1、精神分裂症的药物治疗,刘铁榜教授深圳市精神卫生研究所,精神分裂症的药物治疗：内容提要,、历史：典型药物到非典型药物、疗效：阳性症状、阴性症状、认知损害情感症状、难治病例、远期效果、不良反应EPS与TD、过度镇静、高催乳素血症体重增加、血液学风险、抗胆碱作用低血压、惊厥与EEG异常附：利培酮的临床应用,精神分裂症的躯体治疗：历史,中世纪：驱魔治疗1918年：发热疗法1920年：精神外科1933年：电休克治疗1937年：胰岛素休克治疗1952年：抗精神病药物治疗,精神分裂症的药物治疗：历史,1952年氯丙嗪（Chlorpromazine）1959年奋乃静（Perphenazine）1962年氟奋乃
2、静（Fluphenazine）1964年甲硫达嗪（Thioridazine）,精神分裂症的药物治疗：历史,1966年氟哌啶醇（Haloperidol）1971年氯氮平（Clozapine）1993年利培酮（Risperidone）1996年奥兰扎平（Olanzapine）,抗精神病药：三个里程碑,1952年：氯丙嗪：阳性症状典型抗精神病药1971年：氯氮平：难治病例非典型抗精神病药1993年：利培酮：社会功能新型非典型抗精神病药,典型抗精神病药：局限性,、不能改善认知功能、对原发性核心阴性症状无效、阳性症状缓解率：70%左右、导致EPS与TD的潜在危险性、对抑郁和自杀等作用十分有限、依从性差,
3、非典型抗精神病药：定义,、动物实验：一般不引起动物僵住、作用受体： D2/5HT2、血液化学：通常不增高催乳素浓度、临床效能：阴性症状、认知症状、副作用：EPS、TD讨论：非典型一词的模糊性Blin O, et al. Can J Psychiatry 1999: 44: 235-244,非典型抗精神病药：种类,、传统非典型抗精神病药氯氮平、新型非典型抗精神病药利培酮奥兰扎平奎的平其他：色汀度、阿米舒必利Ziprasidone,非典型抗精神病药：期待,、改善认知障碍、改善阴性症状、降低EPS与TD发生率、提高依从性、降低复发率、改进社会功能、促进社会康复,氯氮平：天使,、对难治性病例的卓越疗效
4、、无EPS及TD的潜在危险、改善关键的认知领域、不导致高催乳素血症,氯氮平：恶魔,、血液学风险：最大、过度镇静：最强、体重增加：最多、抗胆碱能作用：最重、惊厥与脑电图异常：最明显、骤死,氯氮平：国内外应用状况,欧美：限于难治性病例日本：至今未获准临床使用中国：全球最大的氯氮平消费国精神分裂症处方量第一位,呼吁,重新评价氯氮平的地位！适当限定临床适应范围！,抗精神病药：神经受体阻滞作用,受体阻滞作用与临床效应,阳性症状：典型与非典型药物,、阳性症状的神经化学基础中脑边缘系统DA功能亢进、D2亲合力与抗阳性症状效能正相关、一般有效率：5070%、无确切的证据说明：非典型药物对阳性症状的效果优于典型
5、药物、氯氮平：可能是一个例外，对阳性症状作用强大，可能与D4阻滞有关,阳性症状：典型与非典型药物,典型抗精神病药治疗无效时，换用非典型抗精神病药后的有效率氯氮平：5070%利培酮：530%奥兰扎平：530%奎的平：缺乏资料Meltzer等，2000,阴性症状：临床表现,、快感缺乏、情感平淡、意志缺乏、始动性丧失、社交退缩,阴性症状：分类,、原发性：疾病过程固有的症状、继发性：继发于阳性症状、EPS抑郁及躯体问题等、缺损状态：持续性阴性症状,阴性症状：可能的神经化学机制,、中脑皮质系统DA功能不足、中枢5HT功能不足、中枢兴奋性氨基酸功能不足、神经肽功能低下、其他：前额叶活性相对低下等,阴性症状
6、：典型药物的效果,、典型药物对阴性症状缺乏疗效甚至恶化阴性症状、可能的原因对中枢5HT传递活动直接影响甚微抑制中脑皮质系统DA活动其他,阴性症状：非典型药物的效果,、非典型药物能改善阴性症状，但问题是它们是否只能改善继发性阴性症状、有资料显示，氯氮平、利培酮、奥兰扎平能改善原发性阴性症状Meltzer等，2000,阴性症状：非典型药物利培酮,、改善额叶5HT功能增加突触间隙5HT浓度、改善中脑皮质系统DA功能通过抑制5HT，减轻对该系统的抑制、前额叶活性相对低下血流量、耗氧量、葡萄糖消耗量Hertel P, et al. Neuropsychopharmacology 1997; 17:44-
7、55Honey GD, et al. Schizophr Res 1999; 36:223,阴性症状：典型与非典型药物,治疗阴性症状的一线药物、利培酮、舒必利、奥兰扎平,认知功能：评定指标,、工作记忆、持续注意、执行功能、视觉加工、空间操作记忆、口语流利度,认知功能损害：可能的机制,神经发育障碍假说、发生：31周以后两岁以内前额叶、颞叶内侧结构发育的关键时期、证据病理学：神经细胞数量减少、分布异常、排列紊乱，无胶质细胞增生影像学：部分脑区活性相对低下血流量、耗氧量、糖消耗量等Roberts GW. Br J Psychiatry 1991; 158:8-13.,认知功能损害：可能的机制,中枢胆
8、碱能功能低下假说、原发性：神经发育等、继发性抗胆碱能药物镇静催眠药等,认知功能：典型抗精神病药,可能改善：注意力的某些指标不能改善：执行功能工作记忆口语流利度视觉记忆精细运动功能反而恶化：记忆（抗胆碱能作用）,认知功能：氯氮平,、改善下列认知功能指标注意力口语流利度执行功能视觉运动速度、不能改善：工作记忆，空间记忆、6周时症状改善，6个月时显著改善1224个月时维持改善状态Meltzer等，1994，1999,认知功能：新型非典型药物,、在改善认知功能方面优于典型药物、利培酮、奥兰扎平、奎的平都能改善认知功能的不同方面、奥兰扎平、奎的平对认知功能的影响与氯氮平相似、利培酮存在某些不同的方式，改
9、善短程记忆效果更佳Meltzer等，2000,认知功能：利培酮,、显著改善工作记忆执行功能注意力、可能改善语言学习记忆Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222,认知功能：奥兰扎平,、显著改善语言学习记忆口语流利度执行功能、不能改善注意力工作记忆视觉学习视觉记忆Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222,稳定心境：典型与非典型药物,、典型药物抗抑郁或预防自杀作用有限某些药物甚至诱发抑郁自杀率：913%、非典型药物有证据表明：利培酮、氯氮平、奥氮平具有心境稳定作用，可能降低分裂症患者抑郁或
10、自杀的发生率,难治病例：典型与非典型药物,难治病例的确认两种不同化学结构的药物通常有效治疗剂量足够的治疗时间：12周但仍然缺乏治疗反应刘铁榜等.临床精神病学杂志2000;10:114-116,难治病例：典型与非典型药物,、首选：氯氮平、联合措施：ECT、碳酸锂、罗拉等、其他选择有限的资料显示，利培酮、奥兰扎平可能对难治性病例有效,难治病例：利培酮的疗效,Bondolfi等（1998）的研究研究方法：随机、双盲、对照研究研究对象：利培酮组、氯氮平组各43例平均日量：利培酮6.4毫克，氯氮平291.2毫克观察时间：8周评定指标：PANSS减分20%或以上研究结果：利培酮组有效率67.0%氯氮平组有
11、效率65.0% Bondolfi G, et al. Am J Psychiatry 1998;155:499-504,精神分裂症：衡量疗效的指标,、精神病理学：阳性症状，阴性症状情感症状，解体症状，认知功能、社会功能：职业、社交、家庭等、生活质量：主观、客观、自知力与依从性、主观改善体验、家庭负担：经济、照顾等刘铁榜等，临床精神病学杂志2000；10：114-116,决定长期预后的关键指标,、阴性症状、认知损害注意：不是阳性症状Harvey等，1997；Velligan等；1997,抗精神病药：平均远期缓解率,1910年：30%1920年：25%1930年：35%1940年：37%1950年
12、：36%1960年：50%1970年：52%1980年：48%1990年：37%Hegarty JD, et al. Am J Psychiatry 1994;151:1409,年复发率：典型与非典型药物,、典型药物依从治疗者：1020%不依从治疗者：2030%、非典型药物研究显示，氯氮平、利培酮、奥兰扎平能显著预防复发,复发率：利培酮与氟哌啶醇,EPS：临床类型,、急性肌张力障碍：数小时后、药源性焦虑或静坐不能：数日后、药源性帕金森氏综合征：数周后、迟发性运动障碍：数年后、迟发性肌张力障碍：数年后、其他：恶性症状群等,EPS：典型与非典型药物,、典型药物EPS常见且严重、使用治疗剂量的非典型
13、药物，EPS发生 率与安慰剂相似、程度重度：氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪中度：氯丙嗪、奋乃静轻度：利培酮、舒必利、甲硫达嗪几无：氯氮平、奥兰扎平,TD：典型与非典型药物,、典型药物TD的发生率显著性地高于非典型药物、TD年发生率：典型药物：5%左右非典型药物：1%以下Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-S58,TD：典型与非典型药物,三项对照研究奥兰扎平：894例，日量20毫克，247天氟哌啶醇：261例，日量20毫克，203天TD发生率奥兰扎平组：1%氟哌啶醇组：5%两组差异具有显著性Casey DE. J Clin Psychiatry 1997
14、;58:S55-S58,过度镇静：被滥用的大棒,机械约束：暴力的物理约束：暴力的化学约束：温柔的陷阱,过度镇静：典型与非典型药物,、镇静作用有时是治疗追求的目标急性兴奋状态焦虑、激越严重失眠、达成目标的手段具有镇静作用的抗精神病药苯二氮卓类非药物手段：ECT等,过度镇静：典型与非典型药物,、作为不良反应的过度镇静阴性症状为主者无兴奋、焦虑及失眠症状维持治疗阶段、临床意义妨碍社会功能不依从治疗的重要原因复发风险增大,过度镇静：典型与非典型药物,重度：氯氮平、中度：氯丙嗪、 甲硫达嗪轻度：奥兰扎平几无：利培酮、奋乃静、氟哌啶醇舒必利,高催乳素血症：典型与非典型药物,、与漏斗结节系统D2受体被阻滞有
15、关、程度重度：舒必利中度：利培酮、氯丙嗪轻度：氟哌啶醇、奋乃静几无：氯氮平、奥兰扎平、高催乳素血症：功过评述,体重增加：标准,、尚无一致认可的标准、美国FDA：较基础测量值增加7%、Greenberg等(1999)：增加值5%Sachs GS, Guille C. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 21):16-19Greenberg I, et al. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 21):31-36,体重增加：可能的机制,机制尚不十分清楚社会因素：养病（活动少，营养多）疾病因素：运动不足、食欲亢进等药物因素：高催乳素血症（
16、D2）刺激食欲（D2、5HT2C、H1)镇静效果(H1、1)Amery A, et al. Int J Psych Clin Pract 1998; 2: S4349,体重增加：排行榜,重度：氯氮平、奥兰扎平中度：甲硫达嗪、色汀度、氯丙嗪轻度：利培酮、氟哌啶醇、氟奋乃静 Allison DB, et al. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8: S216-217,超重与肥胖：危害,、与多种躯体疾病有关心脏疾病型糖尿病高血压病高血脂症脑血管意外胆囊疾病睡眠呼吸暂停综合征骨关节病多种恶性肿瘤Kawachi I. J Clin Psychiatry 1999; 60:
17、S5S9,超重与肥胖：危害,、对个人生活质量构成严重妨碍、消耗大量公共卫生资源美国（1995）：直接经费516.4亿美元保健开支5.7%、导致工作日减少：达3900万之多Kawachi I. J Clin Psychiatry 1999; 60: S5S9,血液学危险：典型与非典型药物,、氯氮平粒细胞缺乏发生率：12%前个月危险性最大死亡率：1/10,000、典型药物及其他非典型药物血液学危险发生率：1/15002500,抗胆碱能作用：临床表现,、中枢作用意识障碍高热认知损害精神症状、外周外周作用口干或流涎，便秘，视物模糊尿潴留，肠麻痹等,抗胆碱能作用：典型与非典型药物,重度：氯氮平、奥兰扎平
18、中度：氯丙嗪、甲硫达嗪轻度：奎的平几无：利培酮、氟哌啶醇奋乃静、 舒必利,癫痫发作：典型与非典型药物,以往认为典型药物会降低癫痫发生的阈值但这种观点缺乏对照研究的支持目前的观点绝大多数情况下使用常规治疗剂量的典型药物并不增大癫痫发生的可能性Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,癫痫发作：典型与非典型药物,、氯氮平日量300毫克以下：1%300毫克-600毫克：2.7%日量600毫克以上：4.4 %、利培酮、奥兰扎平、色汀度与安慰剂相似Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,低血压：典型与非典型药物,、
19、发生机制1受体阻滞作用、最易发生体位性低血压的药物氯氮平氯丙嗪甲硫达嗪Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,新型非典型抗精神病药,利培酮,利培酮：最佳适应证,各型首发病例阴性症状为主要表现者伴抑郁症状者伴器质性脑病或有认知功能损害者躯体状况欠佳者老年期患者症状缓解期慢性阶段的维持治疗,利培酮：临床应用要点,、首发病人：剂量宜小，加量宜慢、推荐日量：26mg美国：平均4.3mg；亚洲：3.8mg、在上述剂量范围内EPS发生率与安慰剂相似、日剂量超过6mg时疗效不一定相应提高发生EPS的可能性明显增加,利培酮：临床应用要点,、出现锥外系反应者：常意味
20、着剂量过大可考虑减量或加用抗胆碱药、伴失眠、焦虑、激越者：宜短期合用苯二氮卓类药物,首发患者使用利培酮：剂量滴定,、小剂量开始：0.5毫克日、缓慢加量35天加量一次每次加0.5毫克、一般日量：毫克,利培酮：小剂量的指征,下列情况下，日量宜控制在毫克以内、阴性症状突出者、认知损害明显者、女性或高龄患者、躯体状况欠佳者、有脑器质性疾病背景者、有联合其他精神药物者、维持治疗阶段,利培酮：适当加大剂量,下列情况下，日量可控制在毫克、阳性症状十分突出、难治性病例、病程较长、多次复发者、其他抗精神病药无效但耐受良好者,利培酮：剂量依赖性不良反应,利培酮：治疗期间激越焦虑的原因,、疾病本身的症状、病理症状（
21、如被害妄想）的继发反应、对应激性事件的反应、换药时的撤药反应：胆碱能反跳等、静坐不能或药源性焦虑、剂量过大处理时应分清情况、区别对待,利培酮：治疗期间激越焦虑的处理,、心理干预：保证、支持、接纳、原有药物：缓慢撤去（尤其氯氮平）、利培酮：缓慢加量、苯二氮卓类：氯硝安定等、受体阻滞剂：心得安等、抗胆碱药物：安坦、海俄辛、其他：非那根,利培酮：兴奋状态的应对,、苯二氮卓类：氯硝安定、罗拉等口服、肌注或静滴短期使用、冬非合剂氯丙嗪非那根静滴短期使用、合并ECT,小结：利培酮的主要优点,、有效治疗剂量范围内EPS轻微、低TD发生率、对阴性症状有确切疗效、能改善关键的认知领域、对情感症状（抑郁、躁狂）有效、无过度镇静作用、无抗胆碱能作用,小结：利培酮的主要缺点,、体位性低血压： 1阻滞作用加量过快，老年患者、：D2阻滞作用发生EPS提示剂量过大、缺乏镇静作用：缺乏H1阻滞作用、高催乳素血症：D2阻滞月经紊乱，性功能异常、轻度体重增加作用,期待您的宝贵意见！,非常感谢！,刘铁榜，2000,
