1、肝硬化腹水、稀释型低钠血症的治疗,腹水分级及治疗建议,难治性腹水,一旦腹水为药物难治，患者的中位生存期约为 6 个月,利尿剂的并发症,肾功能衰竭，最为常见（过度利尿所致）肝性脑病电解质紊乱男性乳房发育肌肉痉挛 血清钠降低至小于120-125 mmol/ L 进行性肾功能衰竭 肝性脑病恶化 丧失机能的肌肉痉挛， 严重的低钾血症(3mmol/L) ，应停用速尿。 严重的高钾血症（6 mmol/L）应停用醛固酮拮抗剂 。,停止所有利尿剂,王宇明有效和安全治疗肝硬化腹水全新排水剂托伐普坦,肝硬化腹水目前治疗手段有限，当患者对利尿剂没有反应或发生不良反应时，基本没有更好的药物选择。血管加压素型受体拮抗剂
2、托伐普坦是全新一代排水剂，对电解质、神经激素和肾功能等没有影响。托伐普坦能有效改善肝硬化患者的腹水及相关症状，对于低血清白蛋白的患者，托伐普坦依然有效。伴有低钠血症的患者，托伐普坦能有效纠正血钠；血钠正常患者，并无高钠血症发生。托伐普坦安全、耐受，未来需要在肝损伤方面及长期益处进行进一步的临床研究。,肝硬化腹水的药物禁忌,非甾体类抗炎药（NSAIDs）：进一步的钠潴留，低钠血症和肾功能衰竭ACEI、血管紧张素 2受体拮抗剂或1肾上腺素受体阻滞剂：可降低动脉压或肾血流，增长的肾损害风险 氨基糖苷类抗生素：增加肾功能衰竭风险。因此，仅保留用于其它抗生素治疗无效的细菌性感染患者 造影剂：谨慎使用于肾
3、功能衰竭的患者,肝肾综合征,HRS的治疗：1特利加压素需联合白蛋白治疗特利加压素 + 白蛋白（第1天 1g/kg，随后 40g/天）可改善循环功能，对60-70% 的2 型HRS 患者有效。 禁忌症：缺血性心血管疾病注意事项:应密切监测心律失常的发生，或内脏或肢端缺血的征象、以及液体超负荷，从而调整治疗或停药,肝肾综合征分型,急进型：两周内，血清肌酐226umol/L缓进型：两周以上，血清肌133umol/L226umol/L,肝肾综合征诱因,肝肾综合征临床表现,少尿、无尿、氮质血症氮质血症前期：肝失代偿，血尿素氮（BUN）、尿肌酐（Cr）正常或稍高，Na下降，进行性少尿并对利尿剂不敏感；氮质
4、血症期：血BUN显著升高，Cr中度升高，Na进一步下降；终末期：无尿，血压下降，甚至处于深昏迷状态,肝肾综合征诊断,有肝脏基础疾病并腹水无休克表现少尿或无尿排除肾实质性疾病：尿蛋白226umol/L；缓进型两周以上133umol/L226umol/L停利尿剂后至少2天以上并经白蛋白扩容1g/(kgd)，最大量100g/d后，血清肌酐值没有改善（133umol/L）,肝肾综合征治疗,扩容治疗+血管收缩剂TIPS人工肝（ MARS）肝移植血液透析、CRT,2、其他血管收缩药：（1）去甲肾上腺素+白蛋白,剂量(0.5-3 mg/h)静脉持续使用，增加剂量以达到动脉压升高（2）米多君（1肾上腺素受体激
5、动剂）+奥曲肽+白蛋白。米多君口服起始剂量2.5mg-7.5 mg/8h和奥曲肽100g/8h 皮下注射，如肾功能无改善，剂量分别增加至12.5mg/8h和 200g/8h 目前，例数较少，需非血管收缩药物或安慰剂 的随机对照研究来评估其疗效,3、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)改善1型HRS患者的肾功能。应用TIPS非常受限，因为许多患者有TIPS使用禁忌症如肝性脑病在2型HRS患者，TIPS也显示改善肾功能和控制腹水。然而，在后者，TIPS并未明确的与常规药物治疗比较TIPS 不推荐用于严重肝功能衰竭（血清胆红素5mg/dl，INR2 或Child-Pugh 评分11，当前肝性脑病2 级
6、或长期肝性脑病），伴随活动性感染，进行性肾功能衰竭或严重心肺疾病的患者,稀释性低钠血症,失代偿期肝硬化患者中常见低钠血症，这与继发于非渗透性抗利尿激素分泌增加导致的无溶质水排泄受损有关，相对于钠潴留而言，导致不成比例的水潴留,低血钠患者其他并发症发生率增加,Angeli P, Wong F, Watson H, Gines P, and the CAPPS Investigators.Hyponatremia in cirrhosis: results of a population survey. Hepatology.2006;44:1535-1542.,稀释性低钠随肝硬化进展而发生和加重
7、,肝硬化低钠血症产生机理,肝硬化晚期,体循环血管压力降低,有效动脉血容量明显不足,非渗透压依赖的AVP分泌过度,动脉血管收缩,动脉压增高,集合管水吸收增加,自由水潴留,V1 受体,稀释性低钠血症,V2 受体,Gines P, Guevara M. Hyponatremia in cirrhosis: pathogenesis, clinicalsignificance, and management. Hepatology. 2008;48:1002-1010.,稀释性低钠血症,血清钠低于135 mmol/L 时可诊断低钠血症低于130 mmol/L 时应治疗肝硬化患者可发生2种类型的低钠血症
8、：低血容量性和高血容量性高血容量性低钠血症（稀释性低钠血症）最为常见，以血清钠水平低且有细胞外液体量增加，腹水和水肿为特征。可自发性发生或为过量的低渗液体（如 5%葡萄糖）的结果，或者继发于肝硬化并发症，特别是细菌感染低血容量性低钠血症较为少见，以血清钠水平低而无腹水和水肿为特征，最常见于过度利尿剂治疗之后在肝硬化中，血清钠浓度是预后的一个重要指标，出现低钠血症与生存率受损有关,伴有低钠的肝硬化患者生存率降低,Porcel A, Diaz F, Rendon P, et al. Dilutional hyponatremia in patients withcirrhosis and asci
9、tes. Arch Intern Med. 2002;162:323-328.,12.Greenberg A,et al.Vasopressin receptor antagonists.Kidney Int.2006 Jun;69(12):2124-30. 13.Verbalis JG.AVP receptor antagonists as aquaretics: review and assessment of clinical data.Cleve Clin J Med.2006 Sep;73 Suppl 3:S24-33.14.deGoma EM,et al.Emerging ther
10、apies for the management of decompensated heart failure: from bench to bedside.J Am Coll Cardiol.2006 Dec 19;48(12):2397-409. 15.Hoorn EJ,et al.Hyponatremia revisited: translating physiology to practice.Nephron Physiol.2008;108(3):p46-59. 16.苏麦卡说明书,托伐普坦作用机制,方法 ：两项多中心、随机化、双盲、安慰剂对照试验，评价托伐普坦在正常容量性或高容量性
11、低钠血症患者中的有效性。分组：患者被随机分配至口服安慰剂组（223例患者）或者口服托伐普坦组（225例）用法：起始剂量为每天15 mg。根据血清钠浓度，托伐普坦的剂量可根据需要升高至每天30mg或进一步升高到每天60mg两个主要终点为:治疗后第4天日和治疗第30天日均血钠值(曲线下面积AUC)与基线相比的变化量 结果 ：与安慰剂组相比,托伐普坦组在治疗4天内（P0.001）和整个30天疗程中（P0.001）血清钠浓度升高更多, 并能改善与低钠血症（包括轻度和重度低钠）相关的所有状况（所有比较P0.001）。与托伐普坦相关的副作用包括口渴加重、口干和尿量增多,N Engl J Med 2006;
12、355:2099-112.,这些研究的结果一致证实，短期（在大部分研究中为1 周至1 个月）使用vaptans，45%82%的患者尿量增加，无溶质水排泄增多，并改善低血钠水平，未观察到肾功能、尿钠、循环功能与肾素血管紧张素醛固酮系统活性有显著改变，最常见的副作用是口渴,在美国和在我国，托伐普坦（Tolvaptan）分别于2009和2011年被批准用于治疗与肝硬化腹水、心功能衰竭、SIADH相关的重度高血容量性低钠血症（125 mmol/L）用法：托伐普坦治疗起始剂量为15 mg/天，如需要，根据血清钠浓度变化，可逐步增加至3060 mg/天，应密切监测血清钠，特别是在治疗第1 天以及增加药物剂
13、量期间，避免血钠浓度快速增长(8-10 mmol/天)，以防止渗透性脱髓鞘综合征发生,肝硬化患者使用 vaptans治疗潜在的问题及注意事项,高钠血症、脱水、肾功能损害，和由于血清钠浓度过快增长导致的渗透性脱髓鞘综合征，大剂量使用可导致肝功损害注意应在医院内开始治疗，临床密切监测及评估血清钠水平，以避免血清钠增长超过 8-10 mmol/L/天。因为脱水和高钠血症风险，有精神状态改变（即脑病）而不能摄入适量液体的患者不应给予vaptansVaptans在肝内由CYP3A酶代谢，因此，CYP3A的强抑制剂如酮康唑、柚子汁、尤其是克拉霉素，增加血vaptans浓度，可能与血清钠浓度大幅增加有关，相
14、反，诱导 CYP3A 系统的药物，如利福平、巴比妥类和苯妥英钠，可能会降低vaptans的疗效,2013 年 1 月，美国 FDA 发布了托伐普坦有潜在肝损伤风险的警告，警告源于托伐普坦治疗常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）的临床试验。该研究为期 3 年，纳入患者1445例，其中有3个托伐普坦组患者ALT显著升高，并且伴随具有临床意义的血清总胆红素增加。ADPKD 试验使用的剂量为 120 mg/d，远高于目前批准的低钠血症的推荐剂量 1560 mg/d。随后 4 月 30 日 FDA 就托伐普坦的安全性
15、进行了进一步的沟通，由于其潜在的肝损伤，而这种损伤有可能会导致肝移植和死亡，故限定托伐普坦使用时间在30日内。,中国建议,对于任何一个药，未来的方向有三种策略：停用、继续及小心继续 . 对于托伐普坦建议选择后一策略 , 具体如下： 选择合适的病人，评估患者的风险和利益，在可能的利益大于风险时使用，避免使用在严重肝衰竭患者； 严格按照说明书使用，不要随便超越范围； 使用时，其他的基础治疗还是要继续； 不断总结经验，尽快将已有的数据发表； 尽量从小剂量开始，谨慎增加剂量； 用药中密切观察肝功能及血钠的变化。,中国建议,托伐普坦中国临床试验共纳入1275例患者，833 例患者完成试验，其中642例服
16、用托伐普坦，未发现两组患者肝功能存在不平衡，提供了证实药物安全性的中国证据。,总结,HRS有效的药物治疗有： 特利加压素+白蛋白，抗感染，TIPS，肝移植，去甲肾上腺素+白蛋白或米多君+奥曲肽+白蛋白值得进一步研究托伐普坦是稀释性低钠血症与顽固性肝腹水的新希望。,有效和安全治疗肝硬化腹水全新排水剂托伐普坦,肝硬化腹水目前治疗手段有限，当患者对利尿剂没有反应或发生不良反应时，基本没有更好的药物选择。血管加压素型受体拮抗剂托伐普坦是全新一代排水剂，对电解质、神经激素和肾功能等没有影响。托伐普坦能有效改善肝硬化患者的腹水及相关症状，对于低血清白蛋白的患者，托伐普坦依然有效。伴有低钠血症的患者，托伐普
17、坦能有效纠正血钠；血钠正常患者，并无高钠血症发生。托伐普坦安全、耐受，未来需要在肝损伤方面及长期益处进行进一步的临床,病例分享,苏麦卡纠正肝肾综合症患者低钠血症，同时改善肾功能这是北京佑安陈煜主任贡献的病例。 29岁男性，酒精性肝硬化，失代偿，慢加急性肝衰竭，肾功能损伤，低钠血症。使用托伐普坦后，尿量增加、体重减轻、血钠升高，肝肾功能均有改善。,病例分享,病例14：苏麦卡消除早期腹水患者症状，使患者如常上班这是上海长海医院薛建亚主任贡献的病例。 41岁男性，酒精性肝硬化，初次发现腹水、水肿，使用利尿剂后症状改善但不能消除，患者因为要开学不希望同事知道他有腹水，故使用苏麦卡15mg/天，后加至30mg/ 天，患者腹水消退，没有不良反应，可正常上班,病例分享,纠正晚期肝硬化患者血钠，改善精神状态 84岁女性，胆汁性肝硬化，肝细胞肝癌，因意识不清入院。 检查发现患者有低钠 125.3mmol, 同时血氨也偏高，开始认为患者意识不清主要因血氨高引起，给予降血氨治疗，但是患者症状没有改善，血钠进一步下降，给予苏麦卡 15mg/天，患者血钠升高，意识逐步清楚并能与人交流，后顺利出院。,
