方向。,2015年1月30日,美国总统奥巴马在白宫发表了题为精准医疗计划的倡议，这是继人类基因组计划后又一科技重大
3、计划，,精准医疗计划的发起,精准医疗在美国,自此中国政府也加大了对精准医学的支持力度，2015年2月习近平总书记批示科技部国家卫生计生委，要求国家成立精准医疗战略专家组，并国家计划在2030年前为精准医疗投入600亿元。,精准医疗计划的发起,精准医疗又叫个性化医疗，是指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组，代谢组等相关内环境信息，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。因此相较传统医疗，精准医疗具有针对性、高效性及预防性等特征，将开启医疗新时代。,精准医疗计划的发起,信息数据,精准医疗体系,人体基因组学,人体代谢组学,大数据分析系统 （MBAS）,
4、健康状况评估 疾病个性化早期诊断,健 康 管 理,肠道微生物 宏基因组学,生活习惯 干预,功能营养食品素,中医学,转化医学,特异性 检测,人类基因组后时代-大数据时代,25,“人类基因组计划”（HGP）与“曼哈顿”原子弹计划、“阿波罗”登月计划一起，被并称为现代自然科学史“三大”计划。参与国家有中国、美国、日本、英国、法国、德国六个国家，他们分别以不同方式，宣布人类基因组序列图完成，这意味着人类对自身的了解迈入了一个新的阶段。,基因组学是研究生物基因组和如何利用基因的一门学问。用于概括涉及基因作图、测序和整个基因组功能分析的遗传学分支。该学科提供基因组信息以及相关数据系统利用，试图解决生物，医
5、学，和工业领域的重大问题。 基因组研究应该包括两方面的内容：以全基因组测序为目标的结构基因组学和以基因功能鉴定为目标的功能基因组学，又被称为后基因组研究，成为系统生物学的重要方法。 基因组学能为一些疾病提供新的诊断，治疗方法。利用对基因组测试，有助于医生获得更多的治疗信息并进行个性化医疗，并用来评估病人个体疾病发生及发展，肿瘤复发的个体危险率以及化疗效果等。 对于亚健康及慢病的病人，通过基因组的检测，可找到该患者的从父母遗传过来的“易感基因”，为积极预防疾病打下基础。,基因组学,代谢组学是研究体内（包括体液、细胞、组织或器官）中所有小分子代谢组分集合的科学，比如蛋白质、氨基酸、碳水化合物、脂类
6、、核酸、维生素、矿物质以及异源物质等。代谢组学研究的目的是定量分析一个生物系统内所有代谢物的含量。 代谢组学研究的一个重要部分是比较分析健康状态与疾病状态下小分子代谢物表达的差异, 这有助于人们寻找各种疾病早期诊断的生物标志物, 并可用于健康状况评估、疾病的早期诊断、疾病预后及治疗效果的评判等。由于代谢组学研究技术具有其他组学技术所不具备的一些特点, 通过代谢物变化直接反映疾病对机体的影响, 因此近年来代谢组技术在疾病诊断、机制及治疗等方面中的研究越来越受到人们的重视。该技术在肿瘤、心脑血管疾病、退行性病变、肥胖、糖尿病、老年性痴呆，传染病等医学领域得到了快速发展。除在疾病诊断中发挥作用外,
7、目前代谢组学技术也已被用于机体健康状况的评价, 特别是营养水平对健康的影响。,代谢组学,人体胃肠宏基因组学（微生物环境基因组）,人类第二基因组。人体微生物的宏基因组学是以人体（包括体表或体腔）微生物群体基因组为研究对象，以功能基因筛选和测序分析为研究手段，以微生物多样性、种群结构、进化关系、功能活性、相互协作关系及与环境之间的关系等为研究目的的新的微生物研究方法。人体肠道内寄生着1000万亿个细菌，它们和人体有着密不可分的互利互生关系。肠道菌群的组成影响着每个人的健康，研究发现，肠道菌群结构紊乱与许多疾病如糖尿病、肥胖症等密切相关。肠道菌群能影响体重和消化能力、抵御感染和自体免疫疾病的患病风险
8、，还能控制人体对癌症治疗药物的反应。人体肠道的正常微生物，如双岐杆菌，乳酸杆菌等能合成多种人体生长发育必须的维生素，如B族维生素（维生素B1、B2、B6、B12），维生素K，烟酸、泛酸等，还能利用蛋白质残渣合成必需氨基酸，如天冬门氨酸、丙氨酸、缬氨酸和苏氨酸等，并参与糖类和蛋白质的代谢，同时还能促进铁、镁、锌等矿物元素的吸收。这些营养物质对人类的健康有着重要作用，一旦缺少会引起多种疾病。,（一）建立慢病大数据库分析系统及生物信息中心,糖尿病生物信息检测,易感基因,胃肠DNA基因,2012年，中国华大基因研究院和深圳第二医院等单位共同主导完成了“肠道微生物与2型糖尿病的宏基因组关联分析”项目，研
9、究成果于当年10月份发表在自然Nature杂志，第一作者为华大基因的谭俊杰（Junjie Qin）博士。本研究中，通过分析，研究人员从物种组成上对T2D相关的微生物进行深入解读，发现有益菌群和有害菌群之间存在拮抗关系，这在梭菌的不同菌群间表现尤为明显。研究提示：如果人体内缺少了一种产丁酸盐细菌，就容易患上T2D。研究从分子层面上，明确了在中国人群中的T2D患者与非T2D患者在肠道微生物组成上的差异；为通过DNA序列的微生物分类提供了新方法，是世界范围内第一个对肠道微生物进行宏基因组关联分析的成功典范。研究的意义不仅在于从物种、功能及生态群落上详尽展示了肠道微生物与T2D的关联特征，而且还令人信
10、服地指出肠道微生物可以更好地被用来对T2D等疾病进行风险评估及监控。,糖尿病生物信息检测,代谢检测：,共同点：90%维生素VB缺乏；80%辅酶Q缺乏；78%肠漏菌群失调。,干预 有效率80%以上,1、临床上降糖药不能随意停用；2、个性化干预，本着缺什么补什么为原则；3、生活方式纠正。,白化病,自闭症,多毛症,肌萎缩侧索硬化（ALS）,1.精准医疗或许是罕见病的最好治疗方式 罕见病的研究属于典型精准医学，具有超过研究疾病本身的意义， 对于医学研究而言，正如英国基础疾病互助联盟Findacure创办人尼克所说，罕见病是基础疾病的极端表现，针对这些极端少数病例的研究，将有助于提高我们对人类疾病机理的
11、认识，帮助我们发现潜在的新型治疗方法。,2.精准医疗是疾病治疗的大势所趋 由于很多DNA的变异性质是不明的、测序价格的降低、分析的自动化使得诊断不再依赖于医生的主观评价，而变得越来越精准，这对于病人而言使得疾病治疗越来越个体化，也越来越有疗效。从另一方面来说，精准医疗具有预防罕见疾病的功效，在未发病前进行基因的测序，可以有效的判断在未来的某一时刻可能会患的疾病。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,精准医疗在罕见病上的应用,美国影星安吉丽娜朱莉通过基因检测发现未来罹患乳腺癌的概率达到80%，为此她接受了乳房切除手术。,在2004年，新英格兰杂志发表的一篇论文描述了一个小细胞
12、肺癌患者的治疗方式没有采取放疗、化疗、手术等杀伤面、杀伤力都很大的措施，而是用基因测序的方法找到患者基因突变的靶标，有针对性地采取化疗药物治疗，对癌细胞完成“精确打击”，不仅提高了疗效，还最大限度减轻了患者痛苦和医疗费用。,未来展望,1、或许在不久的将来，罕见病和常见病的治疗都不再是一个难题，每一种病都被收录在案，而且每一种病都有效的特效药进行治疗，药到病除。,2、常人在刚出生时就会进行基因测序，观察检测以后是否会有某种疾病病发，及早进行预防和治疗，全面延长人类存活年限，以后每个人都将会是百岁老人。,3、有罕见疾病患者的家庭不再痛苦，压力重重，治疗罕见病就跟治疗一个小感冒一样简单，价格低廉，无
13、副作用和后顾之忧。,精准医疗又叫个性化医疗，是指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组，代谢组等相关内环境信息，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。因此相较传统医疗，精准医疗具有针对性、高效性及预防性等特征，将开启医疗新时代。,精准医疗计划的发起,信息数据,慢性病，在（世界卫生组织）的名称叫非传染性疾病，我国卫生部称它为慢性非传染性疾病。“慢性病”全称是慢性非传染性疾病，不是特指某种疾病，而是对一类起病隐匿，病程长且病情迁延不愈，缺乏确切的传染性生物病因证据，病因复杂，且有些尚未完全被确认的疾病的概括性总称。 慢性病主要指以心脑血管疾病（高血压、
14、冠心病、脑卒中等）、糖尿病、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺部疾病（慢性气管炎、肺气肿等）、精神异常和精神病等为代表的一组疾病，具有病程长、病因复杂、健康损害和社会危害严重等特点。,未来30年中国慢性病将呈“井喷”,健康危害主要慢病流行情况,超重,数据来源：2010年中国心血管年报（高血压）； 2010年中国慢病行为危险因素监测 （超重、肥胖、高胆固醇血症、糖尿病）。,3.05亿,2.5亿,3.3亿,270万,1.12亿,血脂高,高血压,肿瘤死亡,糖尿病,主要慢病流行情况,健康危害主要慢病流行情况,数据来源：肿瘤登记地区1998-2008年癌症发病、死亡数据。,癌症发病死亡呈增长趋势,单位：1/10万,
15、男性发病,女性发病,女性死亡,男性死亡,健康危害主要慢病流行情况,数据来源：中国死因回顾调查和疾病监测,中国人群死因构成，1973-2009,未知,伤害,其他慢性病,COPD,心脑血管疾病,癌症,母婴疾病,感染性疾病,中国人群慢性病死因构成逐年增加,社会影响慢病与疾病负担,13%外伤,3% 其它,85%慢病,据卫生部去年发布的中国慢性病防治工作规划（2012-2015年），慢性病导致的死亡已经占到我国总死亡的85%，导致的疾病负担已占总疾病负担的70%。占过早死亡人数75%.,人类科学史上的三大工程,人类基因组计划,曼哈顿原子计划,阿波罗登月计划,2014年4月，武汉某三甲医院，连续发生别嘌醇
16、和卡马西平严重不良反应事件2014年8月，广州某三甲医院，连续发生别嘌醇严重不良反应事件,别嘌呤醇（allopurinol ）出现包括SJS等严重皮肤不良反应的风险高。一旦出现，死亡率高达26%。在欧洲，别嘌醇是导致SJS的主要原因。在亚洲，别嘌醇是卡马西平之后，第二位导致SJS的原因。汉族所有别嘌醇诱导的SJS患者，100%都是HLA-B *5801等位基因携带者，而在别嘌醇耐受者中，只有15%是HLA-B *5801等位基因携带者。 在正常人群中，20%为HLA-B *5801等位基因携带者。另有数据显示，中国人群中，其频率为8.8-10.9%。在中国人群中，其风险比OR高达580.3。检
17、测： HLA-B *5801 rs9263726 G A,转化医学（口号）精准医学（标准）个体化医疗（目标）,背景: 什么是精准医学?,精准医学概念：依据个体的差异（遗传与环境），制定相应的的疾病预防和治疗方案。在现代的拓展与深入：应用大量生物学数据（如人类基因组数据结合患者的生活环境和临床数据），强大的检测病人的技术方法（如蛋白组、代谢组、基因组技术、细胞分筛技术，分子影像技术、动态监测技术等）以及生物医学大数据计算分析技术（生物信息技术和大数据技术），实现精准的疾病分类及诊断。当前的任务：鼓励创新转化研究，深入开展严格的临床尝试检验，最终建立指导临床实践的循证标准。,风险分析,筛选/诊断,
18、个体化医学,预测,监测,发病易感遗传缺陷,预后,早期查出,预测可能的发病过程,预测对药物的可能反应,监测药物反应和发病反复,健康状态,无症状疾病状态,慢性疾病/接受治疗状态,合理治疗的适应,病人分层 / 治疗选择,有症状疾病状态,个体化医学-基因组学医学-21世纪医学,针对每个个体的基因谱，进行个体化的终身疾病检测、预防和治疗(4P),预警(Predictive) 疾病概率史-DNA序列定期体检和血液带白参数检测预防(Preventive) 生活方式的改变和避免危险因素疫苗重点在疗养个体化治疗(Personalized therapy) 根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案开发针对
19、独特遗传变异人群的药物参与(Participatory) 病人了解疾病并参与用药选择,当前，虽然不是所有的药物都能实行基因导向的个体化治疗，对于前药、安全药物浓度范围窄、以及作用靶点是重要分子或途径的药物个体化治疗已经有显著临床应用意义；个体化用药还是处于初始阶段，为了推进个体药物治疗，在技术层面上需要更多大样本、多中心、多因素、多基因的临床试验；同时也需要更精确、方便、低廉、快速的分子诊断技术和检测方法。,疾病诊断,药物1,药物2,药物3,疾病诊断,药物1,药物2,药物3,药物敏感性测定,目前的疾病治疗,将来的疾病治疗,53,53,传统的用药模式,经验性处方药物,现在和将来,药A,药C,药B
20、,明确诊断,传统,药A,药B,药C,药D,个性化处方药物,尝试、更换,确定、治疗,千人一个标准：依据不同医师的经验而有治疗差异，花费较多时间、金钱、治疗效果不能确定,每人一个标准：依据分子检测结果采用针对性治疗，节约大量时间、金钱，达到最好治疗效果,54,新的医学模式：个体化用药（Personalized Therapy），根据基因检测结果提出治疗方案,诊断,基因检测-预测反应,治疗,理想反应,打破传统用药的弊端,新的医学模式个体化用药,糖尿病的精准治疗,56,WHO:控制糖尿病,刻不容缓,糖尿病(T2D)是四大非传染病之一,是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因;全球每9秒钟就有1人死于
21、糖尿病,每年约死亡400万人,失明约1500万人;使心脏病与脑卒中增加34倍(US ,CDC 2007);仅2010年全球为此支出3,780亿美元,占全球支出的12%!钱荣立 中国糖尿病杂志2010;18:881882,2010联合国糖尿病日;中国蓝光行动,57,糖尿病严重威胁人类健康,Source: WHO and IDF,流行性日益加剧,2000,2030,死亡 3+ million,截肢 1+ million,肾衰 500,000+,失明 300,000+,医疗开支 USD 156+ billion,糖尿病每年给全球带来的巨大损失,全球糖尿病患者（百万）,58,中国糖尿病患者居全球之首,
22、“Prevalence of Diabetes among Men and Women in China”中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远高于全球平均患病率6.4%),现有患者9,240万例,约占全球糖尿病患者1/3,居全球之首,第二位为印度,5080万例;Wenying Yang etal. N Engl J Med 2010;362:1090-1101CDS与IDF联合调研结果指出:我国糖尿病治疗费用每年高达1,734亿元(约250亿美元),是非糖尿病人的34倍;占全国医疗总支出的13%!2010,11,14第4个联合国糖尿病日IDF主席Mbanya报告,59,全球现有十一大类抗糖尿
23、病药,1,胰岛素及其衍生物;2,磺脲类;3,双胍类;4,噻唑烷二酮类;5,-糖苷酶抑制剂;6,格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides);7,胰岛淀粉样肽(Amylin analogues);普兰林肽注射液 8,肠促胰岛素激素拟似药(Incretin hormone mimetics);艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶抑制剂(DPP4-I);西他列汀10,胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽11,钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors; SGLTs-I )。,注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者,60,
24、当前T2D的控制率仅约40%,而T2D 却占全部糖尿病患者的90%95%!,Presented byTrudy N. Griffith BSc. Pharm (Hons)13 August 2010,61,服用降糖药的患者40%未能达标尤其是单一药物!,过去的10年,约40%T2D患者的糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin ,HbA1c) 未能达到80岁老人!,71,在服用二甲双胍的患者中,有35-40%禁食血糖水平未达标!,Diabet. Care 1994, 17, 1100-1109Diabet. Med. 1994, 11, 953-960,Metformin
25、is not without adverse events such as diarrhea and nausea that occur in about 30% of patients; or a more serious but very rare side effect, lactic acidosis. Despite an exceptional efficacy and safety profile, several T2Ds (about 38%) still fail to reach glycemic goals in metformin therapy.Pharmacoge
26、nomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,72,临床证明单用二甲双胍易出现继发性失效Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice,作者报告,在20042006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7%!注:继发性失效定义 1,需加用或换用第二种降糖药; 2,随后的HbA1C7.5%。 Diabetes Care 2010;33:501506,73,二甲双胍在体内的转运,二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa 12.4) ,是有机阳离子转运体(organic
27、cation transporters ;OCTs)包括OCT1, OCT2的底物, OCT1主要在肝细胞表达, OCT2则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内.Pharmaceuticals 2010;3:2610-2646,74,二甲双胍的摄取及其作用机制,LKB, alias of serine-threonine kinase 11 (STK11);PGC-1, peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1 ;TORC2, target of rapamycin complex 2.,J.
28、Clin. Invest 2007:17:1422-1431,75,涉及二甲双胍的PGx转运体基因多态性, OCTs :Organic cation transporter gene(有机阳离子转运体基因)OCT 1: 由SLC22A1编码,承载肝摄取;OCT 2: 由SLC22A2编码,承载肾排泄; MATE :Multidrug and toxin extrusion gene(多药与毒素外排基因)MATE1:由SLC47A1编码,承载从肝细胞转运至胆汁;MATE2:由SLC47A2编码,承载肾排泄.Acta Pharm 60;387406,76,OCTs的表达及其基因多态性, OCT1
29、主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取; OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄 OCT1的变异已知有12个: S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G401S, V408M, 420del,G465R, R488M,其中标记为兰色者为功能降低的转运体。Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,77,为什么二甲双胍必需个体化给药?,应用最广泛;在美国处方量排名前15位!治疗指数窄;为多因素病;疗效差
30、异大;有的有效,有的无效,有的甚至发生乳酸中毒!(MALA range from three to nine cases per 100,000 patient-years) once it develops, it has been associated with a 50% to 75% mortality rate. N Engl J Med. 1998; 338:265-6. Letter; Diabetes Care. 1999; 22:925-7. Ellenhorns medical toxicology: 1997;728-731. 在肝脏起效;转运体或肝功能影响很大主经肾排泄
31、;转运体或肾功能影响很大,78,OCT1等位基因对二甲双胍摄取的影响,*P 1/2, 提示检测LPL基因多态性可预测吡格列酮的疗效。,94,脂联素ADIPOQ等位基因 对罗格列酮疗效的影响,Pharmaceuticals (Basel). 2010 Aug 1;3(8):2610-2646.,95,PGx与噻唑烷二酮类的疗效,首先,过氧化物体增殖激活受体-( PPAR-)基因变异有 heterozygous genotype (rs1801282; Pro12Ala)和 homozygous genotype (Pro12Pro). 如携带Pro/Ala者,较携带 Pro/Pro者显著降低罗格
32、列酮的禁食血糖水平和HbA1c水平;如携带Pro12Ala, 则PPAR-增加 7.2倍Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302Pharmacogenomics 2007;8:917931,96,CYP2C8/SLCO1B1基因多态性 对罗格列酮疗效的影响,研究表明携带CYP2C8基因多态性者,可显著改变罗格列酮的PK,并提高疗效 ,而SLCO1B1 则否;Human Genomics 2008;3:716,97,小结:PGx与口服抗高血糖药,British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2011 11: 10,98,
33、结束语Una Glamoclija professor:Genetic polymorphisms in diabetes: Influenceon therapy with oral antidiabetics,迄今资料显示,一系列基因影响着口服降糖药的疗效,为此,有关糖尿病个体化治疗的成绩与日俱增,特别是关注的焦点集中在如何保证剂量准确的领域,即防止因过量或不合理用药所致的低血糖!PGx的发展为改善糖尿病的预后提供了科学依据,今后将更深入研究发展。Acta Pharm. 60 (2010) 387406,精准医疗由个性化医疗的概念进化而来。精准医学的基础是药物基因组学(pharmacoge
34、nomics)的发展。从广义的角度看,个体化医疗包含6维概念,即疾病(D1)、环境(D2),基因(D3)、药物治疗(D4)、医疗保健(D5)和信息(D6)。首先,疾病发展、环境(微生物)和基因表达整合成了一个概念性个体化空间。上述个体化医疗包含的6维概念之间存在相互联系和相互影响,奥巴马(Barack Obama)在1月20日的国情咨文中,2015年宣布启动一个新的精准医学倡议,“我发起一项新的精准医学计划使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,给我们所有人获得个性化的信息，使我们自己和我们的家人更加健康。”,精准医学,又称为“个性化医疗”,是一种医疗模式。在这个模式中,是以个人基因组信息为基础,结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息,为患者量身设计出最佳治疗方案,以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一种定制医疗模式。该模式从对“症”下药改变为对“人”下药,贯穿于疾病预防、分析、诊断、治疗的各个阶段。,
