1、原发性肝癌诊疗规范,中国卫计委2017版,概述,原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型，三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中肝细胞癌占到85%-90%以上，因此本规范中的“肝癌”指肝细胞癌。,郑州大学第二附属医院,主要病理分型,肝细胞癌（HCC 占85%-90%）肝内胆管细胞癌（ICC）肝细胞
2、癌-肝内胆管细胞癌混合型（HCC-ICC）,原发性肝癌的组织学分级,级：分化良好，核/质比接近正常，瘤细胞体积小，排列成细梁状。级：细胞体积和核/质比较级增大，核染色加深，有异型性改变，胞浆呈嗜酸性颗粒状，可有假腺样结构。级：分化较差，细胞体积和核/质比较级增大，细胞异型性明显，核染色深，核分裂多见。级：分化最差，胞质少，核深染，细胞形状极不规则，黏附性差，排列松散，无梁状结构。,肝癌的影像学检查,1. 超声检查（Ultrasonography, US） 腹部超声检查因操作简便、灵活直观、无创便携等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规超声筛查可以早期、敏感地检出肝内可疑占位性病变，准
3、确鉴别是囊性或实质性占位，并观察肝内或腹部有无其他相关转移灶。彩色多普勒血流成像不仅可以观察病灶内血供，也可明确病灶与肝内重要血管的毗邻关系，为临床治疗方法的选择及手术方案的制定提供重要信息。实时超声造影技术(增强B超)可以揭示肝肿瘤的血流动力学改变，帮助鉴别和诊断不同性质的肝肿瘤，凭借实时显像和多切面显像的灵活特性，在评价肝肿瘤的微血管灌注和引导介入治疗方面具有优势。2. X线计算机断层成像（Computed Tomography, CT） 常规采用平扫+增强扫描方式（常用碘对比剂），其检出和诊断小肝癌能力总体略逊于磁共振成像。“快进快出”的增强方式是CT肝癌诊断的特点。目前除常见应用于肝癌
4、临床诊断及分期外，更多应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别对经肝动脉化疗栓塞（TACE）后碘油沉积观察有优势。同时，借助CT的三维肝体积和肿瘤体积测量、肺和骨等其它脏器转移评价，临床应用广泛。,5,郑州大学第二附属医院,6,郑州大学第二附属医院,7,郑州大学第二附属医院,动脉相,实质相,8,郑州大学第二附属医院,增强超声,血管瘤的增强方式,基波,门脉相,实质相,肝癌的影像学检查,3. 磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI） 在MRI或 CT增强扫描动脉期（主要在动脉晚期），肝癌呈不均匀明显强化，偶可呈均匀明显强化，尤其是5.0cm的肝癌，门脉期和/或实质平衡
5、期扫描肿瘤强化明显减弱或降低，同样符合“快进快出”肝癌诊断的特点。4.正电子发射计算机断层成像（PET/CT） 对肿瘤进行分期，通过一次检查能够全面评价淋巴结转移及远处器官的转移；再分期，因PET功能影像不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者是解剖结构复杂部位的复发转移灶；疗效评价，对于抑制肿瘤活性的靶向药物，疗效评价更加敏感、准确；指导放疗生物靶区的勾画、穿刺活检部位评价肿瘤的恶性程度和预后。5.肝穿刺活检： 具有典型肝癌影像学特征的占位性病变，符合肝癌的临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的肝穿刺活检。 肝穿刺的病理诊断存在一定的假阴性率，阴性结果不能完全排除肝癌的可能；
6、肝穿刺活检主要的风险是出血或针道种植。,10,郑州大学第二附属医院,肝脏活检术,11,郑州大学第二附属医院,肝脏活检术,12,郑州大学第二附属医院,肝癌的血清学分子标记物,血清甲胎蛋白（AFP）是当前诊断肝癌常用而又重要的方法。诊断标准：AFP400g/L，排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及怀孕等。AFP低度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。约30%的肝癌病人AFP水平正常，检测甲胎蛋白异质体，有助于提高诊断率。 其它常用的肝癌诊断分子标志物：包括-L-岩藻苷酶、异常凝血酶原等。,13,郑州大学第二附属医院,高危人群的监测筛查,对肝癌高危人群的筛查
7、，有助于早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。筛查项目：1.肝脏超声检查US2.甲胎蛋白AFP高危人群：1.具有 HBV 和/或 HCV 感染；2.非酒精性脂肪肝炎；3.长期酗酒、食用被黄曲霉毒素污染食物；4.各种原因引起的肝硬化。2.有肝癌家族史，每隔6个月进行一次检查。,14,郑州大学第二附属医院,肝癌的临床诊断,1. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6个月进行一次超声及AFP检测，发现肝内直径2cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影及普美显动态增强MRI四项检查中至少有两项显示有动脉期病灶明显强化、门脉或延迟期强化下降的“快进快出”的肝癌
8、典型特征，则可做出肝癌的临床诊断；对于发现肝内直径2cm的结节，则上述四种影像学检查中只要有一项有典型的肝癌特征，即可临床诊断为肝癌。2. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，随访发现肝内直径2cm结节，若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝癌特征，可进行肝穿刺活检或每2-3个月密切的影像学随访以确立诊断；对于发现肝内直径2cm的结节，上述四种影像学检查无典型的肝癌特征，则需进行肝穿刺活检以确立诊断。3. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，如AFP升高，特别是持续增高，应该进行上述四种影像学检查以确立肝癌的诊断，如未发现肝内结节，在排除妊娠、活动性肝病、
9、生殖胚胎源性肿瘤以上消化道癌的前提下，应该密切随访AFP水平以及每隔2-3个月一次的影像学复查。,15,郑州大学第二附属医院,肝癌的诊断标准,金标准：病理学诊断标准临床诊断标准： 慢性肝病背景 （国内外认可） 影像学检查结果 血清AFP水平,16,郑州大学第二附属医院,肝癌诊断路线图,17,郑州大学第二附属医院,临床表现,症状：肝区疼痛，食欲减退，消瘦，发热，转移灶（胸水，骨痛），黄疸，伴癌综合征（自发性低血糖）等体征：晚期黄疸，肝肿大，血管杂音，门脉高压表现（脾大，腹水）等浸润及转移：肝内转移，肝外转移（血行转移，淋巴转移，种植转移）,18,郑州大学第二附属医院,鉴别诊断,AFP阳性：慢性肝
10、病，妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤，消化系统肿瘤（肝样腺癌）AFP阴性：继发性肝癌，肝内胆管细胞癌，肝肉瘤，肝腺瘤，肝血管瘤，肝脓肿，肝包虫,19,郑州大学第二附属医院,辅助检查,血生化检查肿瘤标志物检查 AFP（400U/M，200U/2M）,AFU,GP73等影像学检查 US(CEUS), CT, MRI, DSA, PET-CT肝穿刺活检 FNA,20,郑州大学第二附属医院,常见并发症,上消化道出血肝病性肾病和肝性脑病肝癌结节破裂出血继发感染,21,郑州大学第二附属医院,肝癌的治疗,概述： 肝癌治疗领域的特点是多种方法、多个学科共存，而以治疗手段的分科诊疗体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在
11、一定的矛盾。因此肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队的模式，从而避免单科治疗的局限性，为病人提供一站式医疗服务、促进学科交流，并促进建立在多学科共识基础上的治疗原则和指南。合理治疗方法的选择需要有高级别循证依据支持，但也需要同时考虑地区和经济水平差异。,22,郑州大学第二附属医院,肝癌的治疗,外科治疗： 肝切除术 肝移植局部治疗： 局部消融治疗（微波/射频/海扶刀/氩氦刀/无水酒精） 经皮、腹腔镜、或开腹三种方式 肝动脉介入治疗（TACE）放射治疗：内照射更有效/转移灶照射系统治疗：索拉非尼，亚砷酸，化疗，胸腺肽中医药治疗：消癌平，华蟾素基础病治疗：抗病毒,23,23,郑州大学第二附属医院,肝癌临床分
12、期及治疗路线图,24,郑州大学第二附属医院,肝癌的临床分期,肝癌期（肝癌早期）：a期 ：1个肿瘤直径5cm，无肝血管侵犯、肝外转移，肝功能Child A/B，PS 0-2。 b期 ：1个肿瘤直径5cm或2-3个肿瘤直径3cm，无肝血管侵犯、肝外转移，肝功能Child A/B，PS 0-2。 肝癌期（肝癌中期）：a期 ：2-3个肿瘤直径3cm，无肝血管侵犯、肝外转移；肝功能Child A/B，PS 0-2。 b 期：4个肿瘤，无肝血管侵犯、肝外转移；肝功能Child A/B，PS 0-2。肝癌期（肝癌晚期）a期 ：肿瘤情况不论，有肝血管侵犯，无肝外转移，肝功能Child A/B，PS 0-2。
13、b 期：肿瘤情况不论，不论肝血管侵犯，有肝外转移；肝功能Child A/B，PS 0-2。肝癌期（肝癌晚期） 期：肿瘤情况不论，不论肝血管侵犯、肝外转移；肝功能ChildC或（和）PS 3-4。,25,郑州大学第二附属医院,手术治疗,肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。（一）肝切除术： 1.肝切除术的基本原则:（1）彻底性：完整切除肿瘤，使切缘无残留肿瘤；（2）安全性：保留有足够功能肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以术后肝功能代偿，降低手术死亡率及手术并发症。 2.肝癌切除的适应证:（1）肝脏储备功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手
14、术切除的首选适应证，尽管有以往研究显示对于直径3cm肝癌，切除和射频消融疗效无差异，但最近的研究显示外科切除的远期疗效更好（证据等级1）。（2）在部分IIb期和IIIa期肝癌病人中，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果。但需更为谨慎的术前评估。对于多发性肝癌，相关研究显示，在满足手术安全性的条件下，肿瘤数目3枚的多发性肝癌病人可能从手术获益。若肿瘤数目3枚，即使已手术切除，在多数情况下其疗效也并不优于TACE等非手术治疗。,手术治疗,（3）对于其它IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情况也可考虑手术切除， a.如肿瘤数目3枚，但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范
15、围外的病灶； b.合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，且预期术中癌栓可完整切除或取净，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再结合TACE、门静脉化疗或其他全身治疗措施； c.如合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除的病人； d.伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗； e.周围脏器受侵犯，但可一并切除者。 3.术后治疗（转移复发的防治） 肝癌手术切除后5年肿瘤复发转移率高达40%-70%，这与术前可能已存在微小播散灶或者多中心发生有关，故所有病人术后需要接受密切随访。一旦发现肿瘤复发，根据肿瘤复发的特征，可以选择再次手术切除、局部消融、TACE、
16、放疗或系统治疗等，延长病人生存期。对于高危复发者，有临床研究证实术后TACE治疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌。尽管有临床随机研究提示，干扰素可减少复发延长生存，但仍存争议，目前仅推荐应用于合并慢性乙肝背景的肝癌术后病人。,29,郑州大学第二附属医院,手术治疗,（二）肝移植术 肝癌肝移植适应证： 肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌病人。合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效，保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用的关键。,30,郑州大学第二附属医院,局部消融治疗,尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在确诊时大部分病
17、人已达中晚期，能获得手术切除机会的病人约20%-30%。近年来广泛应用的局部消融治疗，具有创伤小、疗效确切的特点，使一些不耐受手术切除的肝癌病人亦可获得根治的机会。消融的路径：有经皮、腹腔镜及开腹三种方式。一、局部消融治疗适应症1.单个肿瘤直径5cm；2.或肿瘤结节3个、直径3cm；3.无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移；4.对于不能手术切除的直径3-7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE。,31,郑州大学第二附属医院,局部消融治疗,二、局部消融治疗禁忌症瘤体巨大或弥漫性肝癌；合并门脉主干或肝静脉癌栓，邻近受侵；位于肝脏包膜下，1/3以上外露病灶；肝功C级，保肝无改善；治疗前1月内消化
18、道出血；严重凝血机制障碍；顽固性腹水，恶液质；合并活动性感染，尤其是胆管系统炎症；肝、肾等重要脏器功能衰竭，等,32,郑州大学第二附属医院,局部消融治疗,1. 常见消融手段包括：（1）RFA：是肝癌微创治疗的最具代表性消融方式，其优点是操作方便，住院时间短，疗效确切，花费相对较低，特别适用于高龄病人。对于直径3cm肝癌病人，RFA的无瘤生存率略逊于手术切除。与PEI相比，RFA具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。（2）MWA：是我国常用的热消融方法，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比都无显著差异。其特点是消融效率高，避免RFA所存在的“热沉效应”。现在的MW
19、A技术也能一次性灭活肿瘤，血供丰富的肿瘤，可先凝固阻断肿瘤主要滋养血管，再灭活肿瘤，可以提高疗效。（3）PEI：适用于直径3cm以内肝癌的治疗，局部复发率高于RFA，但PEI对直径2cm的肝癌消融效果确切，远期疗效类似于RFA。PEI的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织，而热消融治疗（RFA和MWA）可能容易造成损伤的情况下。 评估局部疗效的规范方法是在消融后1个月左右，复查肝脏动态增强CT或MRI，或者超声造影，以评价消融效果。,33,郑州大学第二附属医院,肝癌射频消融术（RFA）,34,郑州大学第二附属医院,微波治疗（MWA）,35,郑州大学第二附属医院,肝癌无水酒精注射
20、（PEI）,36,郑州大学第二附属医院,氩 氦 刀,37,郑州大学第二附属医院,TACE治疗,TACE治疗在国内亦称介入疗法、介入治疗（Interventional treatment ），目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一。适应证：（1）IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分级Child-PughA或B级，ECOG评分0-2；（2）可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术的Ib期和IIa期病人；（3）多发结节型肝癌；（4）门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；（5）肝肿瘤破裂出血或肝动脉-门脉静分流造成门静
21、脉高压出血；（6）控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘；（7）肝癌切除术后，DSA造影可以早期发现残癌或复发灶，并给予介入治疗。,38,郑州大学第二附属医院,TACE治疗,TACE禁忌证： （1）肝功能严重障碍（Child-Pugh C级），包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征；（2）凝血功能严重减退，且无法纠正；（3）门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；（4）合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者；（5）肿瘤远处广泛转移，估计生存期3个月者；（6）恶液质或多器官功能衰竭者；（7）肿瘤占全肝比例70%癌灶（如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞）；（8）外周血白细胞和
22、血小板显著减少，白细胞3.0109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板50109/L；（9）肾功能障碍：肌酐2mg/dl或者肌酐清除率30ml/min。TACE术后常见不良反应： 栓塞后综合症，是TACE治疗的最常见不良反应，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不良反应。介入治疗术后的不良反应会持续5-7天，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复。,39,郑州大学第二附属医院,TACE治疗
23、,影响TACE远期疗效的主要因素包括：（1）肝硬化程度、肝功能状态；（2）血清AFP水平；（3）肿瘤的容积和负荷量；（4）肿瘤包膜是否完整；（5）门静脉有无癌栓；（6）肿瘤血供情况；（7）肿瘤的病理分型。随访及TACE间隔期间治疗： 1.一般建议第一次TACE治疗后3-6周时复查CT和/或MRI、肿瘤相关标志物、肝肾功能和血常规检查等；2.若影像学检查显示肝脏的瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大和无新病灶，暂时不做TACE治疗。3.至于后续TACE治疗的频率应依随访结果而定，主要包括病人对上一次治疗的反应、肝功能和体能状况的变化。4.随访时间可间隔1-3个月或更长时间，依据CT和/或M
24、RI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行TACE治疗。 目前主张综合TACE治疗，即TACE联合其它治疗方法，目的是控制肿瘤、提高病人生活质量和让病人带瘤长期生存。,40,郑州大学第二附属医院,41,郑州大学第二附属医院,TACE治疗,重视局部加局部治疗和局部联合全身治疗：TACE联合消融(RFA、MWA等)治疗；TACE联合放射治疗：主要指门静脉主干癌栓、下腔静脉癌栓和局限性大肝癌介入治疗后的治疗；TACE联合II期外科手术切除：大肝癌或巨块型肝癌在TACE治疗后缩小并获得手术机会时，推荐外科手术切除）；TACE联合全身治疗：包括联合分子靶向药物三氧化二砷、放射免疫靶向
25、药物、基因治疗、免疫治疗及全身化疗等。,42,郑州大学第二附属医院,放射治疗,外照射适应证： 对伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的IIIa期、IIIb期肝癌病人，多属于姑息性放疗，有一部分病人肿瘤缩小或降期，可获得手术切除机会。肝外转移包括淋巴结转移、肺转移、骨转移、肾上腺转移、脑转移、腹膜和胸腔内膜转移等，也可用于等待肝癌肝移植前的治疗。对肝外转移的病人，外放疗可减轻疼痛、梗阻或出血等症状，使肿瘤发展减缓，从而延长生存期。中央型肝癌切缘距肿瘤1cm的窄切缘术后可以辅助放疗。内放射治疗：放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种有效方法。在肿瘤组织内或在受肿瘤侵犯的管腔（门静脉、下腔静脉或胆道）内植
26、入放射性粒子后，通过持续低剂量辐射，最大程度杀伤肿瘤细胞。粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。,43,郑州大学第二附属医院,全身治疗,分子靶向药物： 迄今为止，索拉非尼仍然是唯一获得批准治疗晚期肝癌的分子靶向药物。两项大型国际多中心III期临床试验均充分证明了索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存获益。而相对于肝功能Child B级，ChildA级的病人生存获益更明显。系统化疗： 传统的细胞毒性药物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，在肝癌中的单药或传统联合用药有
27、效率均不高，且毒副作用大，可重复性差。一个主要原因为化疗药物不但会激活乙肝病毒复制，还会损害病人的肝功能，加重肝炎肝硬化，导致化疗无法带来生存效益。 根据EACH研究后期随访的数据，含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面，均优于传统化疗药物阿霉素，且耐受性和安全性较好，因此，奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。,44,郑州大学第二附属医院,全身治疗,免疫治疗：肝癌免疫治疗主要包括免疫调节剂（干扰素、胸腺肽1（胸腺法新）等、免疫检查点阻断剂（CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等）、肿瘤疫苗（树突细胞疫苗等）、细胞免疫治疗（细胞因子诱导的杀伤细胞，即CIK）。这些治疗手段均有一定的抗肿瘤作用，但尚待大规模的临床研究加以验证。中医药：中医中药治疗能够改善症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高生活质量。除了采用传统的辨证论治、服用汤剂之外，我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂如槐耳颗粒、康莱特、华蟾素、榄香烯、肝复乐等用于治疗肝癌，具有一定的疗效，病人的依从性、安全性和耐受性均较好（证据等级4）。但是，这些药物尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持。抗病毒治疗及其他保肝治疗：,45,郑州大学第二附属医院,谢谢！,46,郑州大学第二附属医院,
