1、抗生素的合理使用1928 年，英国细菌学家弗莱明发明了青霉素，这是人类医学科学发展史上的一个重大的里程碑。70 年来，以青霉素为代表的抗生素，从病魔手中挽救了数以万计的生灵，为人类健康立下了不朽的功勋。直到今天，抗生素仍然是人们抵抗各种病菌的有力武器。近年来，由于对抗生素的过分依赖和滥用，使抗生素在治病的同时，又成为威胁人类健康的“隐形杀手” 而引起社会的严重关注。一、触目惊心耐药菌21 世纪人类将面临三大病原微生物的威胁：耐多药结核菌、艾滋病病毒、医院感染的耐药菌株，其中耐药菌的发展速度令人触目惊心。二十年代，医院感染的主要病原菌是链球菌。而到了九十年代，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（M
2、RSA） 、肠球菌，耐青霉素的肺炎链球菌、真菌等多种耐药菌。喹诺酮类抗生素进入我国仅仅 20 多年，但耐药率已经达到 6070。大量耐药菌的产生，使难治性感染越来越多，条件致病菌感染的机会越来越多，治疗感染性疾病的费用越来越高。如耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“ 刀枪不入” 。绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等 8 种抗生素的耐药性达 100，肺炎克雷伯氏菌对西力欣、复达欣等 16 种高档抗生素的耐药性高达 5185100。而耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）除万古霉素外已经无药可治。多重耐药菌引起的感染对人类健康造成了严重的威胁，滥用抗菌素已经使人类付
3、出了沉痛的代价。20 世纪五十年代在欧美首先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，这种感染很快席卷全球，形成世界大流行，有 5000 万人被感染，死亡达 50 多万。人类与致病菌的较量从未休止，致病的病原菌与消灭病原菌的抗生素是一对永恒的矛盾。从细菌的耐药发展史可以看出，在某种新的抗生素出现以后，就有一批耐药菌株出现。医学工作者开发一种新的抗生素一般需要 10 年左右的时间，而一代耐药菌的产生只要 2 年的时间，抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。目前，临床上很多严重感染者死亡，多是因为耐药菌感染，抗生素无效。许多专家忧心忡忡地说：“抗生素的滥用将意味着抗生素时代的结束” 。人们不能不
4、担心在不久的将来，会有一种对所有抗生素都具有耐药性的细菌出现，也就是说人类将重新回到上个世纪二十年代之前没有抗生素的年代，这将是人类的悲剧。二、滥用抗生素谁之过尽管合理使用抗生素也会产生耐药菌，但至少可以延缓耐药菌的发展速度。在美国，买一支枪非常容易，而买一支抗生素却非常困难。抗生素是严格控制的处方药，医生乱开处方会受到处罚，患者必须持处方才能购买到抗生素。而在我国，人们到药店很随便就可以买到抗生素药品，滥用抗生素十分普遍。在我国导致滥用抗生素有多方面的原因：滥用抗生素现状目前我国滥用抗生素的现象十分普遍，流行病学调查发现：我国住院病人抗生素使用率达 60%80%，新生儿病房抗生素使用率甚至达
5、 100%。长期滥用抗生素引发日益严重和广泛的细菌耐药，尤其是多重耐药菌株大量出现。据统计，常见致病菌的耐药率已达 30%50%。且以每年 5%的速度增长，控制滥用抗生素已刻不容缓。抗生素滥用的原因一是医生的原因。虽然每一个医生对抗生素都有处方权，但并不是每一个医生都懂得合理使用抗生素。有的医生对使用抗生素适应症掌握不严，在临床上不重视病原学检查，仅凭经验使用抗生素。有的不了解各类抗生素的药代动力学特点，在给药剂量、给药途径及间隔时间等方面很不规范。个别医生在经济利益的驱动下，违背职业道德，给患者开许多根本不需要的高档抗生素，不仅加重了患者的负担，更主要的是给患者的身体造成了新的伤害，加速了耐
6、药菌的产生。1.病毒感染滥用抗生素：上呼吸道感染 90%以上病毒感染，抗生素对病毒无效。目前一种十分不良的倾向是凡上呼吸道感染都给予抗生素，包括流行性腮腺炎、水痘、带状疱疹也普遍应用抗生素治疗。2.无适应症滥用抗生素：感冒后咳嗽迁延不愈，可能是由于气道反应增高等原因所致，往往长时间应用多种抗生素仍无效，支气管哮喘发作诱因不都是细菌感染，病人往往常规应用抗生素。应用抗生素的指征应是发热、白细胞增高和黄脓痰，没有指征不能应用抗生素。3.预防性应用抗生素过滥：心力衰竭、休克、肾病综合征、血液病等普遍预防性应用抗生素，以上疾病预防用药并无效果，反而可能引起耐药菌感染。4.选用抗生素求新、求贵、求广谱：
7、有些临床医生错误地认为，抗生素愈新、价格越贵、抗菌谱愈广疗效愈好，选用抗生素求新、求贵、求广谱。这种用药方法忽略了新、老各类抗生素的作用特点及同类品种抗生素之间的差别。以头孢菌素为例，对于革兰阴性杆菌，特别是产酶耐药阴性杆菌引起的重症感染，头孢菌素是愈新愈好，第三代头孢菌素的抗菌作用明显超过第二代和第一代；但对耐药金黄色葡萄球菌引起的感染，第三代头孢菌素疗效却不及第一代和第二代。因此不是任何情况下新品种抗生素都优于老品种。不加选择地将第三代头孢菌素作为常用抗生素应用，必然会诱导产生对多种第三代头孢菌素交叉耐药的细菌。一旦这种耐药菌引起严重感染，则病情难以控制。故临床医生若选用广谱抗生素偏多而依
8、据不充分，不仅杀伤非致病菌，且可使细菌为了适应环境而产生的耐药性迅速蔓延。5.无指征联用抗生素：当前无指征联用抗生素的情况十分普遍，不合理的联用药不仅不增加疗效，反而降低疗效，容易发生二重感染，增加不良反应及增加耐药性细菌产生的机会。6.经验治疗太多：临床医生使用抗生素前送检相应标本做微生物检查过少，采标本检查的不到应用抗生素的 1/10。我国许多医疗单位细菌培养和药敏试验严重滞后于临床，加之临床取样不能按常规操作，结果不准确，使其不能给临床准确提供病原学依据，医生使用抗生素只能凭经验试探性用药。8.对抗生素不切实的期望：医生认为患者期望得到抗生素治疗，如果没有为患者开出抗生素处方会对医患关系
9、产生负面影响，然而很少一部分患者能意识到抗生素与微生物耐药性之间的关系。一些研究表明，医生可能高估患者对抗生素治疗的期望，这种对患者期望值的判断是影响处方行为的一个重要因素。大多数医生认为窄谱抗生素的价格便宜而且副作用较小，对于上呼吸道感染的患者，每年接受 12 次的抗生素治疗不仅可以节约费用而且副作用小，但事实上，每年抗生素处方量均会超过以上次数。二是患者的原因。患普通感冒的患者，要求开抗生素，要求输液，绝大多数感冒都是病毒性感染，对免疫功能正常者，根本不需要抗生素，因为抗生素可以杀死病菌，却不能杀灭病毒。感冒是自限性疾病，自身产生抗体可以中和病毒而痊愈。但我国许多人缺乏医学知识，对滥用抗生
10、素的危害知之甚少，门诊时经常有患者点名要抗生素，而且越贵越好，越高档越好，也是造成滥用抗生素的原因之一。三是社会原因。在国外，抗生素药品是不允许作广告的。在我国，药品生产企业为了追求利润，在大众媒介大量刊播抗生素广告，言过其实，夸大其治疗作用，极大地误导了消费者，致使很多患者“跟着广告走” ，对滥用抗生素起了推波助澜的作用。四是食品的原因。个别地方的养殖业滥用抗生素，在鸡、鸭等饲料中掺杂抗生素，有的养鱼户为了减少鱼病发生，建鱼塘时在塘底撒上一层喹诺酮类抗生素。一方面动物、禽类体内残留的抗生素会转移到人体，另一方面，动物、禽类产生的耐药菌也会传播给人类。国际上是严格禁止人畜共用相同抗生素的。动物
11、产生耐药性后，它的耐药质粒通过接触可很快传播给人类。三、合理使用抗生素要走出误区误区之一：抗生素可以预防感染。某患者做腰椎间盘突出手术，为预防感染，医生给他用了大剂量的抗生素，引起腹泻。医生又用抗生素止泻，结果腹泻越来越厉害，生命垂危。结果是由于滥用抗生素导致的“抗生素相关性结肠炎”。立即停用抗生素并采用生态平衡治疗，病情很快得到控制。抗生素只能用于治疗敏感性细菌引起的感染，起不到“防患于未然” 的作用。用抗生素预防感染，等于给细菌打预防针，诱导细菌的抗药性。不当使用抗生素会造成人体菌群紊乱，诱导其它的疾病。所有医务人员都应该有一个强烈的意识：使用抗生素的过程，就是培养耐药菌株的过程，每用一次
12、抗生素，就产生 10的耐药率。所以，要预防感染，首先就要控制抗生素的使用。误区之二：抗生素可以外用。不少外科医生经常把抗生素配成液体冲洗伤口，有的在术后向伤口内撒抗生素粉剂，不少患者用利福平点眼这都是很不正确的。抗生素教科书规定的非常明确，所有生物合成类抗生素、沙星类抗生素以及用于治疗重症感染的抗生素，是不可以外用的。利福平是治疗结核病的首选药品，国外对利福平的使用控制非常严格，严禁外用，否则取消医生资格。而我国不少医生用利福平给患者点眼。由于利福平的广泛使用，耐药性明显提高。据世界卫生组织的一项调查，我国结核菌耐药率高达 46，结核病发病人数居世界第二，三分之一的人感染有结核菌，感染人数超过
13、 4 亿。尽管有多种原因，但不能说与利福平的滥用毫无关系。误区之三：广谱抗生素比窄谱抗生素效果好。所有的病人都希望药到病除，特别是对抗生素的疗效有着过高的期望。专家认为，抗感染的治疗是一个循序渐进的过程，对急性感染，抗生素一般要用 35 天。有不少病人急于求成，使用一天后感到症状没有明显好转，就误以为无效，要求医生用其它抗生素或增加使用其它抗生素。在门诊和临床上经常看到一个普通的感冒用几种抗生素的现象，不仅增加了患者的负担，更主要的是增加了细菌的耐药性，造成了二重感染。抗生素使用的原则是能用窄谱的不用广谱的，能用低级的不用高级的，用一种能解决问题的就不用两种。只有病原菌不明的重症感染、同时感染
14、两种以上病菌或者细菌对抗生素产生耐药时才联合使用，轻度或中度感染一般不联合使用抗生素。误区之四：新的抗生素比老的抗生素好。不少人喜欢跟着广告用药，认为抗生素“越新越好 ”， “越贵越好”， “越高级越好” 。常看到有的患者到医院后点名要广告上的药，要价格贵的药。其实每种抗生素都有其自身的特性，优势劣势各不相同，一般要因病、因人选择，坚持个体化给药。比如红霉素是老牌抗生素，价格很便宜，它对于军团菌和支原体感染的肺炎具有相当好的疗效，而像价格非常高的碳青霉烯类的抗生素和三代头孢菌素却对这些病没有什么疗效。一般来说，一种新的抗菌素研制出来，具有它的先进性，但并不是说所有的新药就一定比老的好。关键还是
15、看对不对症。有的老药药效比较稳定，价格也便宜，人们不经常使用反而可能更敏感。误区之五：抗生素是消炎药。多数人将抗生素等同于消炎药，误以为抗生素可以治疗一切炎症。实际上抗生素仅适用于由细菌引起的炎症，而对由病毒引起的炎症，如病毒性感冒或哮喘病人的变态反应性炎症没有效。倘若对非病原菌感染所致的无菌性炎症也采用抗生素治疗，那么不但无益反而有害，人体内存在大量正常有益的菌群，这些菌群有互相制约的作用，所以才能保持体内的微生态平衡，以防止某一种细菌繁殖生长过盛而发生疾病。如果用抗生素治疗无菌性炎症，这些药物进入体内后将会敌我不分，乱杀无辜，反而压抑和杀灭了人体内有益的菌群，引起菌群失调，造成抵抗力下降，
16、招致其它疾病的发生。日常生活中经常发生的局部软组织的瘀血、红肿、疼痛，过敏反应引起的接触性皮炎、药物性皮炎以及病毒引起的炎症等，都不宜使用抗生素来进行治疗。四、跳出怪圈，换个思路抗感染近年来，发达国家把对感染的预防放在提高患者的免疫力上，因为绝大多数的院内感染是内源性的，与患者的免疫力有密切关系。人体有 6 大贮菌库：上呼吸道、口腔、胃肠道、泌尿道、阴道、皮肤。如果其生物社会失去控制，就会源源不断地向感染或菌群失调的领域供应。致病菌可以说取之不尽，用之不竭，即使把一个菌库的细菌全部杀死，也会马上被别的细菌定植。医院感染就是这样，当病人刚住院时带的敏感菌株，住院后被杀灭，取而代之的是来自医院医护
17、人员或其他病人身上的耐药菌株。在我国，中医讲究“祛邪扶正” ，二者不可偏废。抗菌素主要起的是祛邪的作用，但抗生素必须通过机体自身的免疫力才能发挥作用。因此，还应该有其它的措施来扶正，双管齐下，才能取得最好效果。长时间以来，我们陷入了“感染用抗生素培养出耐药菌株造成新的感染再用抗生素” 恶性循环的怪圈。如果能从提高人体免疫力入手，减少人群的感染机率，就会走出这个怪圈。20 世纪九十年代初，中华预防医学会微生态学分会副主任委员熊德鑫教授提出了“用微生态疗法防治疾病” 的观点。同抗生素的不同点在于，抗生素是通过抑制和杀灭致病微生物达到治病的作用。而微生态疗法则是通过扶持生理性微生物，调整和改善人体微
18、生态系的内环境，促进微生态平衡，提高机体的免疫水平和定植抗力而获得防治疾病的效果。有人曾预言， 20 世纪是抗生素的辉煌时期， 21 世纪将成为微生态治疗的黄金时代。五、怎样做到合理使用抗菌素我们常说合理使用抗生素，所谓“合理” ，其含义极广，通常是指哪些情况应该使用抗生素，哪些情况不该使用抗生素；对某种感染、某种细菌选择哪一种抗生素；什么情况应该选用两种抗生素的联合以及哪两种联合为佳。事实上，我们虽然选用了所谓合理的抗生素，但临床效果却往往并不尽人意，因而广义的说合理使用抗生素不仅要从细菌的敏感性考虑，还应从药物的药效学特征、药代动力学、药物稳定性等多方面考虑。当然患儿的依从性以及药物经济学
19、也是必不可少的考虑因素。(一 )从细菌的敏感性考虑：这是临床医师在选用抗生素时首先考虑的因素。1. 抗生素的分类根据抗生素的化学结构进行分类：（1） -内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类：其分子结构中均含有 -内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins） 、单内酰环类(monobactams)，- 内酰胺酶抑制剂(-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。（2） 氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。（3） 四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力
20、霉素等。（4） 大环内脂类：包括红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。（5） 林可霉素类：林可霉素、氯林可霉素、克林霉素。（6） 多肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素等。（7） 酰胺醇类抗生素：氯霉素、磷霉素、甲砜霉素。（8） 氟喹诺酮类化合物：环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。（9） 磺胺药：磺胺嘧啶、柳氮磺胺吡啶、复方磺胺甲恶唑。（10）抗结核类抗生素：异烟肼、利福平、乙胺丁醇。（11）抗真菌抗生素：灰黄霉素、酮康唑、氟康唑。（12）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素 D、博莱霉素、阿霉素等。（13）具有免疫抑制作用的抗生素：如环孢霉素。不同种
21、类的青霉素以及不同的头孢菌素抗菌谱各不相同，如有作用于革兰阳性（G） 、革兰阴性（G-）球菌的青霉素 G、青霉素 V；有耐青霉素酶的苯唑西林；有广谱的氨苄西林、阿莫西林；有对绿脓杆菌有活性的羧苄西林；亦有主要作用于 G-菌的替卡西林。第一、二、三代头孢菌素类因其对 G-菌产生的 -内酰胺酶的稳定性程度不同而作用各不相同，对于 G+球菌包括金黄色葡萄球菌( 金葡菌 )在内，第一代头孢菌素作用优于第二、三代，而对于 G-杆菌来说则第三代头孢菌素胜于第一、二代。氨曲南对肠杆菌与其他 G-杆菌、绿脓杆菌有效，而对 G+菌、厌氧菌无活性。亚胺培南对 -内酰胺酶高度稳定，但对金葡菌常耐药。氨基糖甙类抗生素
22、抗菌谱广、抗菌活性强，对大多数的 G+、G-菌以及结核杆菌有效。大环内酯类抗生素抗菌谱较窄，主要作用于 G+菌和 G-球菌，但对支原体、衣原体及军团菌有效，目前临床上亦广为应用。喹诺酮类抗菌谱广、抗菌活性强，对多种耐药菌株有抗菌活性，但由于其对幼龄动物的软骨损害，在儿科应谨慎应用。因此，抗生素无高级、低级之分，只有细菌对其敏感不敏感之分，临床上应根据不同细菌的感染选用相应敏感的抗生素。目前临床上亦经常发生选用了针对性的抗生素甚至已加大剂量，疗效并不满意，是否剂量愈大杀菌能力愈强、用药间隔愈短愈好呢？我们不得不考虑药效动力学的因素。2. 抗生素的作用机制（1） 干扰病原微生物细胞壁的合成：如磷霉
23、素、万古霉素、青霉素、头孢菌素，且均为“繁殖期快速杀菌剂” ；（2） 损伤细菌的细胞膜：如多黏菌素、多烯类抗生素、米唑类抗真菌药等，通过影响细胞膜表面活性、改变通透性、抑制生物细胞脂质的生物合成；（3） 影响菌体的蛋白质合成：核糖体 30S 亚基：氨基甙类、四环素类；核糖体 50S 亚基：大环内酯类、林可霉素类、氯霉素类；（4） 抑制核酸合成：喹诺酮类抑制 DNA 旋转酶、呋喃类破坏 DNA链；（5） 抑制细菌的叶酸代谢：磺胺类；（6） 抑制结核环酯酸的合成：抗结核药。(二 )从药效动力学的因素考虑：药效动力学是研究药物对机体的作用、作用原理以及作用规律的一门分支学科。临床医师十分注重因不同的
24、作用原理而产生的抗生素之间的相互作用，如协同、累加、拮抗和无关等情况，事实上药物的剂量、剂型、给药途径与用药方案等均可影响药效，选择合适的剂量、给药途径以及用药方案以达到最佳疗效也是十分重要的。就抗生素而言，根据药效动力学特点按其杀菌活性及持续效应可大致分为三类：第一类：浓度依赖性杀菌并具有抗菌后效应特性者：如氨基糖甙类、喹诺酮类。此类药物浓度越高杀菌率和杀菌范围相应增加；同时此类药物具有抗菌后效应，即当血药浓度随时间从峰浓度降至该药对致病菌的最低抑菌浓度（MIC ）以下时，仍有抗生素的后效应来阻止细菌的继续生长。如氨基糖甙类其血药峰浓度必须达到 MIC 的 810 倍才能达到抗菌效果，因此欲
25、达到良好的抗菌效果必须提高峰浓度，又因其存在后效应，使用时可延长间隔期。第二类：时间依赖性和极短的后效应者：如 -内酰胺类抗生素，它们对大多数细菌只有极小的浓度依赖性杀菌，即当这些抗生素的浓度在细菌的 MIC的 45 倍时杀菌率已处于饱和，再高的血浓度并不能更多更快地杀灭细菌。同时，这类抗生素又缺少后效应，当抗生素浓度随时间下降至细菌的 MIC 以下时，细菌又很快开始继续生长，对这一类抗生素来说，决定抗菌疗效的重要因素是血药浓度超过 MIC 的时间，一般要求 50以上的剂量间隔期血药浓度超过MIC，欲达到此目的就必须缩短用药间隔时间，每 8 小时甚至每 6 小时用药一次，或持续静脉滴注，尽可能
26、保持稳定的超过 MIC 的血药浓度。第三类：是时间依赖性又有后效应者：如大环内酯类及万古霉素等，属时间依赖，因而需要维持较为稳定的超过 MIC 的血药浓度，又因其存在后效应，因而允许在剂量间隔期的血药浓度略低于 MIC。因此对于不同药效动力学的药物应选用不同的用药方案。但是不同的药物、不同的个体，药物的吸收、分布、代谢和排泄并不相同，临床医师还必须考虑药代动力学的因素。(三 )从药代动力学因素考虑：药代动力学是一门以时间函数定量地描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科，与临床应用抗生素最有关的就是“半衰期 ”，既然对于浓度依赖性又有后效应的抗生素应采用提高峰浓度、延长间隔期的用药方案
27、，因此，半衰期是 23 小时的阿米卡星就可以全日剂量每日一次给药的方案，使其峰浓度达到常见细菌的 MIC 的 810 倍，有效阻止细菌生长，又因其后效应的存在，在剂量间隔期继续有抗菌作用。另外根据氨基糖甙与肾脏细胞结合的饱和动力学的原理，一次用药比分次用药的肾毒性为低，也建议采用每日一次的给药方案。对肾功能减退者因排泄减慢使半衰期延长，应根据肌酐清除率减少剂量。对于时间依赖性抗生素就应该根据半衰期的长短给以不同的间隔期用药以达到持续的超过 MIC 的血药浓度，如半衰期为1/21 小时的 -内酰胺类抗生素理论上应至少每 46 小时用药 1 次，半衰期为 12 小时 -内酰胺类应至少每 68 小时
28、用药 1 次。以青霉素为例，其半衰期为1/2 1 小时，再大的剂量经过 6 个半衰期即 6 小时亦将在体内基本清除，细菌又开始生长，因此为保持有效血浓度必须每 46 小时用药 1 次，临床医师常为应用方便，增加剂量每日 2 次甚至每日 1 次用药，必定影响疗效。是否可以用持续静脉滴注的方法来弥补反复静脉注射的弊病呢？事实上我们还必须考虑药物的稳定性因素。(四 )从药物的稳定性因素考虑：冲配后的抗生素溶液其活性受温度、日光等物理因素以及溶液的酸碱性等影响，大多数抗生素冲配后，随时间延长其抗菌活性减弱而副反应却增加，因此并不是持续静脉滴注维持血药浓度就可以提高疗效的。再以青霉素为例，冲配后的青霉素
29、可产生青霉烯酸和青霉噻唑蛋白，较之新鲜冲配的青霉素抗菌活性减弱而过敏反应的可能性却增加 8 倍之多。(五 )从药物经济学考虑：临床医师对于明确的细菌感染首先应根据病原菌考虑选用有效抗生素，然后根据药效动力学、药代动力学以及药物的稳定性给以合理的剂量、用药途径与用药方案等，与此同时也必须从药物经济学的观点考虑最佳方案。药物经济学是一门将经济学原理用于分析卫生资源的使用的学科，它是鉴别、测量、比较药品和服务的成本（资源消耗）和结果的研究。药物经济学包括成本分析法、最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析以及成本效益分析。成本应包括药物成本以及劳务、监测、消耗品等总费用，效果、效用和效益则指最终的健康结果以货币单位表示并进行比较，有的药物看似价廉但要达到同样疗效所需疗程较长，或劳务费用增加，或因毒性较大需监测，其最终结果成本增加，对儿科患儿来说简捷方便、最少痛苦、保证良好的生活
