1、骨质疏松症诊断与治疗,昆明医学第一附属医院 骨科李世和,骨质疏松症定义,骨质疏松症定义-1,骨量低下骨超微结构破坏骨脆性增加易发生骨折,世界卫生组织 （1994）,骨质疏松症定义-2,骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病。骨强度主要包括两个方面：,美国国立卫生研究院 （）,骨量（骨密度）和骨质量(包括微结构、骨转换率、 损伤积累、矿化情况),骨质疏松的分类,原发性骨质疏松症： 继发性骨质疏松症：特发性骨质疏松,绝经后骨质疏松(型)一般发生在妇女绝经后5-10年。老年性骨质疏松(型)一般指70岁以后的老年人发生的骨质疏松。,内分泌性疾病肾病性疾病骨髓增生性疾病先天性疾病营养障碍等引起的骨
2、质疏松主要发生于青少年，病因不明。,骨质疏松症发生的机制,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,骨密度(70%),骨质疏松,严重骨质疏松,骨质疏松症的病理发生机制 简略地说，骨质疏松有三个基本的病理发生机制：骨骼生长期间，未能获得理想的峰值骨量。一旦达到峰骨量后，发生了过量的骨吸收骨再建时损害的骨形成反应。,获得理想峰值骨量的影响因素遗传因素（占70%）环境因素（骨骼发育期间的生活方式，营养，疾病等，尤其是运动及钙的摄入）,骨质疏松症严重后果 - 骨折,椎骨 常见骨折部位 髋部 腕部 肱
3、骨近端,骨质疏松症临床表现,腰酸背痛，四肢乏力，肌肉痉挛，驼背畸形骨质疏松骨折,骨质疏松骨折的发病情况,随访发现：骨量减少妇女的骨折率是正常妇女的1.8倍，骨质疏松妇女的骨折率为4倍,疼痛 患者可有腰背酸痛或周身痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走有困难。脊柱变形 骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背。椎体压缩性骨折会导致胸廓畸形，腹部受压，影响心肺功能等。,骨折 轻度外伤或日常活动后发生骨折为脆性骨折。发生脆性骨折的常见部位为胸、腰椎、髋部，桡、尺远端和肱骨近端。其他部位亦可发生骨折。发生过一次脆性骨折后，再次发生骨折的风险明显增加。,骨质疏松的发生率,中国部分地区骨质疏松症
4、患病率,骨质疏松定义: BMD 低于青年正常人峰值BMD 2.5 SD以下,Li NH, et al. Chin Med J, 2002; 115: 773,椎体骨折患病率,依据脊柱侧位X线片进行诊断,1.Ling X, et al. JBMR. 2000;15: 20192.安珍, 等. 中国骨质疏松杂志. 2002;8:823.李宁华, 等. 中国康复医学杂志.2003;718:1284,骨质疏松的诊断,临床上用于诊断骨质疏松的通用指标是：发生了脆性骨折及/或骨密度低下，目前尚缺乏直接测定骨强度的临床手段。,脆性骨折 是骨强度下降的最终体现，有过脆性骨折临床上即可诊断骨质疏症。骨密度测定
5、骨矿密度（BMD）简称骨密度，是目前诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险、监测自然病程以及评价药物干预疗效的最佳定量指标。骨密度仅能反映大约70%的骨强度。骨折发生的危险与低BMD有关，若同时伴有其它危险因素会增加骨折的危险性。,双能X线检测骨密度（BMD）,近年在骨质疏松症的诊断上有单纯依赖骨密度(BMD)的倾向，实质上骨密度低下不都是OP，而可能是骨矿化不良BMD反映的是矿物质密度，单纯根据BMD下降，诊断骨质疏松还不够全面,骨密度测定方法 双能X线吸收法（DXA）是目前国际学术界公认的骨密度检查方法，其测定值作为骨质疏松的诊断金标准。其它骨密度检查方法如各种单光子（SPA）、定量计算机断
6、层照相术（QCT）等根据具体条件也可用于骨质疏松的诊断参考。,骨生化标记物临床常用检查指标：血清钙、磷、25羟维生素D3和1，25双羟维生素D3。 骨形成指标： 血清碱性磷酸酶（ALP） 骨钙素（OC） 骨源性碱性磷酸酶（BALP） 1型前胶原C 端肽（PICP） N端肽（PINP）； 骨吸收指标： 空腹2小时的尿钙/肌酐比值 血浆抗酒石酸酸性磷酸酶（TPACP） 1型胶原C端肽（S-CTX） 尿吡啶啉（Pyr） 脱氧吡啶啉（d-Pyr） 尿1型胶原C端肽（U-CTX） N端肽（U-NTX）等。,WHO制定的诊断标准（白人妇女，与同性别峰值BMD比较）,正常：骨量减少：骨质疏松：严重骨质疏松：
7、,-1SD,-1SD-2.5SD,-2.5SD,-2.5SD+1处非暴力性骨折,骨质疏松性骨折的危险因素,治疗及预防,预防的目的及措施 获得理想的骨峰值 应于儿童时期开始，予足量钙的饮 食、运动及光照 减少骨量丢失 及时识别及尽量避免骨质疏松症的 高危因素,非药物性预防,饮食疗法 增加富钙饮食如牛奶及奶酪。低盐适量蛋白。减少富含磷饮料如碳酸饮料。每天补充适量的维生素如VitD、K、B6及B12 。,体育锻炼改善肌肉功能，从而减少跌倒改善机体的灵活性和平衡功能减少骨量的丢失,非药物性预防,非药物性预防,减少饮酒酒精引起器官损害抑制钙和维生素D的摄取，还抑制维生素D的活化。酒精还直接对抗成骨细胞的
8、作用酗酒抑制性腺的功能戒烟吸烟加速骨质的吸收。吸烟也加速了雌激素灭活和分解。,骨质疏松症初级预防 对象是未发生过骨折但有骨质疏松症危险因素，或已有骨量减少（-2.5T-1）者，应防止发展为骨质疏松症。预防的最终目的是避免发生第一次骨折。骨质疏质症的二级预防和治疗 指已有骨质疏松症（T- 2.5）或已发生过骨折，其预防和治疗的最终目的是避免初次骨折和再次骨折。,预防第一次骨折,妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加11倍。1妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍。2,Melton et al. Osteoporos Int 1999: 10; 214-2
9、1Lindsay et al. JAMA 2001: 285; 320-3,骨质疏松症治疗,缓解症状减少骨量丢失提高骨密度防治骨折发生,骨质疏松症的治疗方案,钙剂 维生素D X（X抗骨质疏松药物）,防治药物,骨吸收抑制剂 骨形成促进剂降钙素 氟化物二膦酸盐 合成类固醇选择性雌激素受体调节剂(SERMs) 甲状旁腺素雌激素 锶盐,钙剂 + Vit.D,钙和维生素D的推荐量和最大允许量,钙 剂,我国营养学会推荐成人每日元素钙摄入量为800mg绝经后妇女和老年人宜增至1000mg钙剂选择要考虑其安全性和有效性,钙摄入可减缓骨的丢失但不能替代其他抗骨质疏松药物治疗,维生素D及其衍生物,有利于胃肠道钙的
10、吸收临床应用时应注意个体差异和安全性定期监测血钙和尿钙，酌情调整剂量,适量的钙剂维生素D是预防和治疗骨质疏松的基本措施,高尿钙症是活性Vit.D早期中毒的重要指征。（女性200mg/d,男性300mg/d。）对于持续服用活活性Vit.D3的患者应注意钙剂摄入的控制，以有效地预防钙在心脑血管、肾脏及消化系统的异位沉积。钙摄入总量应低于600-800mg/d,同时增加饮水量,（二）药物治疗,适应症凡骨量低下伴有骨质疏松性骨折的危险因素（包括骨转换加速）者诊断为骨质疏松者骨质疏松性骨折者,降钙素,其抑制破骨细胞介导的骨吸收，可 能降低骨折发生率，还有止痛作 用，相对安全。密盖钙息（鲑鱼降钙素）针剂（
11、50IU/1支） 鼻喷剂（4400IU/1支） 益盖宁（鳗鱼降钙素）针剂20U支,破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝,给予降钙素后，破骨细胞萎缩并失去活性,降钙素抑制骨吸收 降低骨转换率1,通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收 降钙素不导致破骨细胞凋亡使用更加安全,降钙素减少骨吸收的机理2,干细胞,破骨细胞前体,破骨细胞,单核细胞,吞噬细胞,抑制骨吸收减少骨溶解,CNS受体,密盖息,抑制炎症组织生成前列腺素,调节神经细胞内钙离子浓度,升高内啡肽,长期,迅速,迅速,密盖息双重镇痛-快速、持久,Lyritis GP et al. Calcif. Tiss. Int. 1991,行走时的疼痛程度
12、,*,10 8 6 4 2 0,0 1 2 3 4 5 6 7 14,安慰剂密盖息100IU i.m.,n=2x28=p0.05,治疗时间(天),*,*,对骨质疏松继发脊椎骨折的镇痛效果,密盖息2-3天起效,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF,目的：验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效方法：随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验(美国42个中心和英国5个中心)对象：1,255位绝经后妇女入选，均龄68岁，大多数曾有1-5处椎体骨折病人分组及用药剂量：分为100、200、400IU鼻喷鲑鱼降钙素和安慰剂四组，所有病人补钙1000mg+VitD400IU/日,PRO
13、OF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,鲑鱼降钙素显著降低新发椎体骨折的危险性36,0%,安慰剂N=203,鲑鱼降钙素200IU/日N=207,29.6%,19.3%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,危险性降低,至少一次新发椎体骨折百分比,200IU/日鲑鱼降钙素鼻喷剂有效降低既往已有1-5次椎体骨折患者新发骨折危险性36,36%,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,*RR=0
14、.64 95%CI: 0.430.97 P=0.03,QUEST研究鲑鱼降钙素对骨质量的作用,Quantitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy,OP研究的里程碑-HMRI研究鲑鱼降钙素对微结构作用,骨质量桡骨远端骨微结构,区域 1 距远端终板7mm每一区域层厚为 2.5 mm, 符合完成5张MRI的断层扫描的要求,区域 1区域 2区域 3区域 4,MRI 桡骨远端检测,桡骨远端MRI:骨小梁数量,各自基线值的比较: *p 0.01; *p 0.005,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0
15、,p = 0.01,p = 0.01,p = 0.049,区域 1,区域 2,区域 3,区域 4,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,24 个月时骨小梁数量的平均变化,QUEST研究： 结论,密盖息鼻喷剂200IU治疗两年结果：改善腕部骨质量 (与安慰剂对照) 。即： 腕部MRI体内检测证实骨小梁骨容量、数量及分离度等的改善改善髋部骨质量 (与安慰剂对照) 。由T2*弛豫时间显示，股骨颈、转子上下区域均获改善，转子下区域与安慰剂组比较具有统计学显著差异MRI检测显示：无论BMD是否有变化，密盖息均能够改善骨质量,密盖息的用法,骨质疏松症的治疗和预防针 剂：50IU/日
16、（2周）50IU/3次/周（312周）鼻喷剂：200IU/天（2周）200IU隔日（312周）间隔1-2个月再进行下一疗程,针剂50IU/支；5支/盒鼻喷剂200IU/喷；14喷/瓶,密盖息鼻喷剂,将喷头插入一侧鼻孔，使喷头与鼻孔保持垂直确保气雾分布更均匀）,单手或双手短促有力的按压瓶帽一次，然后松手，喷完后，用鼻孔深吸气1-2次，不要马上用鼻孔呼气（避免药液从鼻孔流出）,福善美的作用机理,组织学水平细胞学水平分子生物学水平 抑制破骨细胞活性，降低骨转换，可明显提高腰椎和髋部的骨密度，显著降低骨折发生的危险。,平均百分比改变,尿NTx,BSAP,骨转换标记物,年数,年数,Adapted fro
17、m Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,NTx =尿1型胶原N端肽 BSAP =血浆骨骼特异性碱性磷酸酶,骨转换率降低至绝经前的正常范围内。4,5,福善美可迅速提高BMD,在三个月时BMD即有显著升高,给予低骨质的绝经后妇女服用阿仑膦酸钠10mg一年以对其疗效和耐受性进行评估 *p0.001 vs. 安慰剂FOSIT=FOSAMAX 国际试验摘自 Pols HAP et al Osteoporos Int 1999;9(5):461468.,2,0,0,腰椎BMD的平均百分比改变,3,9,月,6,12,2,4,6,临床试验 (FOSIT研
18、究),阿仑膦酸钠10 mg每日一次 (n=950)安慰剂 (n=958),*,*,*,阿仑膦酸钠10mg应用10年可使腰椎BMD持续增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,年数,平均百分比改变 (SE),ALN 5 mg (n=78),ALN 10 mg (n=86),ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂 (n=83),Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。,(9.3%) p0.001,(13.7%) p0.001,(9.3%) p0.001
19、,阿仑膦酸钠10mg应用10年可使全髋BMD持续增加,ALN 5 mg (n=78),ALN 10 mg (n=86),ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂 (n=83),Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。,年数,平均百分比改变 (SE),(2.9%) p0.05,(6.7%) p0.001,(3.4%) p0.001,骨小梁微结构的micro-CT图像,阿仑膦酸钠: 骨量/总量=18.9%,安慰剂: 骨量/总量=16.9%,对标本进行了选择使标本数
20、据最能代表整个安慰剂（平均16.2%）和阿仑膦酸钠（平均19.4%）组。,骨小梁微结构试验,(en face),(on edge),(oblique),(en face),(on edge),(oblique),Micro-CT结果总结,福善美 治疗后的差异* P value*骨量+20%0.04 骨小梁数目+11%0.03骨小梁厚度+11%0.0512矿化程度+6.4%NS,在用阿仑膦酸钠5mg或10mg治疗2到3年的临床试验中对绝经后妇女的小梁骨进行的微CT和2D评估*阿仑膦酸钠vs. 安慰剂,骨小梁微结构研究,骨折降低百分比 (%),所有症状性骨折,腕部骨折,髋部骨折,椎体骨折,多发性椎
21、体骨折,症状性椎体骨折,0102030405060708090100,48%,51%,28%,55%,90%,47%,FIT研究：福善美减少全身多部位骨折,改善骨骼及心脏健康情况,骨骼,心脏,乳房,子宫,不会影响乳房及子宫,对于已停经妇女针对需要部位，在骨骼及对胆固醇产生与雌激素类似作用,选择性雌激素受体调节剂 Selective Estrogen Receptor ModulatorNew SERM e.g. Raloxifene雷洛昔芬,该药能有效抑制破骨细胞活性,降低骨转换,阻止骨丢失,增加骨密度, 减低椎体骨折发生率。该药仅用于女性患者，特点是选择性地作用于雌激素的靶器官，对乳房及子宫
22、内膜无不良作用。副作用:该药轻度增加静脉栓塞的危险性,服用期会出现潮热和下肢痉挛。雷洛昔芬（易维特） 日60mg，口服,雌激素,此类药物只能用于女性患者。雌激素类药物能抑制骨转换阻止骨丢失。 临床研究已充分证明雌激素或雌激素补充疗法（ERT或HRT）能降低骨质疏松骨折的发生危险，是防治绝经后骨质疏松的有效措施。基于对激素补充治疗利与弊的全面评估，建议激素补充治疗遵循以下原则： 1）适应证：有绝经期症状（潮热、出汗等）及/或骨质疏松危险因素的妇女，尤其提倡绝经早期开始用收益更大风险更小。,2）禁忌证：雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因阴道出血及活动性肝病和结缔组织病为绝
23、对禁忌证。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。 3）有子宫者应用雌激素时应配合适当剂量的孕激素制剂，以对抗雌激素对子宫内膜的刺激，已行子宫切除的妇女应只用雌激素,不加孕激素。,4）激素治疗的方案、剂量、制剂选择及治疗期限等应根据患者情况个体化。 5）应用最低有效剂量。 6）坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫）。 7）是否继续用药应根据每位妇女的特点每年进行利弊评估。,雷尼酸锶Strontium Ranelate,临床前研究已显示其抑制破骨细胞活性 改善骨机械强度,增加骨形成1997年进入临床研究阶段160例PMOP接受治疗后 LS BMD明显优于对照组 治疗组2年后LS BMD可增加2.97% 降低新发生椎骨骨折率4%目前已完成II期临床正进入III期临床试验,Reginster,2002,促骨形成药物,甲状旁腺激素（PTH）：随机双盲对照试验证实，小剂量rhPTH（1-34）有促进骨形成的作用，能有效地治疗绝经后严重骨质疏松，增加骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生危险，因此适用于严重骨质疏松患者。一定要在专业医师指导下应用。治疗时间不宜一超过2年。一般剂量是20g/d,肌肉注射，用药期间要监测血钙水平，防止高钙血症的发生。,骨质疏松症的中药治疗,中医药治疗：强肾壮骨、生精益髓,谢谢！,当然，还要坚持锻炼，准备参加2008年奥运！,
