1、前列腺癌的内分泌治疗,李清华,前列腺癌的发展过程,时间,高分级 PIN,转移性CaP,非激素依赖性CaP,M1,N1, D,AI,N1, D,AI,20 或 GS8,局部进展前列腺癌（locally advanced PC) T3T4 M0N0,转移前列腺癌（Metastasis PC),The Effect of Castration, of Estrogen, and of Androgen Injection on Serum Phosphatase in Metastatic Carcinoma of the ProstateHuggins C, Hodges CV. Cancer R
2、es. 1941;1:293-279.,内分泌治疗的方式(1),最大雄激素阻断MAB 联合激素疗法CABLHRH 激动剂睾丸切除术,单用抗雄激素药雌激素治疗甾体类及非甾体类 抗雄激素药物肾上腺来源雄激素 的抑制剂,内分泌治疗的方式(2),新辅助内分泌治疗(NHT) 辅助内分泌治疗(AHT) 间歇性内分泌治疗(IHT),手术去势与药物去势,药物去势与手术去势等效。 药物去势： 优点：无手术危险, 无潜在精神创伤, 可间歇治疗。 患者更愿意接受LHRHa的治疗。 缺点：费用高，需每月去医院注射。 睾丸切除： 优点：单次治疗，费用低。 缺点：手术风险，潜在精神创伤，不能间歇治疗。,患者选择LHRHa
3、的理由,避免手术(36%) 治疗有效(18%) 药物治疗方便(10%) 医生建议(10%),MAB或CAB机制,肾上腺产生的睾酮：510%睾丸产生睾酮：9095% LHRHa通过抑制垂体LH而抑制睾丸产生睾酮，手术去势直接去除睾丸来源的雄激素，但均对肾上腺来源的睾酮没有影响。去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全,CAB治疗后DHT的清除,Labrie et al, Antiandrogens in Prostate Cancer 1996;ESO Monograph, Springer: 63,nd =不能检测到,去势前,去势后,联合治疗,前列腺内DHT,nd,22个CaP随机试验的综合分析:MA
4、B与单独去势,估计存活百分比,100,80,60,40,20,0,1,2,3,4,5+,年,MAB,单独去势,26.2%,(3.5% 1.9),p 0.1, ns,Prostate Cancer Trialists Collaborative Group, Lancet 1995; 346: 265,CAB与单独去势的比较,综合分析:27个始于1991年以前的随机试验单独去势与MAB比较去势：手术LHRHa：goserelin，leuprolide buserelin，decapeptyl抗雄激素药：尼鲁米特，氟他胺，孕酮结果：5年生存率增加约2 3%,PCTCG, Lancet 1995;
5、346: 265PCTCG, Lancet 2000; 1491: 355,内分泌治疗需维持多长时间？ 终生：手术去势，药物去势非激素依赖性CaP是否需要维持内分泌治疗？,联合治疗与单独去势相比是否有生存优势？,康士得联合治疗的优势 与单独去势相比，康士得联合治疗降低死亡风险达20，在临床和统计学上都体现了生存优势。 康士得的这种生存优势概率达98.5%。,Klotz LH, et al. ASCO annual meeting 2004,2004年ASCO最新报告,康士得联合治疗对晚期CaP病人有生存优势,1. Schellhammer PF et al. Br J Urol 2004; I
6、n Press.2. PCTCG. Lancet 2000; 355: 1491-1498.3. Schellhammer PF et al. Urology 1997; 50: 330-336.,单纯去势治疗时，在某一特定时刻有100例患者死亡,联合氟他胺治疗时，在同一特定时刻有92例患者死亡,8例存活,联合康士得治疗时，在同一特定时刻有80例患者死亡，20例可存活,低危、中危PC治疗内分泌治疗 StageT2b, PSA20, GS7,内分泌治疗(HT),预期寿命10年严重疾病不能耐受手术,方法： 单纯去势 药物去势或手术去势 去势+抗雄 间歇内分泌治疗 连续内分泌治疗,根治性治疗为主:
7、联合内分泌治疗 根治术+ 辅助内分泌治疗 (RP+AHT) 新辅助内分泌治疗+ 根治术 (NHT+RP) 内放疗+ 辅助内分泌治疗 (BT+AHT) 内放疗+ 外放疗 (BT+EBRT),局限高危前列腺癌的治疗（T1cT2c，PSA20 或 GS8),预期寿命10年,预期寿命5年,内放疗+ 辅助内分泌治疗 (BT+AHT) 内放疗+ 外放疗 (BT+EBRT),不符合上述条件,内分泌治疗或观察等待治疗,局部进展前列腺癌治疗(T3-T4),临床分期T3a 前列腺穿刺：两侧叶受累或包膜受累 影象学(MRI, B超)：包膜不完整或侵犯 双侧精囊无异常,预期寿命10年：NHT+RP (可选择),预期寿
8、命10年：NHT+EBRT EBRT+AHT HT,治疗,BJU int. 2005, 95 (6): 751-6,体外放疗+辅助内分泌治疗（XRT+HT） 内放疗+辅助内分泌治疗 内分泌治疗（HT） (LHRH only，MAB，IHT),局部进展前列腺癌治疗（T3bT4）,转移前列腺癌治疗,早期内分泌治疗 药物去势（LHRHa）或手术去势 药物或手术去势+抗雄激素（MAB或CAB）,放疗，放射性核素治疗 镇痛治疗 双膦酸盐 (zoledronic acid, Zometa) 降低骨相关事件发生率(SRE),骨转移治疗,根治术前新辅助治疗,概念,前列腺癌患者，在根治性前列腺切除术前，进行一定
9、时间的内分泌治疗。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,目的,减少肿瘤体积、降低临床分期、进而延长生存率、同时将根治术的适应症扩大至T3期。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,药物的选择,LHRHA和抗雄激素LHRH-A抗雄激素药物雌二醇氮芥 MAB方法疗效更为可靠。时间 3-9个月。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,结果（一）：可能降低临床分期
10、,*欧洲402例前瞻性随机，MBA ，3个月。30的病例临床分期降低，15的病例病理学降期，其中T2期有统计学意义， 而T3期无统计学意义。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,*意大利303例前瞻性随机，MBA ，3个月。B期和C期均有20的病例组织学证实临床分期降低。,Urology, 2001, 57(1):117-21. Eur Urol, 2000, 38(6):706-13.,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,结果（二）可以降低前列腺切缘肿瘤阳性率,10/11项 随机前瞻性3个月新辅助治疗 切缘肿瘤阳性率从 37.1-64.8降低至8
11、-27.7（统计学意义） T1 1/1项 有降低的趋势，但无统计学意义 T2 7/7项 降低的幅度为48.5至81.6（统计学意义） T3 3/5项 切缘阳性率从 61-64 降至26-42 （统计学意义） 2/5项 有降低的趋势，但无统计学意义对于新辅助治疗可以降低前列腺切缘肿瘤阳性率的结论，几乎没有异议。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,手术,手术时间、术中出血量、住院时间、手术并发症、手术难易程度等无明显区别,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,J Urol, 2
12、000, 164(11):1465-72.,根治术前新辅助治疗,小结,新辅助治疗可以降低临床分期，降低前列腺切缘肿瘤的阳性率，提高局部控制率，长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期，而对总存活期的作用需更长时间的随访。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,根治术前新辅助治疗,结果（三）减少局部复发率,一组欧洲402例前瞻性随机研究显示，T2期肿瘤应用新辅助治疗者局部复发率为3，而直接手术为11（p=0.03）。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,Urology, 2001, 57(1):117-21.,前列
13、腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,结果（四）长于3个月的治疗可以延长无PSA复发 存活期,*1 项应用雄激素最大限度阻断5个月的研究表明，自第3年开始，新辅助治疗的无PSA复发生存期延长,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,Urology 2001; 58:71-7.,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,结果（五）不能降低淋巴结浸润,6项随机前瞻3个月新辅助治疗方案比较了淋巴结的转移情况，其中1项T2期治疗后淋巴结浸润减少，而其他无明显区别。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,J Urol, 2000,
14、 164(11):1465-72.,前列腺癌诊断治疗指南,根治术前新辅助治疗,结果（六）不能降低精囊浸润,4项随机前瞻性3个月新辅助治疗方案比较了精囊的肿瘤浸润率，新辅助治疗不能降低精囊的浸润。,Neoadjuvant hormonal ablative therapy,J Urol, 2000, 164(11):1465-72.,前列腺癌诊断治疗指南,辅助内分泌治疗(AHT)： 适应症： 根治术后病理切缘阳性 术后病理淋巴结阳性(pN+) 术后病理证实T3期 T2，伴高危因素(Gleason7，PSA 20ng/ml) T3期放疗后辅助内分泌治疗治疗时机： 文献报道早期治疗优于延迟治疗治疗时
15、限： 根据病理分期、副作用和患者经济状况而定,内放疗联合内分泌治疗的适应症,前列腺体积60ml局限高危及T3前列腺癌 新辅助内分泌治疗和辅助内分泌治疗,前列腺癌近距离放射治疗前接受三个月的全雄阻断治疗取得了意外的良好疗效UNEXPECTED FAVOURABLE EFFECTS OF 3-MONTH MAXIMAL ANDROGEN BLOCKADE BEFORE BRACHYTHERAPY OF THE PROSTATE,前列腺癌诊断治疗进展,Prostate Cancer: Localized (II)PodiumSunday, April 26, 2009, 3:30 - 5:30 pm
16、,Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630,研究背景及目的,前列腺近距离放疗前进行三个月全雄阻断治疗（MAB）使前列腺病灶缩小更适合行近距离放射治疗（BT）评估MAB治疗对血清PSA水平、排尿症状改善的效果评估手段IPSS评分EORTC-P25(PR25)问卷,Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630,非MAB组不接受MAB治疗N=216,MAB组接受三个月MAB治疗N=82,观察指标PSA水平IPSS评分PR25评分,随访,研究方法,碘125粒子植入治疗N=298,PS
17、A水平: 植入前,植入后1-3月,植入后每半年IPSS评分: 植入前,植入后6周,5个月PR25评分:植入前,植入后6周,三个月,一年,Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630,结果,两组的PSA基线水平是相同的(P=0.51)PSA检测 :在BT治疗后的第一次检测MAB组的血清PSA水平低于非MAB组(P=2分的患者作统计学比较分析性欲保留(评分=2/10)的预测因素患者和配偶的年龄配偶的月经状态血清总睾酮基线值ADT时间平均每月性生活次数和配偶的平均每月性生活次数首次性交年龄,方法,Keith OBrien et al,AUA
18、Abstracts2009_000924,结论,接受ADT治疗时，大部分患者均有严重性欲障碍有些患者可以保留性欲与保留性欲有关的预测因素主要有患者年龄较轻配偶年龄总睾酮基线水平治疗前性生活频率,Keith OBrien et al,AUA Abstracts2009_000924,间歇性内分泌治疗IHT的提出,IHT指CaP行内分泌治疗一段时间后PSA 0.2ng/ml，维持3-6月后可停止内分泌治疗一段时间，待PSA回升至一定界值后重新开始内分泌治疗，如此循环往复。持续内分泌治疗不能延长CaP细胞进展到AI的时间；可使患者生活质量下降，如性欲低下，阳萎，疲劳，抑郁等,还增加了治疗的相关费用。
19、,间歇性内分泌治疗的优点,生活质量提高 可能延长雄激素依赖时间 可能有生存优势 治疗成本下降,CaP由AD转化为AI的可能机制,尚不清楚，几种学说： 克隆选择学说 适应性学说 抗凋亡基因Bcl-2或P53基因突变 雄激素受体(AR)突变 多肽生长因子及其受体的作用,IHT治疗的生物学基础,在雄激素缺如或低水平状态下，能够存活的前列腺癌细胞可以通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长进展到非激素依赖的时间。中华泌尿外科杂志 2001,122:116.,IHT治疗的动物试验(1),Sato等将LNCaP种植于裸鼠体内，比较 IHT 与连续雄激素阻断(CHT)治疗。 肿瘤发展到AI的时间,
20、IHT组为77天,而 CHT组为26天。 IHT在动物模型中确有可能延迟发展到 肿瘤非依赖的时间。Sato N,et al.Steroid Biochem Molec Biol 1996, 58: 139.,IHT治疗的动物试验(2),Goldenberg等在裸鼠移植瘤长至3g时将其阉割，当肿瘤缩小到40%原来体积时,将其移植到另一只没有阉割过的裸鼠体内，计成一个周期。 4个周期(151+25天)后，肿瘤发展到AI期，与CHT组相比(51+25天)延长至少3倍。Akakura K, et al. Steroid Biochem Moloc Biol 1996, 59：501.,IHT治疗动物试
21、验的结论,以上IHT动物实验肯定了对雄激素依赖性前列腺癌，可通过IHT 治疗延长雄激素依赖性的时间，即延迟非激素依赖性前列腺癌的发生。,IHT治疗的临床试验(1),Panl等研究了87例病人，第1,2,3,4治疗周期中平均 脱离治疗的时间分别为15,10,8和7个月。 随治疗周期增加，脱离治疗时间逐渐缩短，且有转 移患者平均脱离治疗时间低于局限性病灶患者。 脱离治疗期间患生活质量明显提高，如性欲恢复等。 该研究中CaP发展到AI的时间平均为40个月。Panl J,et al. World J Urol 2000, 18: 183.,IHT治疗的临床试验(2),Goldenburg等 1995年
22、,47例IHT治疗， 平均29月。 使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长3倍 对病变进展或生存时间无大的负面影响Goldenburg SL, et al. Uroloqy 1995，45: 839.,IHT治疗的临床试验(3),Goldenburg等 1997年,62例。 平均随访40个月 初始MAB至少6个月 当PSA达到10-20ng/ml重新开始治疗 第1、2、3治疗周期患者脱离治疗时间分别为 10、8、5个月。 有转移病人脱离治疗时间较短，为总治疗时间的 35%；而局限病灶者脱离治疗时间为50%。Goldenburg SL, et al. J Urol 1997, 157:333.,IHT治
23、疗的临床试验(4),Grossfeld等研究了47例局限性CaP患者(后文61例): 在治疗的第1,2周期,每位患者平均有 50%的时间脱离治疗,并且与接受CHT 的患者相比,生活质量明显提高 IHT可能更适合于局限性CaP患者。Grossfeld GD, et al. Urology 1998, 51:137.Grossfeld GD, et al. Urology 2001, 58: 240.,IHT治疗的临床试验(5),Zerbid和Conquy: 68例病人(1/3伴转移，2/3患 者根治性术后PSA复发)。 停药：PSA稳定后六个月 重新开始治疗：PSA大于4ng/ml。 第1周期治
24、疗中脱离治疗平均时间为8个月(3 24个月),第二治疗周期中平均为6个月。 治疗前性欲活跃者在治疗间歇期可重获性欲， 所有患者均在脱离治疗时有生活质量的改善。 Zerbid M, Conquy SL. Progr Urol 1997, 7: 1026.,IHT治疗的临床试验(6-1),Crook等：54例 使用MAB阻断，8个月后若患者PSA水平4ng/ml PSA升至10-20ng/ml PSA升至20ng/ml PSA升至治疗前的1/2 对于PSA下降80%而未达到正常值 者,当PSA上升了最低值的20。,IHT的适应症,C及D期非手术患者 根治术后病理示切缘阳性 根治术后复发 局部放疗Sciarra A, et al. World J Urol 2000, 10: 392.,IHT治疗的意义,可能保持CaP细胞的激素依赖性 可能延缓CaP细胞进展到非激素 依赖性的时间 可能延长患者的生存期,内分泌治疗后随访,随访项目： PSA：作为常规随访指标 肌苷，血红蛋白，肝功的监测 骨扫描：PSA正常,无症状,不作常规随访检查 PSA升高、骨痛时检查 B超和胸片：必要时检查,随访时机： PSA：每36月随访一次 对M1、治疗依从性差者更严密随访 抗雄激素治疗：前3月每月查肝功，后每3月查肝功,谢谢!,
