1、NSAIDs与COX-2抑制剂的研究进展,瑞金医院骨科,非甾体抗炎药的重要性,关节炎 未来25年 影响人类健康 医疗消费最高 五大疾病之一,九十年代中期国外上市的NSAID,产品名称,商品名,类别,上市时间及地点,右旋酮基布洛芬（dexketoprofen）美洛昔康（meloxicam）澳芬酸钠（bromfenac）氯诺昔康（lcrnoxicam）呱氨托美丁（amtolmetinguacil)米氟米特（leflunomide）塞来昔布（celecoxib）罗非昔布（Rofecoxib）etanercept,FlucamMobicDuractXefoEufansAravaCelebrexViox
2、xEnbrel,COX抑制剂COX-2抑制剂COX抑制剂COX抑制剂COX抑制剂DHODH抑制剂COX-2抑制剂COX-2抑制剂TNF拮抗剂,1996 西班牙1996 南非1997 美国1997 丹麦1998 意大利1998美国1999 美国1999 墨西哥1998 美国,2001年新批上市的NSAID,产品名称,厂家,类别,上市地点,EltenacValdecoxibParecoxib*MK-663,PharmaciaPharmaciaMerck,COX抑制剂COX-2抑制剂COX-2抑制剂COX-2抑制剂,美国美国美国美国,*Parecoxib是Valdecoxib的前体，注射剂。,国内非
3、甾体抗炎药使用状况（九五期间）,北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、长沙、杭州、广州等城市医院购药金额 双氯芬酸（扶他林） 扑热息痛 布洛芬 康泰克 阿司匹林 双氯芬酸/米索前列醇 尼美舒利 散利痛 感冒通 消炎痛,NSAID的历史(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug),1700年白柳树皮治疗发热1829年Leroux从柳树皮中分离出水杨甙1853年Hoffman乙酰水杨酸1899年Dreser阿司匹林,NSAID 分类,NSAID,水杨酸类阿斯匹林,苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林,有机酸类,奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）,吲哚类（酪酸）消炎痛（吲
4、哚美辛）舒林酸（奇诺力）双氯芬酸（扶他林）,昔康类美洛昔康（莫比可）,丙羧奈普生布洛芬芬必得,昔布类万络西乐保,NSAID的作用及作用机制,镇痛抗炎解热降低血小板功能,炎症机理,免疫细胞,趋化因子,病灶,释放大量炎症介质,PGS,LTS,炎症发生,花生四烯酸 （AA）,环氧化酶COX,脂氧酶5- LOX,前列腺素PGS,白三烯 LTS,NSAIDs的作用机制,构成COX-1,TXA2（血小板）,PGI2（胃粘膜血管内皮）,PGE2（肾脏）,有丝分裂原,诱导酶COX-2,PG2,炎症、疼痛、红肿,NSAIDs抑制,地塞米松抑制,（副作用）,（治疗作用）,NSAID的药物动力学,多数是弱酸部分以非
5、离子化的形式被胃粘膜吸收：可能导致胃粘膜屏障的破坏绝大多数由小肠吸收,NSAID的药物动力学,由肝脏代谢为无活性物质有些药物为前体药物：萘丁美酮肠肝循环：吡罗昔康,NSAID的不良反应,共有的不良反应：胃肠道毒性肾脏毒性过敏反应肝脏毒性,胃肠道毒性,最常见、最严重的不良反应抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成最常见主诉恶心消化不良上腹部的烧灼感烧心所有的NSAID均具有,胃肠道毒性,胃肠道出血在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的1215%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人
6、只有0.6mL)可导致缺铁性贫血,胃肠道毒性,危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸中等危险性：双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生危险性最高：吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭酸,胃肠道毒性,同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止NSAID所诱发的溃疡米索前列醇前列腺素的类似物竞争抑制,肾功能的改变,皮质的PGI2维持肾脏的血流量NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用急速降低肾小球滤过率和肾血流量导致急性肾功能衰竭的发生循环血流不足患者尤其危险,肾功能的改变,盐潴留抑制肾髓质PGE2的合成(肾髓质的PGE2能够抑制肾小管对钠的重吸收)继发肾小管滤过率的降低长期服用NSAID的病
7、人水肿的发生率为35%轻微的高钾血症继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少,阿司匹林过敏(不耐受),哮喘或鼻息肉史的中年患者 - 约50阿司匹林不耐受的病人有息肉 - 约10的哮喘病人有阿司匹林过敏症状：支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎,传统 NSAID作用机制,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,X,炎症、疼痛,维护肾及血小板功能,保护胃、十二指肠粘膜,抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性,NSAID,非甾体抗炎药研究进展,选择性COX-2抑制剂选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药趋化因子受体拮抗剂,研究点 1阻断AA的代谢抑制环氧化酶COX抑制脂
8、氧酶5-LOX同时抑制环氧化酶和脂氧酶研究点 2阻断趋化因子,环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂新一代NSAID,环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白Raz et al, 1989糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al, 1990糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性Masferrer et al, 1990,COX假说雏形,存在受细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX!,环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,1990 , Needleman假说：COX 存在两种异构体基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生
9、理功能)诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症),环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 克隆出诱导型COX(COX-2), 表现为:60% 与羊的 COX (COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-),环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构,2018/7/22,Adapted from Kurumbail et
10、 al, 1996,COX-1,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523 位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine) 将 亲水的“侧袋”“封闭”,523 位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine)让亲水的 “侧袋”可以 形成,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),C-端 活性 片断,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),疏水“通道”,C-端 活性 片断,COX-1 和 COX-2 的结构,消炎痛,氟比洛芬,吡罗昔康,羧酸,烯醇酸,传统NSAIDs无选择性原因:末端羧酸/烯醇酸与COX-1/COX-2的120位精氨酸结合！,2018/7
11、/22,COX-1,N-端,NSAID的羧基端 与120位 精氨酸以盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID氟比洛芬 (flurbiprofen)的苯基与疏水 “通道”结合,COX-2,N-端,NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID氟比洛芬 (flurbiprofen)的苯基与疏水 “通道”结合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,花生四烯酸,花生四烯酸,花生四烯酸,COX-1(基本的),COX-2(诱导的),胃 肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,NSAIDs非甾
12、体抗炎药,前列腺素,前列腺素,COX-2抑制剂的目标,糖皮质激素 (封闭mRNA的表达),COX-2特异性抑制剂,X,环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史,Kurumbail et al 1996确定 COX-1 和 COX-2 构效关系设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布),Penning et al, J.Med.Chem. 40:1347, 1997,能够与 COX-2 亲水“侧袋”接合的磺胺侧链,能够和疏水“通道”接合的甲苯基,没有可以和 COX-1 120 位精氨酸结合的 羧基末端,塞来昔布 (Celecoxib):一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性
13、抑制剂”,2018/7/22,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,C-端 活性 片断,CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键,CSI 结构 中的苯基与疏水 的“通道”结合,花生四烯酸,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,特异性COX-2抑制剂与COX-2,COX-1,C-端 活 性 片 断,花生四烯酸,前列腺素,化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI 进入 COX-1 的通道,化学结构 没有可以 与120位 精氨酸 结合的 羧基,特异性COX-2抑
14、制剂与COX-1,Dubois et al. FASEB J 1998;12:1063-73Lipsky et al. J Rheum 1998;25:2298-2303,特异性 COX-2 抑制的标准,体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制对人体有抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据 (胃肠、血小板),低 度 COX-2 选 择 性,COX-1,高度COX-2选择性,体外及体内试验,消 炎 痛 0.11 0.1 0.2萘 普 生 32 235 0.1 1.3布 洛 芬 38 117 0.2 2.5阿 司 匹 林 145 180 3.7 30双 氯 芬 酸 0.03 0
15、.01 0.3 0.8依 托 度 酸 100 54 0.2 5.1萘 丁美 酮 (6-NMA) 82 1000 14 22炎 痛 喜 康 679 662 0.1 0.9吡 罗 昔 康 1300 1700 0.7 1塞 来 昔 布 15 0.04 200 0.2* 胃粘膜前列腺素 # 汔囊前列腺素 Maziasz et al 1997,体外 IC50 (M),COX-1,COX-2,体内ED50(mg/kg),COX-1*,COX-2#,NSAID非特异性抑制环氧化酶(试管和动物体内试验),体外试验的价值,筛选对COX-1/COX-2抑制的 选择性,COX-2 抑制,临床观察结果,无选择性,倾向
16、性/选择性,为了达到足够疗效就要提高剂量，剂量提高了胃肠毒性也相继提高,特异性,胃肠毒性不会随着剂量增加，可以持续服用有效的高剂量,体内试验结果提示什么?,COX-2 抑制剂的分类第一届国际 COX-2 研讨会,无选择性 COX-2 抑制剂IC50： COX-1 /COX-2 100 倍 COX-2 选择性最高剂量也不明显抑制COX-1,选择性COX-2抑制剂活性,附表 选择性COX-2抑制剂的活性及其选择性（mol/L）,药物,Indomethacin13Celecoxib14L-74533715Nimesulide16Meloxicam13JTE-5229SC-5766617CGP-280
17、3816,IC50(COX-1)0.001915931000.05810010018,IC50(COX-2)0.0640.0400.263.80.0190.0850.0260.02,IC50/ IC50(COX-1 /COX-2)0.03540030020310001000,再认识COX-2抑制剂,新药的评价原则,疗效性安全性可控性经济性,现时COX-2抑制剂的疑问,疗效？安全性？,COX-2抑制剂的选择性源于对COX-1的抑制活性下降而非对COX-2活性显著增强。COX-2抑制剂的药效无论理论和实践都无提高。,疗效无明显增强 ！,Seibert: 大鼠足趾肿胀试验. 高选择性COX-2抑制剂
18、SC58125结果：仅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需剂量 100倍时，才显著减少大鼠足趾肿胀的炎症和 疼痛。Seibert, Proc Natl.Acad Sci USA,1993,91:12013-12017,Wallance: 多种选择性COX-2抑制剂NS-398, Nimesulide, Dup697, Etodolac 结果：仅在达到抑制COX-1的剂量时 才显著地抑制炎症。 Wallace,Gastroenterology,1998,115:101-109,选择性COX-2抑制剂真的安全而无毒副作用吗？,Reuter 等, 1996: 选择性COX-2抑制剂L745337 不
19、抑制COX-1剂量 (一周) 大鼠结肠炎模型 结肠溃疡恶化、穿孔，100%死亡结论: 维护肠道粘膜完整性的PG并非仅来自COX-1， 挑战COX-2抑制剂假说的基本假设。*Retuer etal.J.Clin Invest,1996,98:2076-2085,Fries, et al: 选择性药效试验COX-1、COX-2抑制剂 胃肠道损伤伴炎症的动物结论：炎性动物对所有非甾体类抗炎药的胃肠道 损伤效应的敏感性都增加, 包括COX-2选 择性抑制剂.*Fries J Rheumacol,(Suppl.20),12-19Armstrong.etal Gat,28:527-532Evans.eta
20、l.Gut,1997,40:619-622,McCafferty, Wallance et al:大多数服用标准量的非甾体抗炎药的患者不会发展到临床意义上的胃肠道损伤程度；相反，副作用往往发生在对选择性COX-2抑制剂更敏感的胃肠道损伤的患者。 McCafferty etal.Gastroenterology,1995,109：1173-1180Wallace etal.Gastroenterology,1990,102 ：18-27,2000年由Merck资助的一个大型研究表明：,心脏病发作 Vioxx ：萘普生 = 4 ：1 高血压发生率 Vioxx 8.2% Celecoxib 4.5%
21、*FDA summary bosis for approvol from the NDA for celecoxibFDA summary bosis for approvol from the NDA for vioxx医药经济报：2001年6月8日第7版,COX-2在炎症部位的功能？,Mizuno发现: 胃溃疡大鼠的胃内 COX-2 mRNA增加 粘膜保护性PG合成增加Jaszewski: NS398 粘膜保护性PG合成减少 显著抑制溃疡愈合,Gretzer ： 炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍生的。 Nakatsagi 在重度溃疡鼠模型中证明COX-2有助于粘膜防御功能。Gr
22、etzer, Am J Physil,1998,May:274,G955-964 Nakatsagi,prostaglandins Leukotrienes Essent Fatty Acids.1996,55:395-402,提示：粘膜PG不仅来源于COX-1，也可源于COX-2。溃疡状况下，COX-2对促进胃溃疡的愈合起重要作用，是“适应性防御”的关键，有重要的功能意义。炎症部位相当比例PG 由COX-1衍化。,改变药物剂型焕发传统NSAID青春,新型释药系统,减少毒副作用提高药物疗效和靶向性提高药物的生物利用度避免“首过效应”提高患者顺从性减少治疗的总费用,扶他林酸缓释片成分,主药：双氯芬酸钠辅料：鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙醇、吐 温20、二氧化碳、蔗糖、滑石粉、钛石粉、 硬脂酸镁骨架材料：鲸蜡醇+聚乙醇+羟丙基甲基纤维素包衣材料：羟丙基甲基纤维素,扶他林肠溶片和缓释片的血药浓度图 （生物利用度结果比较图）,扶他林缓释片在血液及滑液中的浓度曲线图,结 论,抗炎药研究与开发上当今新药研究的热点之一，基于机理开发新药推动了新药物的发现。新药的疗效取决于临床验证的结果。改善确有疗效的药物性能是开发新药的好途径，扶他林缓释片就是一个好范例。药品的应用应该综合平衡疗效、安全、可控和经济等方面的要素。,THANK YOU,
